 |
Studies for the origin and significance of hepatic ductular reactions
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
116301 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Nagy, Péter |
| Title in Hungarian |
A duktuláris reakciók eredete és jelentősége a májban |
| Title in English |
Studies for the origin and significance of hepatic ductular reactions |
| Keywords in Hungarian |
máj, duktuláris reakció, differenciálódás |
| Keywords in English |
liver, ductular reaction, differentiation |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Ortelius classification: Pathological anatomy | | Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University) |
| Participants |
Dezső, Katalin
Paku, Sándor
Rókusz, András
|
| Starting date |
2016-01-01 |
| Closing date |
2019-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
20.010 |
| FTE (full time equivalent) |
7.60 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A duktuláris reakció a májszövet gyakori, de kevéssé értett válaszreakciója különböző károsító hatásokra. A vele kapcsolatos ellentmondó eredmények egyik oka az lehet, hogy több különböző biológiai reakciót hívnak ezen a néven. Ezért a duktuláris reakciók racionális osztályozása elkerülhetetlen feltétele pontosabb megismerésüknek. Különböző eredetű duktuláris reakciókat a miRNS expressziós profiljuk alapján próbálunk majd kategorizálni. A duktuláris reakciók egy része minden bizonnyal ős/progenitor sejt eredetű regeneratív válasznak felel meg. Néhány kísérletes modellben azt figyeltük meg, hogy a tirozin kináz gátló hatású szerrel (Glivec-kel) gyorsítható ez a regeneratív válasz. Igazolandó hipotézisünk szerint, Glivec hatására a májban levő myofibroblastok senescens állapotba kerülnek és a következményes szekréciós válasz serkentené a regenerációt. Azt a lehetőséget is meg szeretnénk vizsgálni, hogy különböző duktuláris reakciókat kiváltó ingerek kombinálásával fokozható-e a regeneratív válasz. Ugyanakkor a duktularis válaszreakcióknak káros következményei is lehetnek. Meg szeretnénk vizsgálni, hogy ezek, a máj fibrózisa és daganatok kialakulása mennyire standard mellékhatásai a duktuláris reakciónak. Néhány kísérletes májfibrózis és hepatocarcinogenezis modell időbeli követésével szeretnénk megvizsgálni, hogy milyen kapcsolat van a regeneráció a fibrózis és a daganatok kialakulása között, valamint, hogy az egyik szöveti reakcióba való célzott beavatkozásnak van-e hatása a többire.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Bár a máj ductuláris reakcióinak jellemzésében nagy előrelépés történt az elmúlt két évtizedben, további kísérletek szükségesek ahhoz, hogy megértsük a kiváltásukban és szabályozásukban szerepet játszó alapvető mechanizmusokat. Az eredeti elképzelés az volt, hogy a duktuláris reakció lényegében egy tartalék regenerációs mechanizmusnak felel meg, ami akkor lép életbe, ha a hepatocyták súlyos károsodásuk miatt nem képesek részt venni a regenerációban. Azonban kiderült, hogy a regeneráción kívül a ductuláris reakciók kapcsán jelentős fibrosis/cirrhosis alakulhat ki a májban és ez szövődhet, akár daganatok kialakulásával is. Az alapkérdés, hogy vajon ezek a káros következmények elkerülhetetlen velejárói a duktuláris reakcióknak vagy csupán kísérő jelenségnek tekinthetőek, ami megfelelő beavatkozásokkal jelentősen mérsékelhető. Az a lehetőség is fenn áll, hogy a “duktuláris reakció” gyűjtőnév alatt számos olyan eltérő biológiai potenciállal rendelkező reakció értendő, melyek között az egyetlen kapcsolatot a felszínes morfológiai hasonlóság jelenti. Szeretnénk jobban megérteni a duktuláris reakció részvételével zajló biológiai reakciók eredetét, szabályozását. Megvizsgálnánk, hogy a duktuláris reakciók kimenetele befolyásolható-e különböző beavatkozásokkal. A duktuláris reakciók osztályozására kísérletet fogunk tenni a miRNS expressziós profil vizsgálatával, hogy vajon léteznek alapvető eltérések különböző duktuláris reakciók között vagy inkább valamiféle folytonos spektrumot alkotnak ezek a folyamatok és különféle típusokat nem lehet élesen elválasztani.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A májban zajló duktuláris reakciók sejt és molekuláris szintű mechanizmusainak jobb megértése, különböző májbetegségek kezelésére szolgáló új stratégiákat alapozhat meg. Májkárosodással járó behatások meglehetősen gyakran érik az embereket egyéneket, populációt a magasan fejlett nyugati társadalmakban is. Az ilyen károsodások következtében kialakuló májbetegségek még mindig a leggyakoribb halálokok közé tartoznak. A betegek halálát okozó szövődmények származhatnak a nem elég hatékony regeneráció miatt kialakuló májelégtelenségtől, máskor az elhúzódó folyamatos regeneráció a máj kötőszövetes átépülésével járhat, aminek a talaján az egyik leggyakoribb malignus daganat, májrák is kifejlődhet. Mai