Investigation of cetuximab resistance in head and neck squamous cell carcinomas.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
116295
Type K
Principal investigator Tóvári, József
Title in Hungarian A cetuximab kezeléssel szemben kialakuló rezisztencia vizsgálata humán fej-nyaki laphámrákokban.
Title in English Investigation of cetuximab resistance in head and neck squamous cell carcinomas.
Keywords in Hungarian terápia rezisztencia, fej-nyaki daganatok, antitestterápia, cetuximab,
Keywords in English HNSCC, cetuximab, antibody therapy, resistance
Discipline
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Kísérletes Farmakológiai Osztály (National Institute of Oncology)
Participants Cserepes, Tamás Mihály
Kolarovszkiné Kovács, Ildikó
Ladányi, Andrea
Olasz, Judit Beáta
Remenár, Éva
Szabó, Vanessza
Tátrai, Enikő
Türk, Dóra
Starting date 2015-09-01
Closing date 2020-12-31
Funding (in million HUF) 40.522
FTE (full time equivalent) 18.09
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A terápiával szemben kialakuló rezisztencia komoly kihívás a daganatos betegek kezelésében is. Az EGFR molekula, mint az első célzott terápiás targetmolekula elleni terápia a fej-nyaki laphámrákok (HNSCC) kezelésében is ígéretesnek tűnt, különösképpen azért, mert ebben a lokalizációban gyakran túltermelődik a fehérje. Azonban a klinikai gyakorlat azt mutatja, hogy az EGFR-ellenes antitestterápia (pl. cetuximab) gyakran hatástalan már a kezelés kezdetekor, vagy rezisztencia alakulhat ki ellene. Ennek a pontos oka azonban ma még ismeretlen. Az EGFR molekulának és a szignalizációs útvonalában érintett fehérjéknek (Ras, Raf) számos hibája ismert, azonban a fehérje túltermelése és az extracelluláris régiót érintő jelentősebb deléció (vIII variáns) kivételével a HNSCC-k esetében ezek ritkán fordulnak elő. Ezeket az eredményeket korábban mi is megerősítettük hazai betegpopuláción, azt találva, hogy a betegek 21%-ában fordult elő az EGFRvIII expressziója. Ezen túlmenően előzetes kísérletes eredményeink azt mutatják, hogy a cetuximabkezelés hatástalan azokban a kísérletes daganatokban, ahol a tumorsejtek nagy mennyiségben expresszálják a vIII variánst, míg ahol az alig fordul elő, ott teljesen visszafejlődtek a daganatok. Ráadásul ez a hatás összefüggést mutatott az immunválasz-képességgel is. Ezért célkitűzéseink között szerepel, hogy megvizsgáljuk az immunrendszer szerepét kísérletes modellekben, valamint humán klinikai HNSCC mintákon a cetuximabkezelésben, és a rezisztens esetekben más szignalizációs útvonalakat azonosítsuk a daganatokban. Ezen felül genetikai vizsgálatokkal a cetuximabterápia hatásosságát előrevetíteni képes motívumokat is tervezünk keresni a humán mintákban.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A tervezett vizsgálatok hozzájárulnak a cetuximabterápia elleni rezisztencia okainak megismeréséhez. Az irodalmi adatok feltételezik, hogy az EGFR vIII variánsa folyamatos receptoraktivitással társul, amely a terápia hatástalanságával járhat. Ráadásul feltételezhető, hogy a vIII variánst, amelynek az extracelluláris 2-7 exonja deletált, a terápiás antitestek kisebb mértékben ismerik csak fel. Ez magával vonhatja az Fc-receptor indukálta immunválasz hiányosságát is, ami még jobban növeli a terápia hatástalanságát. Sőt, olyan adatok is ismertek, hogy az EGFR szignalizációján kívül más (pl. cMET) jelpályák is aktiválódhatnak a daganatokban, amelyek így kevésbé lesznek érzékenyek az anti-EGFR terápára. Ezért a korábbi eredményeinkből kiindulva meg kívánjuk határozni az EGFRvIII szerepét a cetuximabkezelés hatékonyságában kísérletes HNSCC daganatokban, valamint retrospektíven vizsgáljuk az immunválasz sejtes elemeinek megjelenését és eloszlását ismert EGFRvIII státuszú, cetuximabkezelt betegekben. Ezen felül kísérletes