Hsp90-dependent regulatory mechanisms in aging  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
116525
Type K
Principal investigator Sőti, Csaba
Title in Hungarian Hsp90-függő szabályozó mechanizmusok az öregedésben
Title in English Hsp90-dependent regulatory mechanisms in aging
Keywords in Hungarian Hsp90 kliens, hálózat, jelátvitel, proteosztázis, stressz, tumor
Keywords in English Hsp90, clientele, network, proteostasis, signaling, stress, tumor
Discipline
Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Molecular biology
Signal transduction (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Dept. of Molecular Biology (Semmelweis University)
Participants Csermely, Péter
Somogyvári, Milán
Starting date 2015-09-01
Closing date 2020-01-31
Funding (in million HUF) 42.948
FTE (full time equivalent) 3.92
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A Hsp90 molekuláris chaperon többszáz instabil jelátviteli csomópont ‘kliens’ fehérje stabilizálása révén elősegíti a sejtproliferációt és a tumorigenezist. Ezzel szemben a Hsp90 szerepe az öregedésben és a teljesen posztmitotikus Caenorhabditis elegans fonálféregben jórészt feltáratlan.
A jelen pályázat során:
1. jellemezzük a a Hsp90 Caenorhabditis elegans öregedésére kifejtett hatását
2. tanulmányozzuk ennek lehetséges hatásmechanizmusait, többek között új Hsp90 klienseket azonosítunk
3. rendszerszinten elemezzük a Hsp90 és kliensei által szabályozott, öregedéssel összefüggő jelátviteli és biológiai folyamatokat
Munkánk a Hsp90 élettartam szabályozásában betöltött szerepének megértéséhez és új terápiás irányok megnyílásához vezet.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Megalapozott tudományos bizonyítékok igazolják a Hsp90 sejtproliferációban és így a daganatképződésben betöltött fontos szerepét. Ezzel együtt azok a tények, miszerint (i) a Hsp90 esszenciális fehérje (ii) stressz által regulált, míg maga a HSF1-et és a fehérje homeosztázist szabályozza valamint (iii) a fehérje-fehérje hálózatok egyik legjobban kapcsolt, központi fehérjéje mind azt sugallják, és ez kutatásunk munkahipotézise, hogy a Hsp90 alapvető jelentőségű az önfenntartó folyamatokban és az élettartam szabályozásában. Kísérleteinkben kihasználjuk azt a tényt, hogy a felnőtt C. elegans teljesen posztmitotikus, ezért a Hsp90 sejtproliferációra kifejtett hatása teljesen kiküszöbölhető, és szelektíven a Hsp90 öregedési folymatra kifejtet hatását vizsgálhatjuk.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az öregedés a vezető halálokok (köztük a diabétesz, neurodegeneratív betegségek és rék) legjelentősebb rizikótényezője. A jelen pályázat az alábbi eeredeti és nagy horderejű felfedezéseket hozhatja:
