![](img/space.gif) |
Genomics of metastatic progression of high incidence cancers
|
Help
Print
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »![](img/space.gif)
![](img/space.gif)
|
![](img/print_ver.gif) |
Details of project |
|
|
Identifier |
![](img/space.gif) 116151 |
Type |
K |
Principal investigator |
Tímár, József |
Title in Hungarian |
Nagy gyakoriságú rosszindulatú daganatok metasztatikus progressziójának genomikai térképezése |
Title in English |
Genomics of metastatic progression of high incidence cancers |
Keywords in Hungarian |
genomika, tüdőrák, vastagbélrák, emlőrák, májáttét, tüdőáttét, csontáttét |
Keywords in English |
genomics, lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, lung metastasis, liver metastasis, bone metastasis |
Discipline |
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | Genomics, comparative genomics, functional genomics (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | Ortelius classification: General pathology |
|
Panel |
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology |
Department or equivalent |
Dept. of Pathology (Semmelweis University) |
Participants |
Barbai, Tamás Döme, Balázs Drozdovszky, Orsolya Tünde Hegedus, Balázs Kulka, Janina Rásó, Erzsébet Reiniger, Lilla Tisza, Anna Vízkeleti, Laura
|
Starting date |
2015-09-01 |
Closing date |
2020-12-31 |
Funding (in million HUF) |
43.920 |
FTE (full time equivalent) |
8.58 |
state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A tervezett kutatások során a tüdőrák, vastagbélrák és emlőrák genetikai progresszióját kívánjuk feltárni, amihez döntően boncolás során szerzett mintákat kívánunk felhasználni. Az egyes daganatféleségek esetében külön elemezzük az un. molekuláris alcsoportokat (tüdőrák: EGFR, RAS mutáns és triplavad, vastagbélrák: RAS és BRAF mutáns és duplavad, emlőrák: HER2+, ER/PR+ és triplanegatív). Minden csoportban háromféle szervi áttétet (csont, tüdő, máj) hasonlítunk a primer tumorhoz. Az elemzés kiterjed az exom mutációira és kópiaszám analízisére. Kisérleti adataink birtokában meghatározzuk az egyes daganatféleségek szervi áttétképzésének genetikai sajátosságait és feltérképezzük az un. klonális progressziót. Feltételezésünk szerint az egyes szervekbe történő áttétképzésnek közös genetikai alapjai lehetnek. Hasonlóan fontos kérdés hogy az egyes szervekbe keletkező áttétek az un. driver mutációk szempontjából mennyire őrzik meg a primer tumor sajátosságait, azaz a terápiás célpontok stabilak-e. Vizsgálataink elméleti jelentősége mellett kiemelten fontos lehet az esetleges klinikai konzekvenciák levonása hiszen nagy gyakoriságú daganatféleségeket elemzünk amelyek ilyen természetű sajátosságai alig ismertek.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A jelenlegi felfogás az hogy a primer és áttéti daganat igen nagyfokú genetikai hasonlóságot mutat, ami alig változik a progresszió során. Az emberi pancreasrák, leukémia és veserák esetében elemezték először ezt a tételt és kimutatták ezen daganatok nagyfokú genetikai heterogenitását és klonális fejlődését ami végső soron az áttétek kialakulásához és a beteg halálához vezet. Ezen folyamatba engednek betekintést azok a vizsgálatok is, amelyek során a primer tumorokat hasonlítják az áttétekhez egyes gének jellegzetes hibái tekintetében, amelyek arra utalnak, hogy az áttétek igen gyakran megváltoznak a primer tumorhoz képest. Ezen vizsgálatok feltétele az hogy rendelkezzünk a progrediált emberi daganatokat reprezentáló biobankokkal, azonban ezek felállítása sok országban nehézségekbe ütközik a boncolások ritka száma miatt. Hazánkban a boncolási ráta magas volta miatt (40-70%) lehetőség van ilyen biobankok alapítására, ami kivételes kutatási lehetőséget teremthet a hazai kutatók számára. A 112371K kutatási project folytatásaként amely egy ritka de igen agresszív daganat esetében vizsgálja ezeket a kérdéseket (melanoma), jelen pályázatban a leggyakoribb hazai daganatféleségek esetében tervezzük a progrediált daganat biobankok felállítását melyekben a leggyakoribb áttéti típusokra (tüdő, máj, csont) koncentrálunk. Megválaszolandó kérdés hogy az egyes daganattípusokban vagy az egyes molekuláris alcsoportokban a genetikai progresszió hasonló vagy individuális-e az egyes szervek irányába.