tudásunk szerint a duktuláris reakciónak vagy legalábbis a duktuláris reakció valamely formájának szerepe van mindhárom fenti folyamat előidézésében. Ha sikerülne jobban megértenünk a duktuláris reakció szabályozását, esélyünk lenne hatékonyabbá tenni a duktuláris reakció részvételével zajló máj regenerációt, ami a máj transplantátióval szemben alternatív és hatékony kezelési stratégiát jelenthetne bizonyos esetekben. A duktuláris reakció fibro-és karcinogenezis előidézésében játszott szerepének megakadályozására a duktuláris reakció gátlása látszik kívánatosnak. Alapvető kérdés annak a megfejtése, hogy vajon egyetlen általános “duktuláris reakció” van és a körülményektől függően az válik elégtelenné máskor pedig túlzottan aktívvá betegségeket okozva. A másik alternatíva, hogy többféle duktuláris reakció létezik és annak más –más típusai felelősek a különböző kóros elváltozások kialakulásáért. Akármelyik lehetőség is bizonyul helyesnek nagyon fontos lenne megtanulni megtudni, hogyan befolyásolhatjuk hatékonyan a duktuláris reakciók lefolyását, kimenetelét, akár a különböző szignálutak szelektív befolyásolásával vagy akár másik, jobban szabályozható duktuláris reakció szándékos előidézésével, amivel hatást tudunk gyakorolni az eredeti májkárosodás kiváltotta reakcióra.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A legkülönbözőbb májbetegségekben gyakran figyelhető meg egy duktuláris reakciónak nevezett szöveti elváltozás, aminek a lényege, hogy epeút szerű csövecskék járják át a máj parenchymát. Ennek a gyakori szöveti reakciónak sem a pontos eredete, sem pedig a valódi jelentősége nem ismert. Egyrészt, nagyon megbízható eredmények bizonyítják, hogy a csövecskéket alkotó sejtek át tudnak alakulni, (differenciálódni) a máj legfontosabb alkotó elemévé az un. hepatocytává. A duktuláris reakció ilyen átalakulásának fontos szerepe lehet májkárosítások után az elveszett állomány pótlásában. Másrészt azonban, a csövecskék megjelenésével gyakran jár együtt nagy tömegű hegszövet képződése, ami májzsugorodás, sőt májrák kialakulásához is vezethet. Tehát úgy tűnik, hogy a májban zajló duktuláris reakciónak kedvező és kedvezőtlen következményei is lehetnek. A célunk annak a kiderítése, hogy vajon egyféle duktuláris reakció létezik, aminek a következményei a körülmények alakulásától függően eltérőek lehetnek vagy pedig tévesen, felszínes hasonlóságok alapján különböző szöveti reakciókat soroltak be a “duktuláris reakció” elnevezés alá és a különböző duktuláris reakciók eltérő tulajdonságokkal bírnak, tehát megjelenésük a beteg szempontjából eltérő végeredménnyel jár. Szeretnénk megérteni ezeknek a szöveti reakcióknak a szabályozását, hogy befolyásolni tudjuk őket, növelni vagy csökkenteni az intenzitásukat, attól függően, hogy mi kedvezőbb a szervezet számára. Megfigyeléseink új therápiás próbálkozások alapjául szolgálhatnak, melyeknek szerepe lehet olyan gyakori májbetegségek, mint a májelégtelenség, májzsugorodás vagy májrák kezelésében, kialakulásuk megelőzésében.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The ductular reaction is a common but poorly understood response of hepatic tissue for wide variety of injuries. The often contradictory results may be the consequence of the oversimplification, that several different, morphologically similar reactions are forced into one category. A reproducible, rational classification is a key issue for their better understanding. We are going to compare the miRNA expression pattern of ductular reactions with various origin. Some ductular reactions certainly represent a stem/progenitor cell fed regenerative response if the traditional regeneration of the liver is compromised. We have observed that at least in some experimental models this regeneration might be promoted by the tyrosine kinase inhibitor drug Glivec. We hypothesize that Glivec may induce senescence of hepatic myofibroblasts and the consequent senescence associated secretory reaction boosts the regenerative process. We are also going to analyze if combination of ductular reactions of different origin might also enhance the regenerative process. Unfortunatelly, ductular reactions are also connected to liver fibrosis and hepatocarcinogenesis. The parallel investigation of these ductular reaction associated changes might reveal if these adverse consequences are inevitable. The time dependent advancement of ductular reaction, fibrogenesis, hepatocytic regeneration, carcinogenesis markers would be analyzed in several experimental models. We are also going to study if the targeted modulation of any of the mentioned histological reactions has influence on the others e.g. the modulation of ductular reaction has any impact on fibrosis/regeneration/carcinogenesis.