daganatokban kombinációs kezelésekben vizsgáljuk az anti-EGFR terápiákat (antitest és kis molekulasúlyú tirozinkináz-gátlók) cMET és Ras elleni kezelésekkel. A humán mintákban is meghatározzuk a cMET jelpálya aktivitását a vIII-at expresszáló betegpopulációban. Ezen felül egy korábbi beteganyag archivált mintáiban meghatározzuk az EGFR gén CA-repeat tartalmát, ami hipotézisünk szerint a cetuximabkezelés predikciós markere lehet. Mivel a fej-nyaki régió daganataiban a hypoxia önálló prognosztkus marker, ezért korábbi eredményeinkből kiindulva vizsgálni tervezzük a hypoxia megjelenését és annak lehetséges következményeit is a terápiarezisztencia.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A terápiaára kialakuló rezisztencia igen sajnálatos következménye a kezeléseknek, amely a betegség előmenetelén/kiújulásán felül azt is eredményezi, hogy a kezelt betegek hosszabb ideig vannak felesleges terhelésnek kitéve, ami ráadásul komoly financiális következményekkel is jár. Ezért a rezisztenciák okának felismerése, vagy előrevetítése fontos a helyes terápiás protokollok megállapítása során. A személyre szabott terápia megköveteli az adott daganat mind jobb megismerését (pl. génhibák, fehérjeexpressziós mintázatok és szignalizációs jelpályák azonosítását), sőt, a terápia alatt bekövetkező változások követését is. Az anti-EGFR terápia többféle szöveti eredetű daganat kezelésében is bevett gyakorlat, vagy reményt keltő lehetőség. Azonban a kialakuló, vagy a már eleve meglévő rezisztencia sok esetben hatástalan kezelést eredményez, aminek az okait megismerve időben válthatnánk kezelési stratégiát, vagy esetleg eleve más terápiát választunk már a kezelés megkezdésekor is. A tervezett kutatásaink sikeres végrehajtása azt eredményezheti, hogy jobban megismerjük az anti-EGFR terápiával szembeni rezisztencia kialakulásának molekuláris hátterét a fej-nyaki daganatokban, ami ráadásul a más lokalizációban is alkalmazott azonos terápia miatt még több beteget érintő probléma. Amennyiben jobban megismerjük, hogy a hypoxiának vagy más, nem az EGFR-ről induló szignalizációs útvonalaknak milyen szerepe van a cetuximabterápia hatástalanságában, úgy újabb, esetleg kombinációs kezelési protokollok kialakítására nyílhat lehetőség. A genetikai vizsgálatok eredményeit pedig esetleges predikciós markerként vezethetjük később be a klinikumba, előre jelezve a cetuximabterápia hatékonyságát.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A daganatos betegek kezelése során gyakran megfigyelhető, hogy a kezelés már eleve sem hatásos, vagy a terápia során egy idő után kialakul a terápiával szembeni rezisztencia. A jelenlegi, célzott terápiák, amelyek a daganatsejtek egy-egy molekuláján keresztül hatnak már megkövetelik, hogy az adott betegben mind jobban ismerjük a kialakult daganat molekuláris sajátosságait. Ma már többféle gyógyszer esetében ismerünk olyan okokat, amelyek kizárják a kezelés alkalmazhatóságát, és olyanokat is, amelyek valószínűsítik annak hatásosságát. Azonban a rezisztenciák megjelenésnek molekuláris háttere ma még kevéssé ismert. Pedig a hatástalanság előre jelzése, vagy a terápia közbeni felismerése mind a kezelés kimenetelére, mind a beteg megterhelésére és a kezelés költségeire is komoly hatással van. Munkánk során ezért a fej-nyaki daganatokban megfigyelhető terápiával szemben fellépő rezisztencia kialakulásának okait tervezzük vizsgálni, illetve olyan más kezelési lehetőségeket tesztelünk, amelyek a hatástalan terápiát kiválthatják. Ezen felül olyan jelzőmolekulákat vagy sajátosságokat is keresünk, amelyek előre megjósolhatják a terápia hatásosságát. Mivel az ezekben a daganatokban alkalmazott kezelés más helyen kialakuló daganatok (tüdő, vastagbél) terápiájában is használatos, ezért az itt kapott eredmények szélesebb körben is alkalmazhatóak lesznek.