![](img/space.gif) |
Role of brain endothelial cells and pericytes in the inflammatory responses of the neurovascular unit.
|
Help
Print
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »![](img/space.gif)
![](img/space.gif)
|
![](img/print_ver.gif) |
Details of project |
|
|
Identifier |
![](img/space.gif) 116158 |
Type |
K |
Principal investigator |
Krizbai, István Adorján |
Title in Hungarian |
Az agyi endotélsejtek és periciták szerepe a neurovaszkuláris egység gyulladásos folyamataiban. |
Title in English |
Role of brain endothelial cells and pericytes in the inflammatory responses of the neurovascular unit. |
Keywords in Hungarian |
agyi endotélsejt, pericita, vér-agy gát, inflammaszóma |
Keywords in English |
cerebral endothelial cell, pericyte, blood-brain barrier, inflammasome |
Discipline |
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | Ortelius classification: Neurobiology |
|
Panel |
Neurosciences |
Department or equivalent |
Institute of Biophysics (HUN-REN Biological Research Centre Szeged) |
Participants |
Farkas, Elek Attila Haskó, János Nyúl-Tóth, Ádám Váró, György Végh, Attila Gergely Wilhelm, Imola
|
Starting date |
2016-01-01 |
Closing date |
2019-12-31 |
Funding (in million HUF) |
43.404 |
FTE (full time equivalent) |
11.40 |
state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. Egy funkcionálisan ép neurovaszkuláris egység a központi idegrendszer működésének alapfeltétele. A neurovaszkuláris egység egyik legfontosabb feladata a vér-agy gát funkció. Irodalmi és saját előzetes adataink arra utalnak, hogy a vér-agy gát aktív szerepet játszik a központi idegrendszer gyulladásos folyamataiban. Legfőbb célkitűzésünk, hogy megértsük a periciták és az agyi endotélsejtek szerepét a neurovaszkuláris egységet érintő gyulladásos folyamatokban. Ezért meg szeretnénk vizsgálni, hogy ezek a sejtek miként képesek felismerni különböző patogén- és veszély-asszociált molekuláris mintázatokat (PAMP és DAMP szignálokat). A molekuláris mintázatfelismerő receptorok között vannak olyanok, amelyek inflammaszóma komponensek. Az inflammaszómák fő feladata az aktív interleukin felszabadítása (elsősorban IL-1béta, de IL-18 is). Ezért célkitűzésünk annak vizsgálata, hogy az agyi endotélsejtek és periciták képesek-e funkcionális inflammaszóáka kialakítására, és ha igen, akkor az IL-1béta milyen szerepet játszik a neurovaszkuláris egység sejtei, elsősorban az agyi endotélsejtek és a periciták közötti kommunikációban. Kísérleteink során úgy in vitro, mint in vivo módszereket fogunk alkalmazni. Az általunk optimalizált in vitro vér-agy gát modell lehetővé teszi, hogy molekuláris szinten vizsgálhassuk az inflammaszóma aktiválásában szerepet játszó legfontosabb molekulákat, az intercelluláris kommunikációt, és támpontot ad az in vivo kísérletekhez. Az in vivo módszerek választ adnak arra a kérdésre, hogy mekkora élettani jelentősége van az in vitro felderített mechanizmusoknak.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A neurovaszkuláris egység legfontosabb sejtes alkotóelemei az agyi endotélsejtek, a periciták, az asztrociták végtalpai és a neuronok, de a mikroglia is jelentős szabályozó funkcióval rendelkezik. Előzetes kísérleteinkben kimutattuk, hogy a mintázatfelismerő receptorok és az inflammaszóma komponensek expresszálódnak úgy endotélsejtekben, mint pericitákban. A toll-szerű receptorok (TLR-ek) aktiválása az agyi endotélrétegek permeabilitásának fokozódásához vezet. Azonban kevéssé ismert még, hogy a mintázatfelismerő receptorok milyen szerepet játszanak endotélsejtekben és pericitákban. A mintázatfelismerő receptorok között olyanok is találhatóak, amelyek inflammaszómák alkotóelemei. Újabb kutatási eredmények arra utalnak, hogy az inflammaszómák nem csak az immunrendszer sejtjeiben, hanem mikrogliában, neuronokban és asztrocitákban is létrejönnek. Ezek és a mi korábbi eredményeink arra engednek következtetni, hogy az agyi endotélsejtekben és a pericitákban is összeszerelődhetnek inflammaszómák. Különösen az alábbi kérdéseket szükséges megválaszolni. 