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A daganatos progresszió ezen belül is az áttétképzés okozza a rosszindulatú daganatos betegek halálát ennek ellenére a daganatok genetikai sajátosságaira vonatkozó ismereteink döntően a kiindulási daganatból származnak. Ez lehet az egyik oka annak is hogy az áttéti daganat kezelése nem olyan sikeres mint a kiindulási daganaté. Másrészt, az áttéti daganat heterogén, különböző szervekben, leggyakrabban a tüdőben, májban, csontokban keletkezik és nincsen arra semmilyen bizonyíték hogy ezek mennyire hasonlítanak egymáshoz, pedig eltérő utakon jöttek létre (vénás: tüdő, máj, artériás: csont, máj) és időben sem egy időben keletkeznek. Maguk az áttéteket befogadó szervek is igen eltérő mikrokörnyezetet képeznek amelyek nyilvánvaló szelekciós nyomást gyakorolnak a daganatokra, vélhetően kikényszerítve valamilyen genetikai „adaptációt”. Ezen folyamatok genomikai megismerése a leggyakoribb daganatféleségekben (tüdőrák, vastagbélrák és emlőrák) két kedvező következménnyel járna. Egyrészt az áttétképzési folyamat genetikai alapjainak megismerése segíthetne abban hogy a kiindulási daganat genomikai elemzésével is reális esélyünk volna arra hogy a progresszió esélyeinek genetikai alapjait kimutathassuk. Másrészt ezek az ismeretek alapvetően szükségesek ahhoz hogy megfelelő adott daganatféleség szervi áttéteire szelektív terápiás modalitásokat tervezhessünk.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Sajnos a leggyakoribb rosszindulatú daganatok (tüdőrák, emlőrák, vastagbélrák) áttétes formái mind a mai napig nehezen kezelhetők, aminek az egyik oka az hogy genetikai ismereteink elsősorban a kiindulási daganatból származnak, másrészt az hogy az áttétképzési folyamat genetikai alapjai is alig ismertek. Jelen kutatás célja ezen három fő rosszindulatú daganatféleség genomikai feltérképezése a halált okozó un. végstádiumban. A kiindulási és áttéti daganatszövetet a leggyakrabban érintett szervek esetében vizsgáljuk a legkorszerűbb genomikai módszerekkel: tüdő-, máj- és csontáttétek. A teljes emberi genom hiba-analízise segíthet abban hogy az egyes daganatféleségekben a szervi áttétek kialakulásához szükséges genetikai eltéréseket azonosítsuk, aminek két értelme lehet. Egyrészt a kiindulási daganatban rejlő áttétképzésre hajlamosító képességeket azonosíthatunk, ezzel segítve a korai rizikó-becslést. Másrészt, az egyes áttéti típusok sajátos genetikájának megismerése lehetőséget teremthet egy hatékonyabb és célzottabb daganatkezelés megtervezéséhez.
| Summary Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. We would like to discover the genomic proression of lung-, colorectal- and breast cancers based predominantly on biobanks created from authopsies of cancer patients. We will analyse separately the various molecular classes of cancers (EGFR, RAS mutants and double wild type in lung cancer, RAS, BRAF and double wild type in colorectal cancer and HER2+ and ER/PgR+ and triple negative in breast cancer). Comparison of metastases (lung, liver and bone) will be made to the primary tumors involving whole exome mutantions and copy number variations (CNV). We will determine the genetics of the organ metastases of various cancer types as well as the clonal progression of the primary tumors. We suggest that there may be a common genetic basis of the organ specific metastatisation of various cancer types. Equally importan question is wheather the metastatic cancers maintain the genetic characteristics (driver oncogenes) of the primary tumor. Beside the theoretical importance of these questions, our data would be novel concerning the genetics of cancer metastasis and will have clinical impact concerning the stability of therapeutic targets.