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The development of resistance to therapy is a major challenge in the treatment of cancer patients. EGFR therapy, as the first targeted therapy appeared to be promising in the treatment of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) as well, particularly because the EGFR protein is often overexpressed in this localization. However, clinical experience indicates that anti-EGFR antibody therapy (eg., Cetuximab) is often ineffective are or resistance develops over time. The exact reason for this phenomenon is still unknown. Several alterations are known of the EGFR protein and molecules involved in the signaling pathway (Ras, Raf), however, with the exception of overexpression and major deletion involving the extracellular region (vIII variant), defects are rare in the case of HNSCCs. These findings were also confirmed in our earlier research on Hungarian patient population, and we found that 21% of patients carried EGFRvIII. In addition, preliminary experimental results show that cetuximab treatment is ineffective in experimental tumors that express high levels of the vIII variant, while those with a low prevalence of the variant completely regressed. Moreover, this effect was related to immune response capabilities. Therefore, it is our aim to investigate the role of the immune system in experimental models and human clinical samples of HNSCC in cetuximab treatment, and to identify alternative signaling pathways in the resistant cases. In addition, we plan to perform genetic tests in human samples to identify motifs with the ability to predict the efficacy of cetuximab therapy.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The proposed experiments contribute to the assessment of the causes of resistance against cetuximab therapy. Data from the literature suggest that vIII variant of EGFR is associated with continuous receptor activity, which may result in therapy inefficiency. Moreover, it can be assumed that EGFRvIII, in which extracellular exons 2-7 are deleted, is recognized by therapeutic antibodies only to a small extent. This may involve Fc receptor-induced immune deficiencies, which further decrease the effectiveness of therapy. Data are also known showing that in addition to the EGFR signaling, other (eg. cMET) pathways may also become activated in tumors, which makes them less sensitive to anti-EGFR therapy. Therefore, based on our earlier results we wish to define the role of EGFRvIII in the sensitivity to cetuximab treatment in experimental HNSCC tumors, and to retrospectively examine the appearance and distribution of the cellular components of the immune response in cetuximab-treated patients with known EGFRvIII status. Moreover, we test anti-EGFR therapies in experimental tumors in combination treatments (antibody and small molecular weight tyrosine kinase inhibitors) with anti-cMET and anti-Ras treatments. We determine the activity of the cMET pathway in human HNSCC samples expressing vIII. In addition, we determine the CA repeat content of the EGFR gene in a previously archived material, which according to our hypothesis, could be the prediction marker of cetuximab treatment. As hypoxia is an independent prognostic marker in head and neck tumors, based on our earlier findings we plan to examine the appearance of hypoxia and its possible consequences of therapy resistance.