 |
Basal forebrain control of prefrontal cortical function during fear learning
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
116347 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Papp, Orsolya |
| Title in Hungarian |
A bazális előagy szabályozó szerepe a mediális prefrontális kéregben félelmi tanulás alatt |
| Title in English |
Basal forebrain control of prefrontal cortical function during fear learning |
| Keywords in Hungarian |
bazális előagy, prefrontális kéreg, félelmi tanulás, GABAerg vetítés |
| Keywords in English |
basal forebrain, prefrontal cortex, fear conditioning, GABAergic projection |
| Discipline |
| Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Neurobiology |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Lendület Laboratory of Network Neurophysiology (Institute of Experimental Medicine) |
| Starting date |
2016-01-01 |
| Closing date |
2019-05-31 |
| Funding (in million HUF) |
23.750 |
| FTE (full time equivalent) |
2.23 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A félelmi helyzetek tanulása egy olyan alapvető, evolúciós értelemben ősi asszociatív tanulási mechanizmus, amely modellezhető állatkísérletekkel, így feltárhatók a memórianyomok kialakulásának sejt- és hálózat-szintű folyamatai. Nemcsak a környezeti inger társítása egy averzív élménnyel igényel aktív tanulási folyamatot, hanem ugyanígy a memórianyom kioltása (extinkció) is, ha egy régebben veszélyt jelző inger idővel veszélytelennek bizonyul. Ebben a kioltási folyamatban kulcsszerepet tölt be a mediális prefrontális kéreg, ahol a principális sejtek aktivitása fokozódik extinkció alatt. Ezt az aktivitásfokozódást okozhatják különböző kérgi serkentő bemenetek pl. az amigdalából és a hippokampuszból, de ezzel együtt szükség lehet egy gátlástalanításra is, ami fokozza a principális sejtek serkenthetőségét a lokális gátlósejtek aktivitásának csökkentésén keresztül. A bazális előagy GABAerg afferensei, melyek a hippokampuszban és az amigdalában szelektíven gátlósejteken végződnek, közvetíthetnek interneuronokra szelektív gátlást a mediális prefrontális kéregben, de ennek a lehetőségét még nem vizsgálták. Célunk a bazális előagy GABAerg afferens vetítésének anatómiai és funkcionális leírása a mediális prefrontális kéregben optogenetikai módszerek alkalmazásával. A mediális prefrontális kéregbe vetítő bazális előagyi sejtek pontos helymeghatározása és a vetítő rostok mediális prefrontális kérgi célelemeinek feltárása után viselkedési tesztekben fogjuk vizsgálni a bazális előagyi GABAerg afferensek szerepét a mediális prefrontális kéreghez köthető félelmi helyzetek tanulási folyamataiban.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatásunk célja, hogy tisztázzuk a bazális előagyi GABAerg vetítő pálya szerepét az asszociatív tanulási folyamatok alatt, ami a mediális prefrontális kérgi aktivitás szabályozásán keresztül valósul meg. Fő hipotézisünk, hogy a bazális előagy GABAerg sejtjei vetítenek a mediális prefrontális kéregbe, és célelemei főként GABAerg interneuronok, melyeknek aktivitását bizonyos körülmények között (pl. a félelmi memórianyomok kioltásakor) gátolni tudják, így a principális sejtek gátlásoldásával részt vesznek félelmi helyzetek tanulásának a folyamataiban. Optogenetikai módszerek alkalmazásával feltárjuk, hogy a mediális prefrontális kéregben végződő bazális előagyi GABAerg rostok aktiválása vagy gátlása hogyan változtatja meg az ingerhez kötött félelmi helyzetek tanulását. A tanulási folyamat különböző fázisaiban (a memórianyomok kialakulása, felidézése, kioltása vagy kiújulása alatt) beavatkozva jellemezni fogjuk a beavatkozás hatására bekövetkező változást a tanulás hatékonyságában. Ez alapján következtethetünk arra, hogy a pálya milyen esetekben aktiválódik, és milyen funkciót tölt be az asszociatív tanulási folyamatokban. Célunk felderíteni, hogy a bazális előagy mely területeiről érkezik GABAerg vetítés a mediális prefrontális kéregbe, és a célterületen milyen típusú sejteket idegez be. Ezen kérdések megválaszolásával, a bazális előagy GABAerg vetítésének egyéb, félelmi helyzetek tanulásában szerepet játszó kérgi területekre (pl. hippokampusz, amigdala) gyakarolt hatásával összevetve komplex képet kaphatunk arról, hogy a bazális előagyi vetítés gyors, GABAerg komoponense hogyan hangolja össze több kérgi agyterület működését egy adaptív tanulási folyamatban.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Optogenetikai módszerek és viselkedéses kísérletek kombinálásával elsőként fogjuk tisztázni, hogy egy kéreg alatti GABAerg vetítő pálya hogyan befolyásol egy adaptív tanulási folyamatot a mediális prefrontális kérgi neuronhálózat modulálásán keresztül. A bazális előagy GABAerg afferens pályájának a félelmi helyzetek tanulásában betöltött szerepének megismerésével egy olyan kéreg alatti, gyors szabályozó mechanizmus létezésére derülhet fény, ami működésekor dis-inhibitio segítségével a kéregben nagy principális sejtpopuláció együttes aktiválódását teszi lehetővé. Ha a bazális előagy GABAerg vetítése más, félelmi tanulásban szerepet játszó kérgi területeket is modulál (pl. amigdala, hippokampusz), akkor szerepe lehet a különböző területek működésének az összehangolásában. Ilyen módon komplex képet kaphatunk arról, hogy a félelmi helyzetek megtanulása hogyan jön létre több agyterület együttes működésének az eredményeként.