1. Mi szabályozza a mintázatfelismerő receptorok és az inflammaszóma komponensek expresszióját agyi endotélsejtekben és pericitákban? 2. Hogyan szabályozzák patológiás körülményeknek (gyulladásos mediátoroknak és oxidatív stressznek) kitett periciták a neurovaszkuláris egység funkcióit? 3. Mi az inflammaszóma aktiválódásának jelentősége pericitákban és agyi endotélsejtekben, és hogyan képesek a pericita inflammaszómái befolyásolni a neurovaszkuláris egység működését? A kísérleteket a legköltséghatékonyabb módon terveztük meg, de a tudományos érték szempontjából kompromisszum mentesen.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A központi idegrendszer megbetegedései gyakran társulnak gyulladásos folyamatokkal, amelyek károsan befolyásolhatják az eredeti megbetegedés kimenetelét. A mintázatfelismerő receptorok, melyek között fontos inflammaszóma komponensek vannak, kulcsszerepet játszanak ezeknek a gyulladásos folyamatoknak a patogenézisében. A központi idegrendszerben a mikrogliában, a neuronokban és az asztrocitákban már sikerült kimutatni, hogy képesek inflammaszómák összeszerelésére, azonban ez még ismeretlen agyi endotélsejtek és periciták esetén. A tervezett kísérletek egyértelműen választ adnak arra a kérdésre, hogy inflammaszómák aktiválhatóak-e agyi endotélsejtekben és pericitákban. Továbbá a mintázatfelismerő receptorok azonosítása e sejtekben választ fog adni arra a kérdésre is, hogy az agyi endotélsejteket és pericitákat milyen molekuláris mintázatok képesek közvetlen módon aktiválni. Ezen túlmenően betekintést nyerünk az eddig még kevésbé ismert pericita-endotélsejt kommunikációba a neurovaszkuláris egységben patológiás körülmények között. Ezenbelül elsősorban az aktivált pericita inflammaszóma és az ehhez társuló interleukin felszabadulás szerepét fogjuk tisztázni a neurovaszkuláris egység alapvető funkcióinak szabályozásában. Eredményeink hozzájárulnak a periciták szerepének tisztázásához idegrendszeri gyulladásos folyamatokban, és új terápiás célpontok azonosításához vezethetnek.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A központi idegrendzser (KIR) működéséhez állandó belső környezetre van szükség. Ennek fenntartásában kiemelkedő szerepe van a vér-agy gátnak, melynek felépítésében az agyi endotélsejtek, a periciták és az asztrociták vesznek részt. A KIR megbetegedéseinek igen nagy részéhez társul a vér-agy gát károsodása. E megbetegedéseket gyakran kísérik gyulladásos folyamatok, amelyekben az inflammaszómák felépítésében is résztvevő mintázatfelismerő receptoroknak fontos szerepe van. Jelenleg még kevés információval rendelkezünk arról, hogy a mintázatfelismerő receptorok és az inflammaszómák milyen szerepet játszanak a vér-agy gát két kulcsfontosságú alkotóelemének, az agyi endotélsejteknek és a pericitáknak a szabályozásában. Ezért kutatásainkat ennek az ismeretlen területnek a felderítésére összpontosítjuk. Eredményeink rá fognak világítani azokra a fontos mechanizmusokra, amelyek a vér-agy gát működését szabályozzák patológiás körülmények között, és lehetőséget fognak teremteni arra, hogy ezen sejtek inflammaszómái terápiás célpontokká váljanak.