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The development of resistance is a very unfortunate consequence of cancer therapies, resulting not only in disease progression / recurrence, but also extended unnecessary treatment burden to patients (often associated with serious side-effects) and serious financial consequences. Therefore, to recognize or anticipate the cause of resistance is important when determining the correct treatment regimen. The development of personalized therapies requires a better understanding of each tumor (e.g., gene mutations, protein expression patterns and signaling pathways) and even changes occurring during treatment. Administration of anti-EGFR therapy in the treatment of tumors arising from various tissues is a common practice, or is a hopeful possibility. However, the emerging or already existing resistance in many cases results in ineffective treatment, and if the causes get revealed, treatment strategy could be changed in time, or other therapies can be selected first line. The successful implementation of the proposed research could lead to better understanding of the molecular background of the development of resistance to anti-EGFR therapy in head and neck cancer, which problem, due to the same treatment in other localizations, could involve even more patients. Understanding the role of hypoxia, or other EGFR-independent pathway in the inefficiency of cetuximab therapy would make it possible to develop new, or combination regimens. The results of genetic testing could later become a possible clinical tool as a marker predicting the effectiveness of cetuximab therapy.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Clinical experience indicates that anticancer therapy is often ineffective or resistance develops during the course of treatment. Current targeted therapies that act through well defined molecules of tumor cells already require a better understanding of molecular characteristics of the tumor of an individual patient. Today many reasons are known that exclude the applicability of for various treatment agents and also reasons suggesting their effectiveness. The molecular background of the emergence of resistance is still poorly understood. Inefficacy prediction or detection during treatment has a serious impact on treatment outcome, patient burden and cost of treatment. Therefore, we plan to investigate the reasons for the development of resistance in head and neck cancer therapy, and to test other treatment options, which can replace the ineffective therapy. In addition, we are looking for signaling molecules or specific factors that could predict in advance the effectiveness of therapy. As the treatment used in these tumors is applied in the therapy of cancers of other locations (lung, colon), the results obtained here could be used more widely.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A fej-nyaki daganatok (HNSCC) gyakoriak, és a kiújuló/metasztatikus betegség palliatív terápiája kombinált kemoterápiával történik, EGFR-t célzó antitest - cetuximab - használatával. Bár a cetuximab használata segíti a klinikai hatást, gyakori a rezisztencia kialakulása. Ennek oka ismeretlen, de felmerült az EGFR extracelluláris módosulásainak, vagy alternatív jelátviteli utak szerepe is. Klinikai mintáinkban a csonkolt EGFR vIII variáns és az EGFR R521K pontmutáció cetuximab hatékonyságra gyakorolt szerepét, valamint az EGFR és a c-MET jelátvitel gátlásának kapcsolatát vizsgáltuk. Az EGFR vIII allélfrekvenciája 1% alatti volt HNSCC betegeinkben így a rezisztenciáért nem felelhet. Ugyanakkor a betegek 54%-ában azonosított R521K mutációt részletesen vizsgáltuk négy HNSCC sejtvonalon. Míg direkt cetuximab hatásban nem találtunk különbséget, az R521K típusú sejtek mind ADCC-kísérletekben, mind in vivo modellekben rezisztensnek bizonyultak. Emellett a cetuximab-rezisztens R521K sejtek és tumorok érzékenyebbek voltak a c-MET gátló SU11274 kezelésre. A tapasztalt cetuximab-rezisztencia azonban nem volt tetten érhető a klinikumban, sem a terápiás választ, sem a túlélést illetően. A tumorban vizsgált immunsejtek száma mind az R521K státusztól, mind a túléléstől független volt. Ezért, a korábban megjelentekkel ellentétben, eredményeink azt bizonyítják, hogy az R521K mutáció önmagában nem okoz cetuximab-rezisztenciát a HNSCC betegekben, ezért klinikai szűrése sem indokolt.
