 |
Investigating extracellular miRNAs in pituitary adenomas and diseases
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
116093 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Butz, Henriett |
| Title in Hungarian |
Extracelluláris mikroRNS-ek vizsgálata hypophysis betegségekben |
| Title in English |
Investigating extracellular miRNAs in pituitary adenomas and diseases |
| Keywords in Hungarian |
mikroRNS, hypophysis adenoma, biomarker |
| Keywords in English |
microRNA, pituitary adenoma, biomarker |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 75 % | | Ortelius classification: Endocrinology | | Genomics, comparative genomics, functional genomics (Council of Medical and Biological Sciences) | 25 % |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
HAS-SU Molecular Medicine (Office for Research Groups Attached to Universities and Other Institutions) |
| Starting date |
2016-01-01 |
| Closing date |
2018-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
9.000 |
| FTE (full time equivalent) |
2.70 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A mikroRNS-ek (miRNS) olyan kis RNS molekulák, melyek keringésben is detektálható eltéréseit újabb közleményekben összefüggésbe hozták bizonyos betegségekkel. Mivel az extracelluláris miRNS-ek vezikulákban (pl. exoszómákban) vagy proteinhez kötve találhatóak, melyek stabilitásukat biztosítják, így kiváló biomarker jelöltnek ígérkeznek. A hypophysis adenomák prevalenciáját 16,7%-ra becsülik a populációban. Hypophysis eredetű, extracelluláris miRNS-ek potenciális diagnosztikus, prognosztikus biomarkerek lehetnek, melyek segíthetnek akár a tumor kiújulás monitorozásában is.
Mind ezidáig az irodalomban nem közöltek olyan tanulmányt, amely akármely hypophysis betegségben szenvedők keringő miRNS-eit vizsgálta volna.
Ebben a vizsgálatban tanulmányozni kívánom (1) az exoszómális és fehérjéhez kötött miRNS-ek expressziós szintjét GH-termelő es klinikailag nemfunkcionáló adenomás (NFA) betegek vérében. Az azonosított miRNS-eket validálni kívánom független, nagyszámú mintaszetten valamint pre- és posztoperatív betegek mintáiban. Szeretném (2) azonosítani a hypophysis szövet specifikus miRNS-eket posztoperatív/kongenitális hypopituiter betegek („hypophysis mentes”) és egészséges/hypophysis adenomás betegek mintáinak összehasonításával. Validálni kívánom (3) a potencialis miRNS biomarkerek hasznosságát a miRNA expresszió klinikai paraméterekkel való korrelációjának vizsgálata által. Szeretném vizsgálni (4) a potenciális miRNS-ek szerepét a proliferációban, sejt életképessgében (viabilitásban) és hormon szekrécióban in vitro sejttenyészet alkalmazásával.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A leggyakoribb hypophysis daganat típus a prolaktin szekretáló adenoma (prolaktinóma), amelyet elsősorban és igen effektíven dopaminagonitsákkal kezelnek. A GH termelő adenomáknál azonban a műtéti kezelést gyakran alkalmazzák, a klinikailag nem-funkcionáló adenomák (NFA) esetében pedig a sebészi terápia az egyetlen felmerülő opció. A hormontermelő adenomákkal szemben, ahol a perifériás hormonvizsgálatok segítségével a daganat könnyen monitorozható, a NFA-k általában „csendben” növekszenek mindaddig, amíg térfoglaló hatásukból fakadóan a betegnek panaszt nem okoznak. Irodalmi adatok alapján a GH termelő és NFA tumorok kiújulási rátája 61,2 és 47.3%.
A miRNS-ek kíváló biomarkerek, mivel rendkívül stabilak a keringésben, egyszerű a kvantifikálásuk qPCR metodikával, szintjük sok esetben jól korrelál különböző klinikai paraméterekkel (pl. tumor méret).