| Summary Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. A functionally intact neurovascular unit (NVU) is a prerequisite for the proper function of the central nervous system (CNS). One of the main functions of the NVU is the formation of the blood-brain barrier (BBB). Literature data and our preliminary results support the idea that the BBB plays an important and active role in inflammatory disorders of the CNS. Our main aim is to better understand the role of pericytes and endothelial cells in the inflammatory processes affecting the NVU. In this respect we would like to investigate the capacity of these cells to detect pathogen and danger associated molecular patterns (PAMPs and DAMPs). Several of PAMP and DAMP receptors are key components of inflammasomes, whose main cellular function is active interleukin (mainly IL-1 beta, but IL-18 as well) production. Therefore, we aim to investigate whether these cells are able to constitute functionally active inflammasomes, and if yes, what role IL-1beta plays in the communication between cells of the NVU especially between brain pericytes and cerebral endothelial cells. Our investigations will include both in vitro and in vivo approaches. In vitro experiments on our in vitro BBB model will enable us to analyze at molecular level regulation of key molecules involved in inflammasome activation and intercellular interactions and will give us cues for in vivo experiments. In vivo techniques using two photon microscopy and genetically modified animals will give as information about the in vivo relevance of the mechanisms detected in vitro.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The most important cellular components of the NVU are cerebral endothelial cells, pericytes astrocytic endfeet and neurons; however, other cellular elements like microglia may also play a modulatory role. In our preliminary experiments we have revealed that pattern recognition receptors and components of the inflammasomes are expressed in both cerebral endothelial cells and pericytes. Moreover, activation of members of the TLR (toll-like receptor) family induces permeability increase in cerebral endothelial monolayers. However, the role of pattern recognition receptors in cerebral endothelial cells and brain pericytes is largely unknown. Several pattern recognition receptors are components of inflammasomes. Although inflammasomes were previously thought to be restricted to immune cells, recently functional inflammasomes have been described in microglia, neurons and astrocytes as well. These data and our previous results raise the possibility that endothelial cells and pericytes are also able to host inflammasomes. Especially the following key questions need to be answered. 1. What does regulate the expression of pattern recognition receptors and inflammasome components in pericytes and cerebral endothelial cells? 2. How do pericytes exposed to pathological conditions (inflammatory stimuli and oxidative stress) regulate the function of the NVU? 3. What is the in vivo relevance of inflammasome activation in cerebral endothelial cells and brain pericytes and how can pericytic inflammasomes regulate NVU functions? Experiments were designed to answer these questions in the most cost-effective way without compromising scientific value.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. A large number of CNS disorders are accompanied by inflammatory processes which may exacerbate the outcome of the initial disease. Pattern recognition receptors, being key components of inflammasomes, play an important role in the pathogenesis of these inflammatory processes. In the CNS, microglia, neurons and astrocytes have been recently shown to be able to host functional inflammasomes; however, this issue is still unknown in case of brain pericytes and cerebral endothelial cells. The proposed experiments will clearly elucidate if inflamamsomes can be activated in pericytes and cerebral endothelial cells. Moreover, by elucidating the pattern recognition receptor expression in pericytes and endothelial cells, we will get information about the pathogen or danger related molecules which can directly alter endothelial or pericyte function. In addition we will get insight into an important aspect of the yet poorly understood pericyte-endothelial communication in the NVU under pathological conditions. Specifically, we will get knowledge about the role of activated pericytic inflammasomes and consequent interleukin release in the regulation of basic functions of the neurovascular unit. These results will contribute to the establishment of the role of pericytes in neuroinflammation and could lead to the identification of these cells as therapeutic targets.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. The proper function of the central nervous system (CNS) requires a steady state environment. A crucial role in the maintenance of this steady state environment is played by the blood-brain barrier (BBB) which is formed by endothelial cells, astrocytes and pericytes. A large number of CNS disorders are accompanied by alterations of the blood-brain barrier. These disorders are often associated by inflammatory processes. An important role in initiation of inflammation have pattern recognition receptors, which can form inflamamsomes. At present, our knowledge about the role of pattern recognition receptors and inflammasomes in the regulation of two key cellular components of the BBB, the cerebral endothelial cells and brain pericytes, is scarce. Therefore, our research is focused to shed light onto this yet unexplored question. Our results will unravel important mechanisms which regulate BBB function under pathological conditions and may identify inflammasomes of these cells as potential therapeutic targets.