Results in English
Head and neck suamous cell carcinomas (HNSCCs) are among the most abundant malignancies. Patients with recurrent/metastatic disease undergo combination chemotherapy containing cetuximab, an antibody against EGFR. Cetuximab augments chemotherapy, however, significant number of patients show therapy resistance. The mechanism behind is unknown, although extracellular alterations of EGFR and activation of alternative signalling pathways were suspected as drivers of cetuximab failure. We screened the effects of the EGFR variant (EGFR vIII), and SNP EGFR R521K on cetuximab efficacy, and examined the relation of EGFR and c-MET inhibition effectivity in HNSCC cells. We found EGFR vIII allele frequency under 1% in HNSCC patients, fading its role in common resistance. R521K, present in 54% of the patients, was investigated in vitro on four HNSCC cell lines. No direct effect was related to EGFR status, but cells harboring R521K showed resistance in ADCC-experiments and in vivo xenografts. Markedly, R521K cells showed increased sensitivity towards c-MET inhibitor SU11274 in vitro and in vivo. However, preclinical cetuximab-resistance connected to R521K was not translated in therapy response or survival of HNSCC patients. Furthermore, immune cell presence in tumors was not related to R521K, and not influencing therapy outcome. Thus, R521K, unlike reported before, is not enough to cause cetuximab resistance in HNSCC patients, and its screening for therapy selection is not justifiable.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=116295
Decision
Yes





 

List of publications

  
Cserepes M, Türk D, Tóth S, Pape V, Gaál A, Gera M, Szabó JE, Kucsma N, Várady G, Vértessy BG, Streli C, Szabó PT, Tóvári J, Szoboszlai N, Szakács G: Unshielding Multidrug Resistant Cancer through Selective Iron Depletion of P-Glycoprotein–Expressing Cells, Cancer Research, 80(4):663-674., 2020
Nelhűbel AG, Cserepes M, Szabó B, Türk D, Kárpáti A, Kenessey I, Rásó E, Tamás B,Hegedüs Z, László V, Szokol B, Dobos J, Őrfi L,Tóvári J: EGFR alterations influence the cetuximab treatment response and c-MET tyrosine-kinase inhibitor sensitivity in experimental head and neck squamous cell carcinomas, Pathology & Oncology Research - Accepted for publication, 2021
Ladányi A, Papp E, Mohos A, Balatoni T, Liszkay G, Oláh J, Varga A, Lengyel Z, Emri G, Ferrone S: Role of the anatomic site in the association of HLA class I antigen expression level in metastases with clinical response to ipilimumab therapy in patients with melanoma, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 8(1). doi:10.1136/jitc-2019-000209, 2020
Randelovic I, Schuster S, Kapuvári B, Fossati G, Steinkühler C, Mező G, Tóvári J: Improved In Vivo Anti-Tumor and Anti-Metastatic Effect of GnRH-III-Daunorubicin Analogs on Colorectal and Breast Carcinoma Bearing Mice, International Journal of Molecular Sciences, 20(19): doi:10.3390/ijms20194763, 2019
Vas V, Kovács T, Körmendi S, Bródy A, Kudlik G, Szeder B, Mező D, Kállai D, Koprivanacz K, Merő BL, Dülk M, Tóvári J, Vajdovich P, Şenel ŞN, Özcan I, Helyes Z, Dobó-Nagy C, Buday L: Signifcance of the Tks4 scafold protein in bone tissue homeostasis, Sci Rep. 2019 Apr 8;9(1):5781, 2019
Vas V, Háhner T, Kudlik G, Ernszt D, Kvell K, Kuti D, Kovács KJ, Tóvári J, Trexler M, Merő BL, Szeder B, Koprivanacz K, Buday L: Analysis of Tks4 Knockout Mice Suggests a Role for Tks4 in Adipose Tissue Homeostasis in the Context of Beigeing., Cells. 2019 Aug 5;8(8). pii: E831., 2019
