Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)
60 %
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Ortelius classification: Cardiovascular system
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Starting date
2015-09-01
Closing date
2019-08-31
Funding (in million HUF)
17.486
FTE (full time equivalent)
4.00
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A korai repolarizációs (KR) mintázat az EKG-n legalább 0.1 mV-os J-pont eleváció jelenléte 2 összetartozó inferior és/vagy laterális elvezetésekben. Számos tanulmány kimutatta a KR és az aritmia okozta hirtelen halál megnövekedett kockázatának kapcsolatát. Az első ami demonstrálta a KR és kamrai ritmuszavarok kapcsolatát Prof.Haissaguerre és munkatársaitól származik (Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. The New England J of Med. 2008). A Haissaguerre csoporttól megjelent legújabb közleményben van, hogy „Koncz és munkatársai demonstrálták kutya bal kamrai wedge preparátumon hogy a megnövekedett vagus tónus fokozza a J-pont emelkedést és phase2 reentry-t precipitál. Azt is kimutatták hogy a bal kamra inferior része nagyobb Ito árammal rendelkezik ami ennek a regiónak a kamrafibrilláció kialakulásában mutatott nagyobb érzékenységéért valószínűleg felelős.” Közleményünk az első, ami átfogóan, részletekre kiterjedően mutatja be a KR szindróma kialakulási mechanizmusait. Közleményünket abban a vonatkozásban is idézték, hogy magyarázatot ad a kamrafibrilláció és hirtelen szívhalál fokozottabb kockázatára azon betegek esetében akiknél inferior elvezetésekben van a J hullám összehasonlítva a lateralis lokalizációjúval. Céljaink hogy tanulmányozzuk a Purkinje rostok trigger szerepét az aritmiák kialakulásában KR szindrómában; a szív belső idegrendszerének a kórképben játszott szerepét feltárjuk; megvizsgáljuk glükokortikoszteroidok, hypokalemia és mindkettő hatását a KR mintázatra, aritmiák kialakulására; tanulmányozzuk az ischaemia hatására létrejövő fokozott hajlamot kamrafibrillációra KR mintázat esetén; kifejlesszük a legoptimálisabb kezelési stratégiákat
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A korai repolarizációs (KR) szindróma esetén az aritmiák kialakulási mechanizmusai nem teljes mértékben ismertek. A korai repolarizációs (KR) szindróma terápiája suboptimalis. Kutatási tervünk ezen a téren elért legújabb eredményeinkre épül, amelyeket a vezető kutató postdoctoralis ösztöndíja keretében végzett vizsgálataink során tártunk fel Dr. Antzelevitch laboratóriumában az USA-ban (Koncz: recipient of The Heart Rhythm Society Fellowship in Cardiac Pacing and Electrophysiology in 2012/13). Célunk hogy a KR szindróma vonatkozásában az aritmiák kialakulási mechanizmusairól még teljesebb leírást alkothassunk figyelembe véve a szív belső idegrendszerének területén történt legújabb felfedezéseket, genetikai eredményeket, legújabb klinikai megfigyeléseket. Kérdéseink hogy a Purkinje rostok akciós potenciál időtartamának rövidülése KR körülmények között lehetővé teszi-e a rostok elektrotónusos depolarizációját a szoros közelségükben levő kamrai munkaizomrostok felől, lehetőséget teremtve ezáltal ektópiára ami kamrai tachycardiát/fibrillatiót triggerelhet? A glükokortikoszteroidok, a hypokalaemia vagy a kettő egyszerre milyen mechanizmus(ok)kal képes/ek fibrillációt kiváltani KR-es betegeknél? Myokardiális ischemia és KR esetén gyakrabban kialakuló aritmiáknak mi/k a mechanizmusa/i, triggerei és a terápiás lehetőségei? Továbbá, tesztelnénk a hypotézisemet, hogy myokardiális infarktusos KR-es betegeknél a paraszimpatikus tónus fokozása (NPY, galanin receptor blokkolókkal) veszélyes lehet. Eredményeink segíthetnek az ez esetben (ACh felszabadulás fokozása KR esetén) valószínűleg kialakuló aritmiák mechanizmusainak megértésében és kijelölhetik az optimális terápiás megközelítést
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A tervezett 3 éves kutatási időszakban vállalt vizsgálatok sikeres teljesítése teljesebbé fogja tenni a korai repolarizációs (KR) szindróma vonatkozásában az aritmiák kialakulási mechanizmusairól eddig megszerzett tudásanyagot, ismereteinket, ezáltal segítve a kórkép diagnózisát és terápiáját. Az összegyűjtött ismeretanyag szignifikáns, újonnan feltárt patofiziológiai mechanizmusokba engedhet betekintést a korai repolarizációs (KR) szindróma tárgykörében, ezáltal lehetőséget teremthet új, páciens specifikus farmakoterápiára, hogy szükség esetén még megfelelőbben kezelhessük ezt az életveszélyes kórképet. A patofiziológia jobb megértése valószínűleg optimálisabb kockázatbecslést tesz majd lehetővé KR szindrómás betegek esetében, segíthet abban, hogy kiválaszthassuk azokat akik a leginkább veszélyeztetettek a hirtelen szívleállásra.