Mivel a hypophysis erősen vaszkularizát szövet, mely hormonokat szekretál a keringésbe, nagy valószínűséggel azonosíthatunk egy hypophysis eredetű miRNS-t, mint biomarkert. Mind a GH termelő, mind NFA-k esetében, nagy hasznunkra válhatna/válhatnának új, adenomákra specifikus biomarkerek akár a diagnózis felállításában, a prognózis megítélésében, vagy a tumor kiújulás montiorozásában.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Várhatólag azonosítani fogunk extracelluláris miRNS-eket, mint keringő biomarkereket hypophysis adenomás betegekben. Ilyen új, non-invazív biomarkerek identifikálása nagyon hasznos lehetne mind a diagnózis felállításához, mind a beteg követésben. Ilyen markerek azonosítása elsősorban a nem funkcionáló adenomák esetében lenne jelentős klinikailag, melyek legtöbbször gonadotrop eredetűek. (Egy elenyésző részük szekretálhat gonadotrpoin-okat, ám az emelkedett FSH, LH szintek klinikailag nem okoznak számottevő panaszt és mérésük nem megfelelő biomarker a NFA-k esetében.) Bár e daganatok túlnyomó többsége benignus viselkedésű, elhelyezkedésük mégis nehézzé teszi a velük való bánásmódot. Így egy noninvazív biomarker kifejezetten hasznos segítség lenne akár a diagnózis felállításában (suprasellaris terjedés idejében való felismerése, a látóideg kompresszió megelőzhetősége), prognózis megítélésében, a betegség követésében és az esetleges tumor kiújulás monitorozásában.
A hypophysis specifikus miRNS-ek azonosítása segíthet a hypophysis fiziológiás és pathológiás működésének jobb megértését is. Emellett pedig a szövetspecifikus miRNS-ek – hasonlóan más szövetsérülésekhez – hasznosak lehetnek a traumás fejsérüléshez társuló hypophysis funkció megítélésében, amely bár érdekes módon rendkívül gyakori, legtöbbször mégis aluldiagnosztizált.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az agyalapi mirigy daganata (adenoma) gyakori elváltozás, a populáció 16,5%-ban jelen van. Bár legtöbbször jóindulatú tumor, mégis jelentős panaszokat okozhat a térfoglaló hatás és a hormontúltermelés következtében. A leggyakoribb típusa az ún. prolaktin termelő adenoma, mely elsősorban gyógyszeresen kezelhető. A növekedési hormont termelő adenomák esetében gyakorta van szükség sebészi eltávolításra, a hormont nem termelő, nem funkcionáló adenomák esetében pedig ez az egyetlen terápiás lehetőség. A hormontermelő daganatokkal ellentétben, melyek könnyen követhetők a termelt hormon vérből való meghatározásával, a nem funkcionáló adenomák szép csendben növekednek minden jel nélkül addig, míg térfoglaló hatásuk révén pl. a látóideg kompressziójához vezetnek.
A mikroRNS-ek (miRNS) olyan kis szabályozó molekulák, melyek a páciensek véréből kimutathatók és összefüggésben vannak számos betegséggel. Ezen kis, keringő RNS molekulák eltéréseit már kimutatták számos más betegségben.
Mivel az agyalapi mirigy erősen erekkel átszőtt és hormonokat választ ki a vérbe, egy ilyen eredetű, kis keringő miRNS, mint biomarker azonosítása nagymértékben valószínűsíthető, amely jelzi a betegség jelenlétét, ill. annak súlyossági fokát. Egy ilyen vérből könnyen mérhető marker nagyban segítené az agyalapi mirigy daganattal rendelkező betegek korai diagnosztizálhatóságát, a betegség kimenetelének nyomon követését és a műtét utáni esetleges tumor kiújulás kimutatását.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The possible use of role microRNAs (miRNA) as biomarkers in circulation has emerged through recent advances in diagnosis, prognosis and recurrence detection. They are promising biomarker candidates due to their excellent stability in biofluids. The overall estimated prevalence of pituitary adenoma is 16.7%. As pituitary a highly vascular organ releasing hormones into the circulation, extracellular miRNAs are likely to reach the circulation and might be useful biomarkers in pituitary adenomas for diagnosis, prognosis or detecting recurrence after surgery.
However up till today no study has analysed circulating miRNAs (or exosomes) as biomarkers in pituitary adenoma patients.
