 |
Identification of novel disease modifiers in autoimmune thyroid diseases
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
116419 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Nagy, Endre |
| Title in Hungarian |
A betegség kialakulását és lefolyását befolyásoló tényezők Graves-Basedow kórban és endokrin orbitopathiában |
| Title in English |
Identification of novel disease modifiers in autoimmune thyroid diseases |
| Keywords in Hungarian |
Graves-Basedow kór, endokrin orbitopathia, PAI-1, mannóz kötő lektin, IgG4, haptoglobin |
| Keywords in English |
Graves' disease, endocrine orbitopathy, PAI-1, mannose binding lectin, IgG4, haptoglobin |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Endocrinology |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
Institute of Internal Medicine, Division of Endocrinology (University of Debrecen) |
| Participants |
Erdei, Annamária
Gazdag, Annamária
Katkó, Mónika
Seres, Ildikó
|
| Starting date |
2015-12-01 |
| Closing date |
2020-05-31 |
| Funding (in million HUF) |
11.520 |
| FTE (full time equivalent) |
6.28 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A Graves-Basedow kór (GB) oka a pajzsmirigy TSH receptorához kötődő és azt stimuláló, így hyperthyreosist okozó autoantitest jelenléte a betegben. Az esetek 30-50%-ában szövődményként endokrin orbitopathia (EOP) is kialakul, mely az orbitákban zajló, az ott megjelenő lymphocyták és macrophagok által fenntartott autoimmun folyamat, fibroblast prolifertioval és kötőszöveti matrix túltermelődéssel; az orbita nyomásfokozódása exophthalmushoz, súlyos esetben látásvesztéshez vezet. Az autoimmun folyamat elindítója és a pathogenesis számos részlete nem ismert. A betegség kialakulását elősegítő, majd fenntartásához hozzájáruló, a pajzsmirigy és az orbita komponenesek elleni autoimmunitásra hajlamosító endogén faktorok megismerése lehetővé tenné a pathogenesis jobb megértését. Munkánk során meghatározzuk 120 betegben és az illesztett kontroll csoportban a plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) szintjét és 4G/5G polymorphismusát, a mannóz kötő lektin (mannose binding lectin, MBL) genetikailag meghatározott szintjét, a haptoglobin(Hp) fenotípust és a basalis IgG4 szintet. A vizsgált tényezőkben közös, hogy mindegyik esetében ismert az immunrendszerre kifejtett hatása, és több klinikai és in vitro vizsgálat alapján autoimmun betegségekben pathogenetikai szerepük van. A pajzsmirigy autoimmun betegségeivel való összefüggésüket eddig nem vizsgálták.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk szerint a PAI-1 polimorfizmus, az MBL genetikusan meghatározott szintje, a Hp fenotípus és az IgG4 szint külön-külön vagy bizonyos kombinációkban hajlamosíthatnak Graves-Basedow kór és/vagy endokrin orbitopathia kialakulására. A négy vizsgált tényezőről ismert, hogy magasabb vagy alacsonyabb szintje, vagy valamely polimorfizmusa összefügg egy vagy több autoimmun betegség kialakulásával. Előzetes eredményeink alapján a PAI-1 az orbita fibroblastok proliferációjának egyik fő szabályozó faktora, ezért a magasabb PAI-1 szinttel és aktivitással járó 4G haplotípus és a GD és/vagy EOP kialakulása közötti összefüggés megismerése közelebb vihet a betegség pathogenetikai hátterének megértéséhez, és segíthet azoknak a GD betegeknek a korai felismerésében, akiknél EOP kialakulása várható.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A Graves-Basedow kóros betegek hyperthyreosisa jól kezelhető, de gyakran kiújul. Ugyanez a jó gyógyhajlam nem mondható el a betegek egy részében kialakuló endocrin orbitopathiáról, mely 30-50 éves nőket érintő betegség (nő:férfi arány 4:1). Az életminőséget jelentős mértékben rontó arc-tekintet torzulás családok felbomlásához, a munkahely elvesztéséhez vezethet. Emellett legsúlyosabb esetekben vakság is kialakulhat egyik vagy mindkét szemen. A betegség pathogenesise csak részben tisztázott, így nincs olyan hatásos kezelési eljárás, amely teljes gyógyuláshoz vezetne. Az általunk vizsgált, más autoimmun betegségekben a kialakulással és lefolyással összefüggést mutató tényezők hatással lehetnek a pajzsmirigy autoimmunitás kialakulására és a Graves-Basedow kór lefolyására, valamint az orbita folyamatra, a fibroblastok proliferációjára, glycosaminoglycan és hyaluronsav szintézisére. A pajzsmirigyben és az orbitában zajló pathogenetikai folyamat jobb megértése, tényezőinek azonosítása új megelőző és terápiás beavatkozások lehetőségét teremtheti meg.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A pajzsmirigy túlműködés egyik oka a pajzsmirigy autoimmun gyulladása, melyet enyhébb vagy súlyosabb szemtünetek is kísérhetnek. A pajzsmirigy működészavar általában jól kezelhető, de gyógyulás után is bármikor kiújulhat. A szemek, szemüregek pajzsmirigybetegséggel kapcsolatos érintettsége esetén a szemgolyók kidüllednek, a szemüregben a látóideg összenyomódhat, ami vaksághoz is vezethet. A betegség kialakulásában szerepet játszó hajlamosító tényezők megismerésére irányul a kutatás. A betegek véréből olyan anyagok mennyiségét és genetikusan örökölt profilját határozzuk meg, melyek betegségre hajlamosító szerepe más szervek autoimmun betegségei esetében bizonyított, de pajzsmirigybetegségek vonatkozásában még nem vizsgálták. Eredményeink hozzájárulhatnak az autoimmun pajzsmirigybetegségek kialakulásának és hátterének jobb megismeréséhez és új megelőző és terápiás beavatkozások lehetőségét teremthetik meg.