|
![](img/space.gif)
|
|
|
![](img/shadow_right_up.gif)
|
![](img/shadow_left_bottom.gif)
|
![](img/shadow_right_bottom.gif)
|
![](img/space.gif)
![](img/space.gif)
![](img/space.gif)
|
![](img/print_ver.gif) |
List of publications |
|
|
Fazakas C, Nagaraj C, Zabini D, Végh AG, Marsh LM, Wilhelm I, Krizbai IA, Olschewski H, Olschewski A, Bálint Z.: Rho-Kinase Inhibition Ameliorates Dasatinib-Induced Endothelial Dysfunction and Pulmonary Hypertension, Front Physiol. 2018 May 15;9:537. doi: 10.3389/fphys.2018.00537. eCollection 2018., 2018 | Menyhárt Á*, Farkas AE*, Varga DP, Frank R, Tóth R, Bálint AR, Makra P, Dreier JP, Bari F, Krizbai IA, Farkas E. *társ első szerzők: Large-conductance Ca2+-activated potassium channels are potently involved in the inverse neurovascular response to spreading depolarization, Neurobiol Dis. 2018 Nov;119:41-52. doi: 10.1016/j.nbd.2018.07.026, 2018 | Hildegard Herman*, Csilla Fazakas*, János Haskó, Kinga Molnár, Ádám Mészáros, Ádám Nyúl-Tóth, Gábor Szabó, Ferenc Erdélyi, Aurel Ardelean, Anca Hermenean#, István A. Krizbai#, Imola Wilhelm# *társ első szerzők, #levelező szerzők: Paracellular and transcellular migration of metastatic cells through the cerebral endothelium, J Cell Mol Med (in press), 2019 | Hildegard Herman*, Csilla Fazakas*, János Haskó, Kinga Molnár, Ádám Mészáros, Ádám Nyúl-Tóth, Gábor Szabó, Ferenc Erdélyi, Aurel Ardelean, Anca Hermenean#, István A. Krizbai#, Imola Wilhelm# *társ első szerzők, #levelező szerzők: Paracellular and transcellular migration of metastatic cells through the cerebral endothelium, J Cell Mol Med. 2019 Apr;23(4):2619-2631. doi: 10.1111/jcmm.14156, 2019 | Haskó J, Fazakas C, Molnár K, Mészáros Á, Patai R, Szabó G, Erdélyi F, Nyúl-Tóth Á, Győri F, Kozma M, Farkas AE, Krizbai IA*, Wilhelm I* *levelező szerzők: Response of the neurovascular unit to brain metastatic breast cancer cells, Acta Neuropathol Commun. 2019 Aug 19;7(1):133. doi: 10.1186/s40478-019-0788-1, 2019 | Fabian E, Reglodi D, Horvath G, Opper B, Toth G, Fazakas C, Vegh AG, Wilhelm I, Krizbai IA: Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide acts against neovascularization in retinal pigment epithelial cells, Ann N Y Acad Sci. 2019 Nov;1455(1):160-172. doi: 10.1111/nyas.14189, 2019 | Costea L, Mészáros Á, Bauer H, Bauer HC, Traweger A, Wilhelm I, Farkas AE*, Krizbai IA* *levelező szerzők: Blood-Brain Barrier and Its Intercellular Junctions in Age-Related Brain Disorders, Int J Mol Sci. 2019 Nov 3;20(21). pii: E5472. doi: 10.3390/ijms20215472, 2019 | Sereno M*, Haskó J*, Molnár K, Medina SJ, Reisz Z, Malhó R, Videira M, Tiszlavicz L, Booth SA, Wilhelm I, Krizbai IA#, Brito MA#. *első szerzők, #levelző szerzők: Downregulation of circulating miR 802-5p and miR 194-5p and upregulation of brain MEF2C along breast cancer brain metastasization, Mol Oncol. 