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The recent perception is that metastasis is highly similar genetically to the primary cancer in other words genetic alterations are relatively stable during tumor progression. However this hypothesis is barely tested in human. That is why it came by surprise how heterogenous are the human primary cancers and how complex is the clonal progression in case of breast-, lung- or colorectal cancers. Comparison of the metastases to the primary tumors for driver mutations in various cancer types demonstrated relatively frequent alterations suggesting that genomic structure of the primary tumors is not stable. Such studies can only be based on biobanks of the progressed cancers at autopsy but in most countries it is very difficult due to low autopsy rates. The relatively high autopsy rate in Hungary makes it possible to establish such critically important biobanks providing unique opportunity for Hungarian scientists. As a natural continuation of the K112371 project (which analyses this process in case of a rare cancer type: melanoma), in the recent proposal we would like to perform these studies in case of the most frequent human cancers which cannot be performed without reliable metastatic cancer biobanks. Since these cancers most frequently metastatize to lung, liver and bone, our biobank will focus also on these sites. It is not known yet wheater genetic progression to a given metastatic organ is cancer type specific or not and how much depends on the molecular characteristics concerning the type of oncogenic driver.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. It is paradoxical that metastatic progression is most frequently the cause of patient death however our biological and genetic knowledge on cancer is based mostly on the primary tumor. It is most probably one significant factor behind the rare success of metastasis treatment as compared to the primary tumor. Metastases of various frequent cancer types develop most frequently in lung, liver and bone and there are no data on their genetic similarity though their pathomechanisms are different (venous dissemination: lung, liver, arterial dissemination: bone and brain). We know that the metastatic microenvironment is different in between various metastatic tissues but we dont have data how this difference influences adaptation/selection of cancer cells. There could be two major consequences of the discovery of progression genetics of frequent cancer types (lung-, colorectal- and breast cancers). Identification of metastasis related genetic alterations may identify those which present in the primary tumor may have prognostic significance/relevance. On the other hand, discovery of the genetic changes of the metastases (as compared to the primary tumor) may help to define novel cancer- and metastic organ specific drug targets.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Treatment of metastatic cancer has a very low success rate due to two basic factors: our genomic knowledge is derived mostly from the primary tumor and the genomic basis of metastatization is poorly known. Furthermore, our knowledge concerning the genetics of cancer is based ont he primary tumors though patient death is due to the metastatic disease when most frequently the primary tumor is already removed.These issues are especially critical in case of the most frequent human cancers (lung-, colorectal or breast cancers). We would like to analyse the genetic changes of these cancers in their organ metastases (lung, liver and bone). The whole genome analysis of the genetic alterations of metastatic cancers may help to identify those which promote development of organ metastases. Such novel information can be exploited in two ways. Identification such genetic alterations int he perimary cancers can improve risk stratification. On the other hand, novel metastasis-specific genetic alterations may provide novel or more precise targets for therapy.
|
![](img/space.gif)
|
|
|
![](img/shadow_right_up.gif)
|
![](img/shadow_left_bottom.gif)
|
![](img/shadow_right_bottom.gif)
|
![](img/space.gif)
![](img/space.gif)
![](img/space.gif)
|
![](img/print_ver.gif) |
List of publications |
|
|