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Autoimmune thyroid diseases are the most common organ-specific autoimmune disorders with an estimated prevalence of 5%. Graves’ disease (GD) is an autoimmune disease which is characterized by the presence of immunoglobulins against the thyroid stimulating hormone receptor. About half of the patients have varying degrees of clinically detectable Graves’ orbitopathy (GO) which is characterized by an increased volume of orbital connective tissue and enlargement of the extraocular muscles. The initiating factors and modifiers of the pathogenesis of GD and GO are not completely understood. In this proposal, we aim to identify factors which may predispose to or protect against the development of thyroid autoimmunity. In 120 patients with GD and in a healthy control group, the plasma level and a well characterized polymorphism of plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1), the genetically determined level of mannose-binding lectin (MBL), the level of IgG4 and the phenotype of haptoglobin will be tested in addition to hormone and thyroid autoantibody levels. Each of these four factors has been involved in immune reactions and autoimmunity; thyroid autoimmune diseases were not studied in this respect.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
According to our hypothesis, PAI-1 polymorphism, the innate level of MBL, haptoglobin phenotype and baseline IgG4 level, alone or in certain combinations, may be predisposing or disease modifying factors in thyroid autoimmunity, especially GD and GO. The major target of the autoimmune process in GO is orbital connective tissue, leading to lymphocytic infiltration, local cytokine release, fibroblast proliferation and excessive connective tissue matrix production. Our preliminary data show that PAI-1 is a major regulator of fibroblast proliferation in the orbits under both normal and pathological conditions. As the 4G haplotype results in higher plasma PAI-1 levels and activity, a possible association between GD and/or GO and a given PAI-1 haplotype could facilitate our understanding of the largely unknown early phase pathogenesis of GD and GO. Up till now, the relationship between autoimmune thyroid diseases and PAI-1 polymorphisms, genetically determined MBL levels, haptoglobin phenotype, and IgG4 levels has not been clarified.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Graves’ hyperthyroidism is usually well controlled with medical, surgical or nuclear medicine treatment modalities. However, recurrences are common; further, GD is complicated by GO in about the half of the cases. GO is a disfiguring disease; patients often lose their jobs, their social and family relationships are disturbed and their quality of life deteriorates. In the most severe cases, it progresses to complete sight loss on one or both eyes. The pathogenesis is only partially understood and the remission of the eye signs is never complete. In the present work, four candidate disease initiating and/or modulating factors which are known to interfere with the initiation and/or clinical course of other autoimmune diseases will be analyzed in association with GD and GO. The better understanding of the events in the thyroids and orbits of patients may facilitate the development of new preventive and therapeutic measures for individuals who are prone to develop thyroid autoimmune disease.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Autoimmune thyroid diseases are frequent causes of hyperthyroidism, which may be accompanied by mild to severe eye symptoms. Thyroid dysfunction is usually well controlled by medical or surgical treatment; however, relapses are frequent even years after the initial treatment. Thyroid eye disease is characterized by inflammation and swelling of the soft tissues around the eye and in the bony orbits, which can lead to sight loss due to the compression of the optic nerve. The purpose of this study is to identify novel biomarkers predisposing to autoimmune thyroid diseases as well as thyroid associated disease of the orbit. Using blood samples collected from patients, genetically determined profiles and levels of several suspected predisposing factors will be measured. These factors have proven roles in other autoimmune diseases; their associations with thyroid autoimmune diseases have not been studied. Our results will contribute to the better understanding of the background of autoimmune thyroid diseases and may facilitate the development of new preventive and therapeutic interventions.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