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A hirtelen szívhalál legtöbbször szívritmuszavar következménye. A korai repolarizációs (KR) mintázat az EKG-n legalább 0.1 mV-os J-pont eleváció jelenléte 2 összetartozó inferior és/vagy laterális EKG elvezetésekben. Számos tanulmány kimutatta a KR és az aritmia okozta hirtelen halál megnövekedett kockázatának kapcsolatát. A KR Szindróma celluláris hatásmechanizmusainak vizsgálatával 2012-ben Dr. Koncz elnyerte az Amerikai Szívritmus Társaság posztdoktorális ösztöndíját (The Heart Rhythm Society Fellowship in Cardiac Pacing and Electrophysiology). Fiatal magyar orvoskollégáival írta le az USA-ban a KR Szindróma mechanizmusait. Felfedezéseikre építve vizsgálni kívánják a KR mintázat és a szív ingervezető rendszerének, valamint a szív belső idegrendszerének kapcsolatát; szívinfarktus esetén a KR mintázatot mutató betegek életveszélyes ritmuszavarokra való fokozott hajlamának okát. Tanulmányozni kívánják egészen pontosan a Purkinje rostok trigger szerepét a ritmuszavarok kialakulásában KR szindrómában; a szív belső idegrendszerének a kórképben játszott szerepét; glukokortikoszteroid gyógyszerek, hypokalemia és mindkettő hatását a KR mintázatra, ritmuszavarok kialakulására; valamint ki szeretnék fejleszteni az optimális kezelési stratégiákat. Céljuk olyan gyógyszertámadáspontok azonosítása amelyek révén meggátolható KR szindrómában a szívritmuszavarok kialakulása illetve sikerrel megszüntethetők. Kiemelkedő a kutatási terület jelentősége mert a szív ingervezető rendszerének és belső idegrendszerének a rosszindulatú szívritmuszavarok kialakulásában betöltött szerepének megismerése, terápiás befolyásolásának lehetősége az orvostudomány előtt álló egyik legnagyobb kihívás.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The early repolarization (ER) pattern on the ECG is characterized by ≥ 0.1 mV J-point elevation in 2 contiguous inferior and/or lateral ECG leads. Multiple studies have linked ER with an increased risk of arrhythmogenic sudden death. The first study to demonstrate an association between ER and ventricular arrhythmia came from Prof. Michel Haissaguerre et al in 2008. (Haissaguerre M et al. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. The New England J. of Medicine). The most recent article from Haissaguerre group contains: „Koncz et al demonstrated that in a canine left ventricular wedge preparation, increased vagal tone augments J-point elevation and precipitates phase2 reentry. Furthermore they demonstrated that the inferior wall has a higher intrinsic Ito current which may account for the greater sensitivity of this region for developing VF” (http://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2014.09.048). Our paper (Koncz I et al PMID: 24378566) was the first to present a comprehensive understanding of the mechanisms underlying ER. Our paper was also cited as explaining the higher risk of VF and sudden cardiac death seen in patients with inferior compared to lateral J waves (PMID: 25446046). Our aims are to define the role of Purkinje fibres in triggering arrhythmias in ER syndrome, assess the role of the intracardiac nervous system in ERS, examine the effect of I)steroids II)hypokalaemia and III)the combined effect of steroids and hypokalemia on the manifestation of ER pattern and the development of VT/VF, assess the propensity for the development of VF in left ventricle with ER pattern and exposed to ischemia, to develop optimal approach to therapy.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The mechanistic basis of arrhythmogenesis in early repolarization syndrome (ERS) is presently incompletely understood. Therapy for ERS remains suboptimal. Our proposal is designed to build on our recent advances in this field, which were performed during the PI’s postdoctoral fellowship at the Dr Antzelevitch’s laboratory in USA as recipient of The Heart Rhythm Society Fellowship in Cardiac Pacing and Electrophysiology in 2012/13. Our goals are to complete characterization of mechanisms underlying ERS taking into consideration recent discoveries in the field of intrinsic cardiac nervous system, genetic findings, recent clinical findings. Our questions are: 1) whether marked preferential abbreviation of Purkinje fiber (PF) action potential duration under ER conditions results in electrotonic depolarization of PF by adjacent ventricular myocardium giving rise to ectopy which can trigger VT/VF. 2) By which mechanism/s corticosteroids and/or hypokalemia are capable to induce VF in patients with ER. 3) What are the trigger(s) and mechanism(s) underlying the development of arrhythmias in myocardial ischaemia and ER and the optimal approach to therapy. We would also test my hypothesis that increasing parasympathetic tone (by using NPY, galanin receptor antagonists) would be dangerous in patients with ER and myocardial infarction. Results will help us identify the mechanism(s) underlying the development of arrhythmias in these settings (facilitating ACh release and ER) and identify the optimal approach to therapy.