2020 Jan 13. doi: 10.1002/1878-0261.12632. [Epub ahead of print], 2020 | Varga DP, Szabó Í, Varga VÉ, Menhyárt Á, Tóth OM, Kozma M, Bálint AR, Krizbai IA, Bari F, Farkas E: The antagonism of prostaglandin FP receptors inhibits the evolution of spreading depolarization in an experimental model of global forebrain ischemia, Neurobiol Dis. 2020 Jan 25:104780. doi: 10.1016/j.nbd.2020.104780. [Epub ahead of print], 2020 | Varga B, Domokos RA, Fazakas C, Wilhelm I, Krizbai IA, Szegletes Z, Gergely C, Váró G, Végh AG.: De-adhesion dynamics of melanoma cells from brain endothelial layer., Biochim Biophys Acta. 2017 Oct 21. pii: S0304-4165(17)30342-2. doi: 10.1016/j.bbagen.2017.10.013., 2017 | Molnár J, Fazakas C, Haskó J, Sipos O, Nagy K, Nyúl-Tóth Á, Farkas AE, Végh AG, Váró G, Galajda P, Krizbai IA, Wilhelm I: Transmigration characteristics of breast cancer and melanoma cells through the brain endothelium: role of Rac and PI3K., Cell Adh. Migr. 10(3):269-81., 2016 | Nyúl-Tóth Á, Suciu M, Molnár J, Fazakas C, Haskó J, Herman H, Farkas AE, Kaszaki J, Hermenean A, Wilhelm I, Krizbai IA.: Differences in the molecular structure of the blood-brain barrier in the cerebral cortex and white matter: an in silico, in vitro and ex vivo study., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 310(11):H1702-14., 2016 | Krizbai IA, Nyúl-Tóth Á, Bauer HC, Farkas AE, Traweger A, Haskó J, Bauer H, Wilhelm I.: Pharmaceutical Targeting of the Brain, Curr. Pharm. Des. 22(35):5442-5462., 2016 | Varga B, Fazakas C, Molnár J, Wilhelm I, Domokos RA, Krizbai IA, Szegletes Z, Váró G, Végh AG.: Direct mapping of melanoma cell - endothelial cell interactions., J. Mol. Recognit. 2017 Jun;30(6). doi: 10.1002/jmr.2603., 2017 | Nyúl-Tóth Á, Kozma M, Nagyőszi P, Nagy K, Fazakas C, Haskó J, Molnár K, Farkas AE, Végh AG, Váró G, Galajda P, Wilhelm I, Krizbai IA: Expression of pattern recognition receptors and activation of the non-canonical inflammasome pathway in brain pericytes, Brain Behav Immun. 2017 Aug;64:220-231. doi: 10.1016/j.bbi.2017.04.010, 2017 | Wilhelm I, Nyúl-Tóth Á, Kozma M, Farkas AE, Krizbai IA: Role of pattern recognition receptors of the neurovascular unit in inflamm-aging, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017 Nov 1;313(5):H1000-H1012. doi: 10.1152/ajpheart.00106.2017, 2017 | Wilhelm I, Fazakas C, Molnár K, Végh AG, Haskó J, Krizbai IA: Foe or friend? Janus-faces of the neurovascular unit in the formation of brain metastases, J Cereb Blood Flow Metab. 