In this study we aim (1) to investigate circulating miRNA profile characteristic to GH secreting/NFPA adenomas by comparing the blood miRNA expression profile of healthy individuals to patients having GH secreting or NFPA tumours. We will validate identified candidate miRNAs on an individual sample set, as well as by comparing these miRNAs in preoperative to postoperative blood samples from the same patient. We aim (2) to identify pituitary tissue specific miRNAs through comparing blood miRNA profiles of patients with congenital or postoperative hypopituitarism versus healthy controls and adenoma patients. We would like (3) to validate the use of identified pituitary-specific miRNAs as disease biomarkers by correlating expression of our candidate miRNAs with clinical features (tumour size, peripheral hormone levels, somatostatin response). We aim (4) to use in vitro pituitary cell lines to model the function of miRNAs identified from Objective 1 on proliferation, cell viability and hormone secretion.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The most common pituitary adenoma type is the prolactin (PRL) secreting prolactinoma followed by non-functioning (NFPA) and growth hormone (GH) secreting tumours in prevalence. Prolactinoma can be primarily and effectively treated by dopamine agonists. However, in case of GH secreting adenomas surgery is often applied beside medication and regarding NFPAs surgery is the only treatment option.
Compared to GH secreting tumours where hormones can be easily measured from peripheral blood, NFPAs are hormonally silent they usually growth until they cause compression before they are discovered. Recurrences of pituitary adenomas are quite frequent. Studies have reported that the mean remission values 47.3% in NFPA, and 61.2% in GH secreting adenomas, and especially in case of NFPAs it is difficult to recognize in early phase.
MiRNAs are excellent candidates to be biomarkers as they are very stable in circulation; they are easy to measure by qPCR approach; their levels could correlate well with tumour size or other clinical feature and they may be the only biomarkers in cases when hormones are not secreted.
Hence there is a big need for new biomarkers for early diagnosis and to monitor the disease progression. As the pituitary is a highly vascular endocrine organ, extracellular miRNAs from this organ are likely to reach the blood and there is an increased likelihood of detecting molecules expressed in the peripheral blood of patients who have undergone surgical resection. Thus, we hypothesize that circulating miRNAs may be useful biomarkers of pituitary adenomas that can help diagnosis, determine prognosis or detect recurrence after surgery.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
We expect to identify and validate new extracellular biomarkers for patients having pituitary adenoma. We predict that these new biomarkers would be extremely useful for diagnosis or follow-up.
Identifying new, non-invasive biomarkers would be important especially in the case of clinically silent non-functioning adenomas (NFPAs) that are mostly of gonadotrope origin, because increased levels of circulating gonadotrope hormones or subunits usually do not cause clinical symptoms in patients, nor are they used as tumour markers.
In addition to these diagnostic advantages, evaluating pituitary-tissue specific miRNAs will provide novel insights into the physiology and pathophysiology of pituitary function. Studying pituitary specific miRNAs can lead to a new way of recognizing pituitary dysfunction following traumatic head injury, which is a common but highly underdiagnosed condition.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Pituitary adenomas are quite frequent tumours occurring in 16.5% of the general population. Although they are mostly benign, they cause a lot of complication due to their hormone overproduction and because they can exert pressure on the brain. The most common pituitary adenoma type is prolactinoma which can be primarily and effectively treated by medication. However in case of growth hormone (GH) secreting adenomas surgery is often applied. As for a third type, the non-functioning pituitary adenomas (NFPA) surgery is the only treatment option. Compared to GH secreting tumours where hormones can be easily measured from peripheral blood, NFPAs do not release hormones and they usually grow until they compress nerves causing problem with vision.
MicroRNAs (miRNAs) are a new class of small RNA molecules, and their role recently have been recognized as circulating biomarkers in several diseases. Biomarkers measured from blood are indicators of a process, event, or condition like having cancer or tumour recurrence after surgery. Recently, miRNAs in circulation have been linked to diagnosis, prognosis and recurrence detection. Many reports showed correlations between miRNAs alteration in the peripheral blood and diseases.