Téglási V, Pipek O, Lózsa R, Szűts D, Harko T, Vadász P, Rojko L, Döme B, Bagó AG, Tímár J.: PDL1 expression of lung cancer cells unlike infiltrating immune cells is stable and unaffected by therapy during brain metastasis, Clin Lung Cancer, 2019 | 4. Klikovits T, Lohinai Z, Fábián K, Gyulai M, Szilasi M, Varga J, Baranya E, Pipek O, Csabai I, Szállási Z, Tímár J, Hoda MA, László V, Hegedűs B, Rényi-Vámos F, Klepetko W, Ostoros G, Döme B, Moldvay J.: . New insights into the impact of primary lung adenocarcinoma location on metastatic sites and sequence., Lung cancer126:139-148, 2018 | Rojko L, Reiniger L, Téglási V, Fábián K, Pipek O, Vágvölgyi A, Agócs L, Fillinger J, Kajdácsi Z, Tímár J, Döme B, Szállási Z, Moldvay J.: Chemotherapy treatment is associated with altered PDL1 expression in lung cancer patients., J Cancer Res Clin Oncol 144:1219-1226, 2018 | Reiniger L, Téglási V, Pipek O, Rojko L, Glasz T, Vágvölgyi A, Kovalszky L, Gyulai M, Lohinai Z, Rásó E, Tímár J, Döme B, Szállási Z, Moldvay J: Tumor necrosis correlates with PDL1 and PD1 expression in lung adenocarcinoma., Acta Oncol 58:1087-1094, 2019 | Tímár J, Kashofer K.: Molecular epidemiology and diagnostics of KRAS mutations in human cancer., Cancer Metast Rev 39:1029-1038, 2020 | Ladányi A, Tímár J.: Immunologic and immunogenomic aspects of tumor progression, Semin Canc Biol 60:249-261, 2020 | 15. Uhlyarik A, Piurko V, Vizkeleti L, Pápai Zs, Rásó E, Lahm E, Kiss E, Sikter M, Vachaja J, Kenessey I, Tímár J: . EGFR protein expression of KRAS wild type colorectal cancer: predictive value of the sidedness for efficacy of anti-EGFR therapy, Pathol Oncol Res 26:1429-1434, 2019 | Uhlyarik A, Piurko V, Papai Zs, Raso E, Lahm E, Kiss E, Sikter M, Vachaja J, Kenessey I, Tímár J: EGFR protein expression in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer is another negative predictive factor of the Cetuximab therapy, Cancers 12:614, 2020 | Baranyi M, Rittler D, Molnár E, Shirasawa S, Jalsovszky I, Varga IK, Hegedűs L, Németh A, Dank M, Aigner C, Tóvári J, Tímár J: Next generation lipophilic bisphosphonate shows antitumor effect in colorectal cancer in vitro and in vivo, Pathol Oncol Res 26:1957-1969, 2020 | Rittler D, Molnár E, Baranyi M, Garay T, Hegedus L, Aigner C, Tovari J, Tímár J: Horizontal combination of MEK and PI3K/mTOR inhibiton in BRAF mutant tumor cells with or without concomitant PI3K pathway mutations, Int J Mol Sci 21:7649, 2020 | Szendroi A, Szasz AM, Kardos M, Tokes AM, Idan R, Szucs M, Kulka J, Nyirady P, Szendroi M, Szallasi Z, Gyorffy B, Timar J: Opposite prognostic roles of HIF1alpha and HIF2alpha expressions in bone metastatic clear cell renal cell cancer., ONCOTARGET 7: 42086-42098, 2016 | Kulka J, Székely B, Lukács L, Kiss O, Tőkés AM, Voncze E, Turányi E, Fillinger J, Hanzély Z, Arató G, Szendrői M, Győrffy B, Szász AM: Comparison of predictive immunohistochemical marker expression of primary breast cancer and paired distant metastasis using surgical material, J Histochem Cytochem 64: 256-267, 2016 | Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros Gy, Raso E, Timar J, Fabian K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Dome B, Hegedus B: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS mutation and bone metastasis, Sci Reports 7: 39721, 2017 | Kenessey I, Koi K, Horváth O, Cserepes M, Molnár D, Izsák V, Dobos J, Hegedus B, Tóvári J, Tímár J: KRAS-mutation status dependent effect of zolendronic acid in human non-small cell cancer preclinical models, Oncotarget Epub ahead of print, 2016 | Székely B, Nagy ZI, Faragó Zs, Kiss O, Lotz G, Kovács KA, Madaras L, UdvarhelyiN, Dank M, Szentmartoni Gy, Baranyai Zs, Harsányi L, Tőkés AM, Tímár J, Szász AM, Kulka J: Comparison of immunophenotypes of primary breast carcinomas and multiple corresponding distant metastases: an autopsy study of 25 patients, Clinical & Experimental Metastasis Epub ahead of print, 2016 | Szendroi A, Szasz AM, Kardos M, Tokes AM, Idan R, Szucs M, Kulka J, Nyirady P, Szendroi M, Szallasi Z, Gyorffy B, Timar J: Opposite prognostic roles of HIF1alpha and HIF2alpha expressions in bone metastatic clear cell renal cell cancer., ONCOTARGET 7: 42086-42098, 2016 | Kulka J, Székely B, Lukács L, Kiss O, Tőkés AM, Voncze E, Turányi E, Fillinger J, Hanzély Z, Arató G, Szendrői M, Győrffy B, Szász AM: Comparison of predictive immunohistochemical marker expression of primary breast cancer and paired distant metastasis using surgical material, J Histochem Cytochem 64: 256-267, 2016 | Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros Gy, Raso E, Timar