Laszlo V, Valko Z, Ozsvar J, Kovacs I, Garay T, Hoda MA, Klikovits T, Stockhammer P, Aigner C, Gröger M, Klepetko W, Berger W, Grusch M, Tovari J, Waizenegger IC, Dome B, Hegedus B: The FAK inhibitor BI 853520 inhibits spheroid formation and orthotopic tumor growth in malignant pleural mesothelioma, Journal of Molecular Medicine (2019) 97:231–242, 2019
Tripodi AAP, Randelovic I, Biri-Kovács B, Szeder B, Mező G, Tóvári J: In Vivo Tumor Growth Inhibition and Antiangiogenic Effect of Cyclic NGR Peptide-Daunorubicin Conjugates Developed for Targeted Drug Delivery, Pathology and Oncology Research, 26(3):1879-1892., 2020
Nelhűbel AG, Cserepes M, Szabó B, Türk D, Kárpáti A, Kenessey I, Rásó E, Tamás B,Hegedüs Z, László V, Szokol B, Dobos J, Őrfi L,Tóvári J: EGFR alterations influence the cetuximab treatment response and c-MET tyrosine-kinase inhibitor sensitivity in experimental head and neck squamous cell carcinomas, Pathology and Oncology Research - Accepted for publication, 2021
Cserepes M, Türk D, Tóth S, Pape V, Gaál A, Gera M, Szabó JE, Kucsma N, Várady G, Vértessy BG, Streli C, Szabó PT, Tóvári J, Szoboszlai N, Szakács G: Unshielding Multidrug Resistant Cancer through Selective Iron Depletion of P-Glycoprotein–Expressing Cells, Cancer Research, 2020
Ladányi A, Papp E, Mohos A, Balatoni T, Liszkay G, Oláh J, Varga A, Lengyel Z, Emri G, Ferrone S: Role of the anatomic site in the association of HLA class I antigen expression level in metastases with clinical response to ipilimumab therapy in patients with melanoma, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020
Baska F, Sipos A, Őrfi Z, Nemes Z, Dobos J, Szántai-Kis C, Szabó E, Szénási G, Dézsi L, Hamar P, Cserepes M, Tóvári J, Garamvölgyi R, Krekó M, Őrfi L: Discovery and development of extreme selective inhibitors of the ITD and D835Ymutant FLT3 kinases, European Journal of Medicinal Chemistry, 2019
Baska F, Sipos A, Őrfi Z, Nemes Z, Dobos J, Szántai-Kis C, Szabó E, Szénási G, Dézsi L, Hamar P, Cserepes M, Tóvári J, Garamvölgyi R, Krekó M, Őrfi L: Discovery and development of extreme selective inhibitors of the ITD and D835Ymutant FLT3 kinases, European Journal of Medicinal Chemistry, 2019
Tripodi AAP, Randelovic I, Biri-Kovács B, Szeder B, Mező G, Tóvári J: In Vivo Tumor Growth Inhibition and Antiangiogenic Effect of Cyclic NGR Peptide-Daunorubicin Conjugates Developed for Targeted Drug Delivery, Pathology and Oncology Research, 2020
1. Kapuvári B, Hegedüs R, Schulcz Á, Manea M, Tóvári J, Gacs A, Vincze B, Mező G.: Improved in vivo antitumor effect of a daunorubicin - GnRH-III bioconjugate modified by apoptosis inducing agent butyric acid on colorectal carcinoma bearing mice., INVEST NEW DRUGS. 34(4): pp. 416-23., 2016
Donczo B, Szigeti M, Ostoros G, Gacs A, Tovari J, Guttman A.: N-Glycosylation analysis of formalin fixed paraffin embedded samples by capillary electrophoresis., ELECTROPHORESIS. 37(17-18): 2292-6., 2015
Donczo B, Szarka M, Tovari J, Ostoros G, Csanky E, Guttman A.: Molecular glycopathology by capillary electrophoresis: Analysis of the N-glycome of formalin-fixed paraffin-embedded mouse tissue samples., Electrophoresis. 38(12): 1602-1608., 2017
Tátrai E, Bartal A, Gacs A, Paku S, Kenessey I, Garay T, Hegedűs B, Molnár E, Cserepes MT, Hegedűs Z, Kucsma N, Szakács G, Tóvári J.: Cell type-dependent HIF1 α-mediated effects of hypoxia on proliferation, migration and metastatic potential of human tumor cells., Oncotarget. 8(27): 44498-44510, 2017
Kenessey I, Kói K, Horváth O, Cserepes M, Molnár D, Izsák V, Dobos J, Hegedűs B, Tóvári J, Tímár J: KRAS-mutation status dependent effect of zoledronic acid in human non-small cell cancer preclinical models., Oncotarget. 7(48): 79503-79514., 2016
Gronewold A, Horn M, Ranđelović I, Tóvári J, Muñoz Vázquez S, Schomäcker K, Neundorf I.: Characterization of a Cell-Penetrating Peptide with Potential Anticancer Activity., ChemMedChem. 12 (9): 712., 2017