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Successful accomplishment of this 3 years study will complete characterization of mechanisms underlying early repolarization syndrome (ERS) helping diagnosis and treatment of the early repolarization syndrome. The knowledge gained should provide significant new insights into the pathophysiological mechanisms underlying ERS and thus facilitate the development of novel patient-specific pharmacological therapy for the treatment of this life-threatening disorder. An understanding of pathophysiology should guide us to better risk stratification of patients with ERS so as to identify those individuals who are truly at risk for sudden cardiac arrest.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Sudden cardiac death is most often a consequence of cardiac arrhythmias and contributes significantly to cardiovascular mortality. The early repolarization (ER) pattern on the ECG is characterized by ≥ 0.1-mV J-point elevation in 2 contiguous inferior and/or lateral ECG leads. The J-point elevation may manifest as either slurring or notching of the end of the QRS complex. The prevalence estimates for the ER pattern in the general population are highly variable and range between 1% and 13%. Multiple contemporary studies have linked ER with an increased risk of arrhythmogenic sudden death. Dr Koncz (recipient of The Heart Rhythm Society Fellowship in Cardiac Pacing and Electrophysiology in 2012/13, USA) and his colleagues’ recent scientific paper was the first to present a comprehensive understanding of the cellular mechanisms underlying ER. Their current proposal is designed to build on their recent advances in this field. Their principal goals are to complete characterization of mechanisms underlying early repolarization syndrome by defining the role of Purkinje fibres in triggering arrhythmias in ER syndrome and taking into consideration recent discoveries in the field of intrinsic cardiac nervous system, genetic findings as well as recent clinical findings. Dr. Koncz would like to assess the role of the intracardiac nervous system in ERS; examine the effect of I)steroids II)hypokalaemia and III)the combined effect of steroids and hypokalemia on the manifestation of ER pattern and the development of arrhythmias; assess the propensity for the development of arrhythmias in left ventricle myocardial infarction model with ER pattern; to develop optimal approach to therapy
Final report
Results in Hungarian
Az acetilkolin normal korulmenyek kozott nem befolyasolta szignifikansan az akcios potencial idotartamat (APD) kutya Purkinje rostokon es kamrai izomzaton.
Viszont az acetilkolin szignifikansan megnyujtotta az akcios potencial idotartamat pinacidil medialta szignifikans akcios potencial rovidulest kovetoen kutya Purkinje rostokon es kamrai izomzaton.
Az acetilkolin szignifikansan csokkentette a pinacidil indukalta APD diszperziot a Purkinje rostok es a kamrai izomzat kozott.
A carbachol szignifikansan gatolta a pinacidil aktivalta I K ATP aramot.
Az acetilkolin szinten ilyen hatast gyakorolt az I K ATP aramra.
Az acetilkolin helyreallitotta az akcios potencial idotartamat es az amplitudojat hypoxia indukalta akcios potencial rovidulest es amplitudo csokkenest kovetoen.
Az acetilkolin onmagaban az akcios potencial idotartamanak kis merteku roviduleset valtotta ki human Purkinje rostokon.
A cilostazol normalizalta a repolarizacios defektust a Korai Repolarizacios Szindroma kulonbozo Purkinje rost modelljeiben.
Results in English
Under normal conditions acetylcholine did not influence the action potential duration (APD) in dog Purkinje fibers and ventricular muscles.
In contrast, acetylcholine significantly lengthened the action potential duration after pinacidil-mediated significant action potential shortening in dog Purkinje fibers and ventricular muscles.
Acetylcholine significantly decreased the pinacidil-induced APD dispersion between Purkinje fibers and ventricular muscles.
Carbachol significantly inhibited the I K ATP current that was previously activated by pinacidil.
These measurements were carried out with acetylcholine as well.
Acetylcholine restored the action potential duration and amplitude after hypoxia-induced action potential shortening and decrease in action potential amplitude.
Acetylcholine caused a slight abbreviation of action potential duration in human Purkinje fibers.
Cilostazol normalized the repolarization defect in Purkinje fiber models of Early Repolarization Syndrome.
Árpádffy-Lovas Tamás, Magyar Tibor, Pászti Bence, Gurabi Zsolt, Jost Norbert, Charles Antzelevitch, Varró András, Virág László, Koncz István: Az acetilkolin mérsékli a pinacidil akciós potenciál időtartamot rövidítő hatását kutya Purkinje rostokon és papillaris izmokon, Magyar Élettani Társaság éves vándorgyűlése, absztraktfüzet, előadások, 2018