J, Fabian K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Dome B, Hegedus B: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS mutation and bone metastasis, Sci Reports 7: 39721, pp. 1-8, 2017 | Kenessey I, Koi K, Horváth O, Cserepes M, Molnár D, Izsák V, Dobos J, Hegedus B, Tóvári J, Tímár J: KRAS-mutation status dependent effect of zolendronic acid in human non-small cell cancer preclinical models, Oncotarget 7: 79503-79514, 2016 | Székely B, Nagy ZI, Faragó Zs, Kiss O, Lotz G, Kovács KA, Madaras L, UdvarhelyiN, Dank M, Szentmartoni Gy, Baranyai Zs, Harsányi L, Tőkés AM, Tímár J, Szász AM, Kulka J: Comparison of immunophenotypes of primary breast carcinomas and multiple corresponding distant metastases: an autopsy study of 25 patients, Clinical & Experimental Metastasis 34: 103-113, 2017 | Teglasi V, Reiniger L, Fabian K, Pipek O, Csala I, Bago AG, Varallyai P, Vizkeleti L, Rojko L, Timar J, Dome B, Szallasi Z, Swanton C, Moldvay J: Evaluating the significance of density, localization, and PD-1/PD-L1 immunopositivity of mononuclear cells in the clinical course of lung adenocarcinoma patients with brain metastasis., NEURO-ONCOLOGY 19: (8) 1058-1067, 2017 | Fabian K, Gyulai M, Furak J, Varallyay P, Jackel M, Bogos K, Dome B, Papay J, Timar J, Szallasi Z, Moldvay J: Significance of Primary Tumor Location and Histology for Brain Metastasis Development and Peritumoral Brain Edema in Lung Cancer., ONCOLOGY-BASEL 91: (5) 237-242, 2016 | Timar J, Vizkeleti L, Doma V, Barbai T, Raso E: Genetic progression of malignant melanoma, CANCER METAST REV 35: (1) 93-107, 2016 | Molnár IA, Molnár BA, Vízkeleti L, Fekete K, Tamás J, Deák P, Szundi Cs, Székely B, Moldvay J, Vári-Kakas S, Szász AM, Ács B, Kulka J, Tőkés AM:: Breast carcinoma subtypes show different patterns of metastatic behaviour., Virchow Arch 470: 275-283, 2017 | Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros G, Raso E, Tímár J, Fábián K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Rényi-Vámos F, Klepetko W, Dome B, Hegedűs B: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS-mutation and bone metastasis, SCI REP 7: , 2017 | Szekely B, Nagy ZI, Farago Z, Kiss O, Lotz G, Kovacs KA, Madaras L, Udvarhelyi N, Dank M, Szentmartoni G, Baranyai Z, Harsanyi L, Tokes AM, Timar J, Szasz AM, Kulka J: Comparison of immunophenotypes of primary breast carcinomas and multiple corresponding distant metastases: an autopsy study of 25 patients., CLIN EXP METASTAS 34: (1) 103-113, 2017 | Kenessey I, Koi K, Horvath O, Cserepes M, Molnar D, Izsak V, Dobos J, Hegedűs B, Tovari J, Timar J: KRAS-mutation status dependent effect of zoledronic acid in human non-small cell cancer preclinical models, ONCOTARGET 7: (48) 79503-79514, 2016 | Szendroi A, Szasz AM, Kardos M, Tokes AM, Idan R, Szucs M, Kulka J, Nyirady P, Szendroi M, Szallasi Z, Gyorffy B, Timar J: Opposite prognostic roles of HIF1alpha and HIF2alpha expressions in bone metastatic clear cell renal cell cancer., ONCOTARGET 7: (27) 42086-42098, 2016 | Timar J, Vizkeleti L, Doma V, Barbai T, Raso E: Genetic progression of malignant melanoma, CANCER METAST REV 35: (1) 93-107, 2016 | 1. Ryska A, Berzinec P, Brcic L, Cufer T, Dziadziuszko R, Gottfired M, Kovalszky I, Olszewszki W, Oz B, Plank L, Tímár J.: NSCLC molecular testing in central- and Eastern European countries., BMC Cancer 18:269, 2018 | 3. Diossy M, Reiniger L, Sztupinszki Z, Krystanek M, Timms KM, Neff C, Solimeno C, Pruss D, Eklund AC, Tóth E, Rusz O, Cserni G, Zombori T, Székely B, Tímár J, Csabai L, Szállási Z.: Breast cancer brain metastases show increased levels of genomic aberration-based homologous recombination deficiency scores relative to their corresponding primary tumors, Ann Oncol 0:1-10, epub ahead, 2018 | 2. Tímár J, Piurko V, Pápai Zs, Rásó E, Kenessey I, Lahm I, kiss E, Sikter M, Vachaja J, Uhlyarik A.: EGFR protein expression of the metastatic colorectal cancer is a negative prognostic/predictive factor for anti-EGFR antibody therapy., J Clin Oncol S36:e15548, 2018 |
![](img/space.gif)
|
|
|
![](img/shadow_right_up.gif)
|
![](img/shadow_left_bottom.gif)
|
![](img/shadow_right_bottom.gif)
|
![](img/space.gif)
Back »
|
![](img/space.gif) |
|