1) a Hsp90 C. elegans öregedésben betöltött szerepének megértése, így a Hsp90 új öregedés-asszociált gyógyszercélpont lehet
2) új, öregedés-asszociált Hsp90 kliensek felfedezése tovább hangsúlyozhatja a Hsp90 öregedésben betöltött szerepét és ennek terápiás megcélzását
3) egy rendszerszintű Hsp90-függő élettartamszabályozó hálózat feltérképezés
4) annak felismerése, hogy a Hsp90 a hosszúéletűség stressz-érzékelő szabályozója a jelátviteli utak stabilizálása révén
Felfedezéseink elvezethetnek új, Hsp90-et célzó többcélpontú élettartamjavító gyógyszerek kifejlesztéséhez és értelmezési keretet adhatnak az öregedés-asszociált betegségekkel betegségekkel szembeni érzékenységre.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az öregedés progresszív adaptációs zavarként is felfogható. Az eukarióta sejt kommunikációját megvalósító fehérje halózatának fenntartásában fontos szerepet játszik a Hsp90 chaperon fehérje. A Hsp90 több száz, instabil szerkezetű jelátviteli fehérje, ún. kliens szerkezetét stabilizálja. Ezen fehérjék leginkább a sejtosztódásban, növekedésben, így a daganatképződésben játszanak szerepet, ezért a Hsp90 ígéretes daganatellenes célpont. Ezzel szemben a Hsp90 szerepe az öregedésben és az élettartamot meghatározó útvonalakban jórészt tisztázatlan. A jelen pályázat célja a Hsp90 öregedésben betöltött szerepének tanulmányozása, az élettartammeghatározásában szerepet játszó Hsp90 kliensek azonosítása, valamint a Hsp90 öregedéssel összefüggő klienshálózatának rendszerszintű vizsgálata, különös tekintettel a stressz általi szabályozásra. Kutatásunkat biokémiai, molekuláris-, sejt-, és rendszerbiológiai megközelítésekkel, az öregedés kiváló modellje, a C. elegans fonálféreg felhasználásával valósítjuk meg. Eredményeink felfedhetnek egy új, stressz-érzékelő szabályozó mechanizmust és hozzásegítenek hatékony, preventív szemléletű terápiás eszközök alkalmazásához az egészséges időskor kiterjesztésére és a korfüggő betegségek (pl. rák) terjedésének megelőzésére.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The molecular chaperone Hsp90 stabilizes several hundred signaling ‘client’ proteins, many of which involved in cell proliferation and tumorigenesis. Hsp90 inhibitors are promising antitumor agents. However, the role of Hsp90 in aging is largely unexplored. Moreover, to what extent various signaling clients and functions depend on Hsp90 and are subject to stress-responsive regulation is unknown.
In the current proposal we aim to
1. Characterize the impact of Hsp90 on C. elegans aging
2. Explore potential mechanisms of action of Hsp90 in C. elegans, including the identification of novel Hsp90 clients
3. Investigate of Hsp90-dependent aging-associated individual and system-wide processes in response to stresses