Mivel a félelmi memórianyomok kioltásának (extinkció) elégtelensége áll több neuropszichiátriai kórkép hátterében (pl. szorongás, pánikbetegség, poszt-traumatikus stressz betegség), és ennek egyik oka a mediális prefrontális kéreg működési zavara, ezért az extinkció mechanizmusának részletesebb megismerése az eredményeink által közvetett úton hozzájárulhat új terápiás megközelítések kidolgozásához, ami az eddigiekhez képest hatékonyabban javíthatja a fent említett kórképekben szenvedő betegek életminőségét.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A veszélyeket előrejelző környezeti tényezők felismerése egy alapvető tanulási folyamatot igényel, ami elengedhetetlen az egyén fennmaradása céljából. Ugyanolyan fontos, hogy ha egy külső inger nem jelent már veszélyt, akkor ezt is megtanuljuk, mintegy kioltva a félelemmel kapcsolatos emléknyomot. Az asszociatív tanulás ezen formája szorosan köthető az agykéreg ún. mediális prefrontális régiójához. Az egyén integritását fokozottan veszélyeztető, traumatikus események hatására az averzív emléknyom kioltása lassabban, részlegesen, vagy egyáltalán nem történik meg, rontva az elszenvedő alany életminőségét. Legsúlyosabb esetben ez pszichiátriai kórképek, pl. poszt-traumatikus stressz betegség kialakulásához vezethet. Ilyenkor sérül a mediális prefrontális kéreg funkciója.
Az ingerekhez kötött félelmi memórianyomok kialakulása és kioltása egy ősi idegrendszeri mechanizmus, ami kísérletes állatmodelleken jól tanulmányozható. Célunk, hogy felderítsük azokat a kéreg alatti szabályozó mechanizmusokat, melyek szerepet játszanak a mediális prefrontális kérgi, félelemmel kapcsolatos tanulási folyamatokban, a memórianyomok kialakulásakor és kioltásakor. Kutatásainkban szeretnénk tisztázni a kéreg alatti pályarendszer sejt- és hálózat szintű összeköttetéseit a mediális prefrontális kéreggel, szabályozási mechanizmusait, és a félelmi reakcióban megnyilvánuló viselkedésre, tehát a tanulás hatékonyságára gyakorolt hatásait. Ezek az eredmények segíthetnek megérteni, mi állhat a traumatikus események hatására bekövetkező mediális prefrontális kérgi funkcióvesztésben, és közvetett úton hozzájárulhatnak a poszt-traumatikus stressz betegség új terápiás módszereinek kidolgozásához.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
To recognize cues predicting aversive events is an evolutionary ancient property of the brain involving associative learning mechanisms. Using animal models, the cellular and network bases underlying the associative learning can be uncovered by behavioural experiments. When a previously dangerous cue becomes safe, the extinction of formerly learned associations also requires an active learning mechanism. The medial prefrontal cortex has a key role in this process, where the principal cells were shown to increase their activity in line with extinction. This increase in firing rate can result from enhanced cortical excitatory inputs e.g. from the hippocampus or amygdala, but the process might additionally require a disinhibition to elevate the excitability of principal cells through suppressing the activity of interneurons. GABAergic afferents from the basal forebrain, which terminate on GABAergic interneurons in the amygdala or hippocampus, might selectively inhibit local interneurons in the medial prefrontal cortex, but this possibility has yet to be investigated. Our aim is to determine the anatomical and functional characteristics of GABAergic projection from the basal forebrain into the medial prefrontal cortex using optogenetics. After revealing the localization of GABAergic cells in the basal forebrain projecting to the medial prefrontal cortex and identifying the types of target cells in the medial prefrontal cortex, we intend to clarify the roles of basal forebrain GABAergic afferents in regulating fear related learning processes in the medial prefrontal cortex using behavioural experiments.