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Whereas characterization of various ductular reactions in the liver progressed a lot in the last two decades, understanding of the underlying mechanisms for their induction and regulation requires further efforts. Ductular reaction was thought to develop as a back-up regeneration mechanism if the hepatocytes were compromised and could not replace the lost hepatic tissue. However, ductular reactions can also lead to the deposition of scarring extracellular matrix, and to the formation of liver cancer. The basic problem is that these adverse reactions are inevitable consequences of ductular reactions or they are side effects which can be minimized with certain intervention. Another option is that the term “ductular reaction” is just a collective name for basically different biological reactions with superficial morphological similarities. We are going to understand better the cellular and molecular mechanism of ductular reaction, to reveal its cellular origin and basic mechanisms of its regulation. It would be also investigated that potential outcomes of ductular reactions can be influenced by molecularly targeted interventions. The stratification of ductular reactions would be addressed by the examination of their miRNA expression profiles, whether basic differences can be recognized or the different reactions originate form a broad spectrum of diverse histological responses, which cannot be sharply separated.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The advance in our understanding of the cellular and molecular mechanisms for ductular reactions in the liver may provide a basis for developing new therapeutic strategies to treat patients with liver disease. Liver damaging insults are quite common even in the highly developed western societies. The consequent liver diseases are among the most frequent causes of death. The deadly consequences are either the lack of proper regeneration (fulminant hepatic failure), or the permanent regeneration, which may lead to liver cirrhosis, which is the precursor lesion for hepatocellular carcinoma, the third most common cancer worldwide. As far as we understand ductular reactions or some forms of ductular reactions play role in the development of all of these diseases. If we learn the regulation of ductular reactions and can make them more potent to participate in liver regeneration an alternative and more efficient treatment of liver failure could be offered, than liver transplantation. Ductular reaction is sometimes also called the pacemaker process of hepatic fibrosis moreover it can substantially contribute to the formation of hepatic cancer. In this setting the suppression of the ductular reaction may be advantageous in the prevention of these deadly diseases. The primary task is to find out whether there is one general ductular reaction, which can fail or become too active. Alternatively there are distint ductular reactions with substantial differences but due to superficial morphological similarities they are forced into one category. In the latter case the different ductular reactions would be responsible for the various diseases. In any case, it would be very important to learn to influence these ductular reactions in the expected direction either by highly selective modulation of signaling events or bring them under control by the initiation of other ductular reactions which can be regulated better according to our intentions.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Ductular reaction is a frequently observed histological change in a wide variety of liver diseases. It means that bile duct like small tubes penetrate the liver parenchyma. However, neither the origin nor the exact role of these structures is clearly understood. On the one hand, there are substantial evidences that the cells of these tubes are able to transform or differentiate into hepatocytes, which are responsible for the normal function of the liver. This reaction may help the recovery of liver upon certain injuries. On the other hand, similar tubes may drive the deposition of connective tissue in liver parenchyma resulting in the formation of liver cirrhosis or even liver cancer. That is ductular reaction may drive advantageous and disadvantageous hepatic reactions. Our aim is to investigate whether ductular reactions may have different consequences depending on the conditions or there are distinct but seemingly similar “ductular reactions” with different outcomes. We would like to understand the regulation of these tissue reaction(s) thus we could influence, either enhance or inhibit them, depending on the type of disease. Our experiences could serve as the foundation of novel therapeutic approaches for the treatment and prevention of several common liver diseases e.g. liver failure, cirrhosis and cancer.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