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
A large body of evidence demonstrates the importance of Hsp90 in cell growth, a characteristic feature of the replicative tissues and implicated in tumors. However, the facts that (i) Hsp90 is an essential protein (ii) regulated by stress, controls heat shock factor HSF1 activity and proteostasis and (iii) highly connected in the protein-protein interaction network all suggest a profound role in self-maintenance and longevity. Based on our expertise and on our findings on its impact on longevity promoting proteins, we propose that Hsp90 plays a critical, stress-responsive role in self-maintanance and longevity in C. elegans. Our studies will harness the fact that adult C. elegans is entirely postmitotic, hence, we will be able to circumvent the interference of Hsp90’s profound effect on cell proliferation and selectively focus our attention on Hsp’s influence on the aging process.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Aging is the major risk factor for leading causes of death, including diabetes, neurodegeneration and cancer. The present proposal may lead to the following original and important findings with possible applications:
(1) understanding the role of Hsp90 in longevity in C. elegans;
(2) identification of novel Hsp90-dependent longevity regulators (such as DAF-16 or TOR);
(3) description of a system-wide, Hsp90-dependent longevity network and its dynamic responses to stress;
(4) identification of Hsp90 as a stress-responsive regulator of the longevity phenotype via chaperoning signaling.
Our findings may open Hsp90-targetting (single-hit→multi-target) longevity interventions and provide an Hsp90-based framework to explain susceptibility to aging and age-associated disease.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Aging is a progressive decline in self-maintenance due to the decrease in adaptive responses. Communication in the cell is maintained by the specific chaperone Hsp90 by stabilizing several hundred unstable signaling proteins (clients) mainly involved in proliferation, survival and tumor formation, hence, Hsp90 is an attractive antitumor target. However, the contribution of Hsp90 to aging and longevity pathways is largely unclear. In the course of the current proposal, we aim to study the involvement of Hsp90 in aging and in longevity pathways, to identify novel aging-related Hsp90-clients, as well as to investigate the stress-responsive organization of the Hsp90-dependent clientele at the systems level. We will use biochemical, molecular, cell and systems biology approaches employing a versatile model organism, the roundworm Caenorhabditis elegans. Our results may reveal a novel stress-responsive regulatory mechanism and offer a preventive/therapeutic approach in prolonging health-span and retarding age-related disease, such as cancer.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az öregedés vezető halálokok, mint az elhízás, cukorbetegség rizikótényezője. A Hsp90 chaperon több száz, sejtosztódást segítő kliensfehérje szerkezetét stabilizálja, azonban szerepe az élettartam szabályozásban ismeretlen. Kutatásunk során Caenorhabditis elegans modellorganizmus alkalmazásával az alábbi eredményeket kaptuk: (1) a Hsp90 szövet- és életkorfüggően szükséges a C. elegans fejlődése és felnőttkora során (2) a Hsp90 szükséges vad típusú és hosszú életű daf-2 inzulin mutánsok élettartamához (3) a Hsp90 szükséges a FOXO/DAF-16A izoforma aktivitásához és az DAF-16A-függő élettartamhoz (4) a Hsp90 stabilizálja a SIRT1 szirtuin ortológokat (5) a Hsp90 és a proteotoxikus stresszek szabályozzák a lipid mobilizációt (6) a Hsp90 szükséges a makroautofágiához (7) a Tanespimycin egy C. elegans Hsp90 inhibitor (8) a Ras GTP-áz aktivátor fehérjék izoformái elősegítik a kemoszenzorium, a tanulás és a memória működését (9) felfedeztünk egy perinatális stresszek által bevésett transzkripciós sejt védelmi memóriát (10) a toxikus stresszek által kiváltott stresszválaszok asszociatív emlékek révén szabályozzák a viselkedést alakító döntéseket. Eredményeink elősegítik a Hsp90 öregedésben játszott terápiás szerepének tisztázását, azonosítanak Hsp90-függő mechanizmusokat és folyamatokat, valamint a stresszek, a stresszválaszok és a viselkedést befolyásoló emlékek közötti új kapcsolatokra világítanak rá.
Results in English
Aging is the major risk factor for leading causes of death, including obesity and diabetes. The Hsp90 chaperone regulates the heat shock response and stabilizes several hundred signaling ‘client’ proteins mainly involved in cell growth, but its role in aging is unknown. In this project using the versatile model organism Caenorhabditis elegans we report (1) a spatiotemporal requirement for Hsp90-dependent functions in development and aging (2) Hsp90 promotes longevity in wildtype and long-lived insulin signaling daf-2 mutants (3) Hsp90 is required for the FOXO/DAF-16A isoform activity and DAF-16A-mediated longevity (4) Hsp90 stabilizes SIRT1 orthologs (5) Hsp90 and proteotoxic stresses regulate lipid mobilization in a cell non-autonomous manner (6) Hsp90 is required for macroautophagy (7) Tanespimycin is a pharmacological C. elegans Hsp90 inhibitor (8) the Ras GTP-ase activator protein isoforms facilitate chemosensation, learning and memory formation (9) evidence for a transcriptional cellular defense memory imprinted by early life stress (10) toxic stress-specific cytoprotective responses regulate learned behavioral decisions through the formation of associative memories. Our findings help clarify Hsp90’s role and druggability in aging, identify Hsp90-dependent molecular mechanisms and processes and illuminate an novel and relevant connection between stresses, somatic stress responses and cellular and behavioral memories.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=116525
Decision
Yes