Torok S, Rezeli M, Kelemen O, Vegvari A, Watanabe K, Sugihara Y, Tisza A, Marton T, Kovacs I, Tovari J, Laszlo V, Helbich TH, Hegedus B, Klikovits T, Hoda MA, Klepetko W, Paku S, Marko-Varga G, Dome B.: Limited Tumor Tissue Drug Penetration Contributes to Primary Resistance against Angiogenesis Inhibitors., Theranostics. 7(2): 400-412., 2017
Kenessey I, Kramer Z, István L, Cserepes MT, Garay T, Hegedűs B, Dobos J, Tímár J, Tóvári J.: Inhibition of epidermal growth factor receptor improves antitumor efficacy of vemurafenib in BRAF-mutant human melanoma in preclinical model., Melanoma Res. 2018 Aug 17. doi: 10.1097/CMR.0000000000000488., 2017
Sebestyén T, Mohos A, Liszkay G, Somlai B, Gaudi I, Ladányi A.: . Correlation with lymphocyte infiltration, but lack of prognostic significance of MECA-79-positive high endothelial venules in primary malignant melanoma., Melanoma Res. 2018 Aug;28(4):304-310, 2018
Keller-Pinter A, Ughy B, Domoki M, Pettko-Szandtner A, Letoha T, Tovari J, Timar J, Szilak L.: The phosphomimetic mutation of syndecan-4 binds and inhibits Tiam1 modulating Rac1 activity in PDZ interaction-dependent manner., PLoS One. 2017 Nov 9;12(11):e0187094., 2017
Bánóczi Z, Keglevich A, Szabó I, Ranđelović I, Hegedüs Z, Regenbach FL, Keglevich P, Lengyel Z, Gorka-Kereskényi Á, Dubrovay Z, Háda V, Szigetvári Á, Szántay C Jr, Hazai L, Tóvári J, Hudecz F.: The effect of conjugation on antitumor activity of vindoline derivatives with octaarginine, a cell-penetrating peptide., J Pept Sci. 2018 Aug 6:e3118., 2018
Bugyik E, Szabó V, Dezső K, Rókusz A, Szücs A, Nagy P, Tóvári J, László V, Döme B, Paku S.: Role of (myo)fibroblasts in the development of vascular and connective tissue structure of the C38 colorectal cancer in mice., Cancer Commun (Lond). 2018 Jul 5;38(1):46., 2018
Laszlo V, Valko Z, Kovacs I, Ozsvar J, Hoda MA, Klikovits T, Lakatos D, Czirok A, Garay T, Stiglbauer A, Helbich TH, Gröger M, Tovari J, Klepetko W, Pirker C, Grusch M, Berger W, Hilberg F, Hegedus B, Dome B.: Nintedanib Is Active in Malignant Pleural Mesothelioma Cell Models and Inhibits Angiogenesis and Tumor Growth In Vivo., Clin Cancer Res. 2018 Aug 1;24(15):3729-3740., 2018
Ladányi A, Kapuvári B, Papp E, Tóth E, Lövey J, Horváth K, Gődény M, Remenár É.: Local immune parameters as potential predictive markers in head and neck squamous cell carcinoma patients receiving induction chemotherapy and cetuximab., Head Neck. 2019 May;41(5):1237-1245., 2019
Kenessey I, Kramer Z, István L, Cserepes MT, Garay T, Hegedűs B, Dobos J, Tímár J, Tóvári J.: Inhibition of epidermal growth factor receptor improves antitumor efficacy of vemurafenib in BRAF-mutant human melanoma in preclinical model., Melanoma Res. 2018 Dec;28(6):536-546, 2018
Kiss K, Biri-Kovács B, Szabó R, Ranđelović I, Enyedi KN, Schlosser G, Orosz Á, Kapuvári B, Tóvári J, Mező G.: Sequence modification of heptapeptide selected by phage display as homing device for HT-29 colon cancer cells to improve the anti-tumour activity of drug delivery systems, Eur J Med Chem. 2019 Aug 15;176:105-116. , 2019
1. Kapuvári B, Hegedüs R, Schulcz Á, Manea M, Tóvári J, Gacs A, Vincze B, Mező G.: Improved in vivo antitumor effect of a daunorubicin - GnRH-III bioconjugate modified by apoptosis inducing agent butyric acid on colorectal carcinoma bearing mice., INVEST NEW DRUGS. 34(4): pp. 416-23., 2016
Donczo B, Szigeti M, Ostoros G, Gacs A, Tovari J, Guttman A.: N-Glycosylation analysis of formalin fixed paraffin embedded samples by capillary electrophoresis., ELECTROPHORESIS. Nov 17. doi: 10.1002/elps.201500446, 2015




 

Events of the project

  
2017-12-21 07:31:42
Résztvevők változása
2016-12-16 14:02:31
Résztvevők változása



Back »