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The overall aim of this project is to clarify the roles of the basal forebrain GABAergic projection in associative learning processes through regulating the activity of the medial prefrontal cortex. Our main hypothesis is that the GABAergic neurons from the basal forebrain project to the medial prefrontal cortex targeting mainly, if not exclusively GABAergic interneurons and can inhibit them under certain circumstances (e.g. during fear extinction). Thus, by disinhibiting the principal cells, this pathway might participate in associative fear learning. By using optogenetic methods, we will investigate the effect of activation and inhibition of the basal forebrain GABAergic fibers in the medial prefrontal cortex during processes of cue-induced fear learning. Modulating the afferents at different stages of learning (acquisition, recall, extinction), we will detect the changes in the effectiveness of learning. Thus, we will determine the roles of the basal forebrain GABAergic pathway in the distinct phases of fear learning. We aim to reveal the cellular and network mechanisms underlying this regulatory role. We will clarify the localization of the GABAergic cells in the basal forebrain projecting to the medial prefrontal cortex, determine their target cells and the properties of synaptic responses. Understanding the role of basal forebrain GABAergic projection in medial prefrontal cortex during fear learning together with the knowledge of its regulatory mechanism in other cortical areas related to fear learning will provide a complex view of how this pathway composes the concerted action of different brain areas by fast, GABAergic inhibition.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Using optogenetics combined with behavioural experiments we will first unravel how a subcortical GABAergic pathway regulates an adaptive learning by altering the circuit mechanisms in the medial prefrontal cortex. Clarifying the regulatory role of basal forebrain GABAergic afferents in the medial prefrontal cortex during fear-related learning will shed light on a fast control mechanism of a subcortical pathway on cortical information processing, which, through a disinhibition, might pace the activity of large cell assemblies in cortical areas. If the basal forebrain GABAergic projection can also modulate other cortical structures (e.g. hippocampus, amygdala) involved in fear learning, this subcortical region might play a role in synchronizing the operation in these cortical areas. This way, we will gain a more complex understanding of how fear-related learning is processed by concerted operation of multiple cortical regions.
Malfunction of extinction of fear related memories underlies many neuropsychiatric diseases, such as post-traumatic stress disorder, anxiety and panic disorders. Because the medial prefrontal cortex is a key structure in fear memory extinction, detailed understanding of the mechanisms underlying this process might indirectly contribute to the development of new, more effective therapeutic approaches in the future.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Recognition of environmental cues predicting peril requires a learning process which is indispensable for survival of individuals. Equally important is to learn when an external cue is not connected to danger anymore, i.e. the memory extinction of threat should occur. These forms of associative learning are tightly related to the medial prefrontal cortex. A traumatic event that heavily threatens the individual’s integrity might result in insufficient extinction of fear memories, debilitating the whole life of the affected person. In most serious cases it develops psychiatric disorders such as post-traumatic stress disorder, during which the operation of the medial prefrontal cortex is malfunctioning.
Acquisition and extinction of cue-associated fear memories are ancient neural mechanisms which can be modelled by behaviour experiments using animals (i.e. mice). Our aim is to uncover a subcortical regulatory mechanism underlying fear learning processes (during acquisition and extinction) which take place in the medial prefrontal cortex. In our research project we intend to clarify the cellular and network mechanisms underlying the control of the medial prefrontal cortex by the basal forebrain. We also aim to uncover the role of this pathway in fear learning and its effects on the efficiency of developing associations. These results might further our understanding of the mechanisms underlying the dysfunction of medial prefrontal cortex resulted by traumatic events and might indirectly contribute to develop new approaches in the therapy of post-traumatic stress disorders.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