Up till today no study has analysed circulating miRNAs as biomarkers in pituitary adenoma patients. Pituitary is and endocrine organ and excretes hormones into the blood flow. It is very likely that pituitary releases miRNAs as well to the circulation with the secreted hormones. And finding these miRNAs could help the physicians to set the diagnosis of a pituitary tumour or monitor the potential tumour recurrence after surgery.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Németh K, Darvasi O, Likó I, Szücs N, Czirják S, Reiniger L, Szabó B, Krokker L, Pállinger É, Igaz P, Patócs A, Butz H: Comprehensive analysis of circulating microRNAs in plasma of patients with pituitary adenomas, J Clin Endocrinol Metab. Manuscript submitted on 16 November, 2018 (jc.2018-02479), 2018 | | Krokker L, Nyírő G, Reiniger L, Darvasi O, Szücs N, Czirják S, Tóth M, Igaz P, Patócs P, Butz H: Differentially expressed miRNAs influence metabolic processes in pituitary oncocytoma, Neurochemical Research; Manuscript under revision. (submitted on 12 November, 2018), 2018 | | Németh Kinga, Darvasi Ottó, Szücs Nikolette, Czirják Sándor, Butz Henriett: mikroRNS-ek szerepe az agyalapi mirigy daganatok tumorbiológiájában, ORVOSI HETILAP in press: p. In press., 2017 | | Perge P, Butz H, Pezzani R, Bancos I, Nagy Z, Paloczi K, Nyiro G, Decmann A, Pap E, Luconi M, Mannelli M, Buzas EI, Toth M, Boscaro M, Patocs A, Igaz P: Evaluation and diagnostic potential of circulating extracellular vesicle-associated microRNAs in adrenocortical tumors., SCIENTIFIC REPORTS 7:(1) Paper 5474. (2017), 2017 | | Németh K, Darvasi O, Likó I, Szücs N, Czirják S, Reiniger L,Szabó B, Kurucz PA, Krokker L, Igaz I, Patócs A, Butz H: Next generation sequencing identifies novel mitochondrial variants in pituitary adenomas, J Endocrinol Invest. Manuscript accepted on 7 January, 2019 (JENI-D-18-00461R1), 2019 | | Németh K, Darvasi O, Likó I, Szücs N, Czirják S, Reiniger L, Szabó B, Igaz I, Patócs A, Butz H: Next Generation Sequencing for Characterization of Mitochondrial Genome in Pituitary Adenomas, ENDOCRINE ABSTRACTS May 2018 Volume 56, ISSN 1479-6848. DOI: 10.1530/endoabs.56.P779, 2018 | | Butz H, Németh K, Czenke D, Likó I, Czirják S, Zivkovic V, Baghy K, Korbonits M, Kovalszky I, Igaz P, Rácz K, Patócs A: Systematic Investigation of Expression of G2/M Transition Genes Reveals CDC25 Alteration in Nonfunctioning Pituitary Adenomas, Pathol Oncol Res. 2017 Jul;23(3):633-641, 2017 | | Németh K, Szücs N, Czirják S, Reiniger L, Szabó B, Barna G, Karászi K, Igaz P, Zivkovic V, Korbonits M, Patócs A, Butz H: Survivin as a potential therapeutic target of acetylsalicylic acid in pituitary adenomas, Oncotarget. 2018 Jun 26;9(49):29180-29192, 2018 | | Németh Kinga, Darvasi Ottó, Szücs Nikolette, Czirják Sándor, Butz Henriett: mikroRNS-ek szerepe az agyalapi mirigy daganatok tumorbiológiájában, ORVOSI HETILAP in press: p. In press., 2017 | | Darvasi O, Szabo PM, Nemeth K, Szabo K, Spisak S, Liko I, Czirjak S, Racz K, Igaz P, Patocs A, Butz H: Limitations of high throughput methods for miRNA expression profiles in non-functioning pituitary adenomas, Pathol Oncol Res. 2019 Jan;25(1):169-182; Epub 2017 Oct 18, 2017 | | Henriett Butz, Kinga