 

List of publications

  
Somogyvári M, Gecse E, Sőti C: DAF-21/Hsp90 is required for C. elegans longevity by ensuring DAF-16/FOXO isoform A function, SCIENTIFIC REPORTS 8: (1) 12048, 2018
Gecse E., Gilányi B., Csaba M., Hajdú G., Sőti C.: A cellular defense memory imprinted by early life toxic stress, SCIENTIFIC REPORTS 9: (1) 18935, 2019
Gyurko MD, Csermely P, Soti C, Stetak A: Distinct roles of the RasGAP family proteins in C. elegans associative learning and memory, SCIENTIFIC REPORTS 5: 15084, 2015
Hajdú, G., Gecse, E., Taisz, I., Móra, I., Sőti, C.: Toxic stress-specific cytoprotective responses regulate learned behavioral decisions in C. elegans., bioRxiv preprint, DOI 10.1101/2020.02.24.962381, 2020
Gyurkó M D, Steták A, Sőti C, Csermely P: Multitarget network strategies to influence memory and forgetting, MINI-REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY 15: (8) pp. 696-704., 2015
Somogyvári M, Gecse E, Taisz I, Sőti Cs.: HSP90 is required for C. elegans longevity by ensuring DAF-16/FOXO isoform A function, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2017/01/Posters_2017.pdf, 2017
Hajdú G, Taisz I, Sőti Cs.: Benzaldehyde toxicity induces specific protective responses in Caenorhabditis elegans, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2017/01/Posters_2017.pdf, 2017
Gecse E, Taisz I, Hajdú G, Sőti Cs.: Somatic stress responses and changes in odor preference in response to benzaldehyde, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2017/01/Posters_2017.pdf, 2017
Somogyvári M, Gecse E, Taisz I, Sőti C: HSP90 is required for C. elegans longevity by ensuring DAF-16/FOXO isoform A function, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2017/01/Posters_2017.pdf, 2017
Hajdú G, Taisz I, Sőti C: Benzaldehyde toxicity induces specific protective responses in Caenorhabditis elegans, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2017/01/Posters_2017.pdf, 2017
Gecse E, Taisz I, Hajdú G, Sőti C: Somatic stress responses and changes in odor preference in response to benzaldehyde, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2017/01/Posters_2017.pdf, 2017
Somogyvári M, Gecse E, Sőti C: DAF-21/Hsp90 is required for C. elegans longevity by ensuring DAF-16/FOXO isoform A function, SCI REP 8: (1) Paper 12048. , 2018
Somogyvári M, Gecse E, Sőti C: C. elegans longevity regulation by the Hsp90 chaperone, Lecture in the COST Workshop on Autophagy in model organisms, 2018
Somogyvári M, Gecse E, Sőti C:: DAF-21/Hsp90 is required for C. elegans longevity by ensuring DAF-16/FOXO isoform A function, European Worm Meeting and EMBO Workshop on C. elegans development, cell biology and gene expression, 2018
Gecse E, Gilányi B, Márton C, Sőti C: Stress-induced cellular surveillance and behavioural responses exhibit a complementary pattern in Caenorhabditis elegans, European Worm Meeting and EMBO Workshop on C. elegans development, cell biology and gene expression,, 2018
Hajdú G, Taisz I, Sőti C: Molecular surveillance responses underlie benzaldehyde induced aversion in Caenorhabditis elegans, FEBS 3+ Meeting "From molecules to living systems", 2018
Bukosza Eva Nora, Kaucsár Tamás, Godó Mária, Lajtár Enikő, Tod Pál, Koncsos Gábor, Varga Zoltán V, Baranyai Tamás, Tu Nguyen Minh, Schachner Helga, Sőti Csaba, Ferdinandy Péter, Giricz Zoltán, Szénási Gábor, Hamar Péter: Glomerular Collagen Deposition and Lipocalin-2 Expression Are Early Signs of Renal Injury in Prediabetic Obese Rats, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 20: (17) 4266, 2019
Nguyen M.T., Somogyvári M., Sőti C.: Hsp90 Stabilizes SIRT1 Orthologs in Mammalian Cells and C. elegans, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 19: (11) 3661, 2018
Gecse E, Gilányi B, Csaba M, Sőti C.: Early and long term behavioral and molecular patterns evoked by toxic stresses in Caenorhabditis elegans, Hungarian Molecular Life Science, March 29-31, 2019, 2019
Hajdú G, Taisz I, Móra I, Sőti C: Toxic stress-specific molecular cytoprotective responses determine behavioural adaptation in C. elegans, Hungarian Molecular Life Science 2019 March 29-31, 2019, 2019
Somogyvári M, Gecse E, Taisz I, Sőti C: HSP90 is required for C. elegans longevity by ensuring DAF-16/FOXO isoform A function, Hungarian Molecular Life Science Meeting, 2017
Hajdú G, Taisz I, Sőti C: Benzaldehyde toxicity induces specific protective responses in Caenorhabditis elegans, Hungarian Molecular Life Science Meeting, 2017
Gecse E, Gilányi B, Csaba M, Sőti C.: Early and long term behavioral and molecular patterns evoked by toxic stresses in Caenorhabditis elegans, Hungarian Molecular Life Science Meeting, 2019
Hajdú G, Taisz I, Móra I, Sőti C: Toxic stress-specific molecular cytoprotective responses determine behavioural adaptation in C. elegans, Hungarian Molecular Life Science Meeting, 2019




 

Events of the project

  
2019-11-15 13:29:40
Résztvevők változása



Back »