2018 Apr;38(4):563-587. doi: 10.1177/0271678X17732025, 2018 | Varga B, Domokos RA, Fazakas C, Wilhelm I, Krizbai IA, Szegletes Z, Gergely C, Váró G, Végh AG.: De-adhesion dynamics of melanoma cells from brain endothelial layer., Biochim Biophys Acta. 2018 Mar;1862(3):745-751. doi: 10.1016/j.bbagen.2017.10.013, 2018 | Molnár J, Fazakas C, Haskó J, Sipos O, Nagy K, Nyúl-Tóth Á, Farkas AE, Végh AG, Váró G, Galajda P, Krizbai IA, Wilhelm I: Transmigration characteristics of breast cancer and melanoma cells through the brain endothelium: role of Rac and PI3K., Cell Adh. Migr. 10(3):269-81., 2016 | Wilhelm I, Nyúl-Tóth A, Suciu M, Hermenean A Krizbai IA:: Heterogeneity of the blood-brain barrier, Tissue Barriers 4(1):e1143544., 2016 | Nyúl-Tóth Á, Suciu M, Molnár J, Fazakas C, Haskó J, Herman H, Farkas AE, Kaszaki J, Hermenean A, Wilhelm I, Krizbai IA.: Differences in the molecular structure of the blood-brain barrier in the cerebral cortex and white matter: an in silico, in vitro and ex vivo study., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 310(11):H1702-14., 2016 | Krizbai IA, Nyúl-Tóth Á, Bauer HC, Farkas AE, Traweger A, Haskó J, Bauer H, Wilhelm I.: Pharmaceutical Targeting of the Brain, Curr. Pharm. Des. 22(35):5442-5462., 2016 | Varga B, Fazakas C, Molnár J, Wilhelm I, Domokos RA, Krizbai IA, Szegletes Z, Váró G, Végh AG.: Direct mapping of melanoma cell - endothelial cell interactions., J. Mol. Recognit. 2016 Dec 23. doi: 10.1002/jmr.2603. [Epub ahead of print], 2016 | Nyúl-Tóth Á, Kozma M, Nagyőszi P, Nagy K, Fazakas C, Haskó J, Molnár K, Farkas AE, Végh AG, Váró G, Galajda P, Wilhelm I, Krizbai IA: Expression of pattern recognition receptors and activation of the non-canonical inflammasome pathway in brain pericytes, Brain Behav Immun. 2017 Aug;64:220-231. doi: 10.1016/j.bbi.2017.04.010, 2017 | Wilhelm I, Nyúl-Tóth Á, Kozma M, Farkas AE, Krizbai IA: Role of pattern recognition receptors of the neurovascular unit in inflamm-aging, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017 Nov 1;313(5):H1000-H1012. doi: 10.1152/ajpheart.00106.2017, 2017 | Wilhelm I, Fazakas C, Molnár K, Végh AG, Haskó J, Krizbai IA: Foe or friend? Janus-faces of the neurovascular unit in the formation of brain metastases, J Cereb Blood Flow Metab. 2017 1:271678X17732025. doi: 10.1177/0271678X17732025, 2017 | Varga B, Fazakas C, Molnár J, Wilhelm I, Domokos RA, Krizbai IA, Szegletes Z, Váró G, Végh AG: Direct mapping of melanoma cell - endothelial cell interactions, J Mol Recognit. 2017 Jun;30(6). doi: 10.1002/jmr.2603, 2017 |
![](img/space.gif)
|
|
|
![](img/shadow_right_up.gif)
|
![](img/shadow_left_bottom.gif)
|
![](img/shadow_right_bottom.gif)
|
![](img/space.gif)
Back »
|
![](img/space.gif) |
|