Németh, Dóra Czenke, István Likó, Sándor Czirják, Vladimir Zivkovic, Kornélia Baghy, Márta Korbonits, Ilona Kovalszky, Péter Igaz, Károly Rácz, Attila Patócs: Systematic investigation of expression of G2/M transition genes reveals CDC25 alteration in nonfunctioning pituitary adenomas, Pathology Oncology Research, 2016 | | Butz H, Nemeth K, Czenke D, Liko I, Czirjak S, Zivkovic V, Baghy K, Korbonits M, Kovalszky I, Igaz P, Racz K, Patocs A: Systematic Investigation of Expression of G2/M Transition Genes Reveals CDC25 Alteration in Nonfunctioning Pituitary Adenomas., PATHOL ONCOL RES In press: In press, 2017 | | Butz Henriett, Nofech-Mozes Roy, Ding Qiang, Khella Heba WZ, Szabó Peter M, Jewett Michael, Finelli Antonio, Lee Jason, Ordon Michael, Stewart Robert, Kreylov Sergey, Yousef George M: Exosomal MicroRNAs Are Diagnostic Biomarkers and Can Mediate Cell–Cell Communication in Renal Cell Carcinoma, EUROP UROL FOCUS In press: In press, 2016 | | Fabio Rotondo, Henriett Butz, Luis V Syro, George M Yousef, Antonio Di Ieva, Lina M Restrepo, Andres Quintanar-Stephano, Istvan Berczi, Kalman Kovacs: Arginine vasopressin (AVP): a review of its historical perspectives, current research and multifunctional role in the hypothalamo-hypophysial system, PITUITARY In press: (In press) In press, 2016 | | Kuczynski EA, Yin M, Bar-Zion A, Lee CR, Butz H, Man S, Daley F, Vermeulen PB, Yousef GM, Foster FS, Reynolds AR, Kerbel RS: Co-option of Liver Vessels and Not Sprouting Angiogenesis Drives Acquired Sorafenib Resistance in Hepatocellular Carcinoma., JNCI-J NATL CANCER I 108: (8) , 2016 | | Nagy Z, Marta A, Butz H, Liko I, Racz K, Patocs A: Modulation of the circadian clock by glucocorticoid receptor isoforms in the H295R cell line., STEROIDS 116: 20-27, 2016 | | Patócs A, Igaz P, Tőke J, Lendvai N, Sarkadi B, Grolmusz V, Butz H, Tóth G, Németh K, Gláz E, Kiss R, Pusztai P, Sármán B, Reismann P, Szücs N, Tóth M, Rácz K: Örökletes phaeochromocytomák és paragangliomák molekuláris genetikai vizsgálatával szerzett hazai tapasztalatok, M BELORVOSI ARCH 69: (2-3) 83-92, 2016 | | Butz H, Nemeth K, Czenke D, Liko I, Czirjak S, Zivkovic V, Baghy K, Korbonits M, Kovalszky I, Igaz P, Racz K, Patocs A: Systematic Investigation of Expression of G2/M Transition Genes Reveals CDC25 Alteration in Nonfunctioning Pituitary Adenomas., PATHOL ONCOL RES In press: In press, 2017 | | O Darvasi, PM Szabo, K Nemeth, K Szabo, S Spisak, I Liko, S Czirjak, K Racz, P Igaz, A Patocs, H Butz: Limitations of high throughput methods for miRNA expression profiles in non-functioning pituitary adenomas, PATHOLOGY AND ONCOLOGY RESEARCH in press: p. In press., 2017 | | Decmann A, Perge P, Nagy Z, Butz H, Patócs A, Igaz P: Keringő mikroRNS-ek az endokrin daganatok diagnosztikájában: Circulating microRNAs in the diagnostics of endocrine neoplasms, ORVOSI HETILAP 158:(13) pp. 483-490., 2017 | | Solarski M, Rotondo F, Foulkes WD, Priest JR, Syro LV, Butz H, Cusimano MD, Kovacs K: DICER1 gene mutations in endocrine tumors, Endocr Relat Cancer. 2018 Mar;25(3):R197-R208, 2018 | | Butz H: A hormonális jelátvitel zavarai hypophysis daganatokban, MEAT Kongresszusi Abszraktfüzet, 3. oldal, 2018 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
