 |
The role of corticotropin releasing factor in the development of anxiety disorders and stress vulnerability
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
116589 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Tóth, Máté |
| Title in Hungarian |
A corticotropin releasing faktor szerepe a szorongásos zavarok és stressz iránti sérülékenység kialakulásában |
| Title in English |
The role of corticotropin releasing factor in the development of anxiety disorders and stress vulnerability |
| Keywords in Hungarian |
corticotropin releasing faktor, szorongás, korai stressz, PTSD |
| Keywords in English |
corticotropin releasing factor, anxiety, early-life stress, PTSD |
| Discipline |
| Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Neurobiology |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Translational behavioural neuroscience (Institute of Experimental Medicine) |
| Starting date |
2015-09-01 |
| Closing date |
2018-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
8.974 |
| FTE (full time equivalent) |
2.40 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Jelen projekt fő célkitűzése a fokozott előagyi corticotropin releasing faktor (CRF) neurotranszmisszió szerepének vizsgálata a korai stressz hatások mediálásában, illetve szorongásos zavarok kialakulásában serdülőkor folyamán. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a CRF jelentős szorongáskeltő hatásással bír az előagyban, s in vitro adatok alapján jelentős strukturális és funkcionális változásokat indukálhat a limbikus rendszerben, mely fokozott szorongásos állapotokhoz vezethet. Korábbi kísérleteinkben kimutattuk a korai posztnatális időszakban indukált fokozott CRF expresszió jelentős szorongáskeltő és stressz reaktivitást fokozó hatását. Ezen kutatásokat folytatva, jelen pályázat kereteiben szeretnénk (1) vizsgálni a serdülőkori fokozott CRF neurotranszmisszió hatását a különböző szorongásos szimptómák kialakulására, (2) tisztázni, hogy mindez milyen strukturális és funkcionális változásokat indukál az amigdala, bed nucleus of stria terminalis területén, valamint (3) milyen amigdaláris génexpressziós változások figyelhetők azon kandidáns gének esetében, melyek humán vizsgálatok alapján fontos rizikó faktorként merültek fel szorongásos kórképekben. Mindemellett, vizsgálataink a nemi különbségek megértését is célozzák hím és nőstény állatok alkalmazásával, mivel korábbi eredményeink jelentős stressz reaktivitásbeli különbségekre mutattak rá. Várakozásaink szerint eredményeink segíthetnek jobban megérteni a CRF szerepét a korai stressz-indukálta fokozott szorongás kialakulásában, valamint farmakológiai kezelési stratégiák fejlesztésében.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A korai fejlődési szakaszok jelentős szenzitivitást mutatnak a különböző stresszorok negatív hatásaival szemben, mely gyakran vezet későbbi szorongásos zavarok kialakulásához. Noha képalkotó eljárásokkal humán tanulmányok jelentős térfogati és reaktivitási elváltozásokat mutattak ki a limbikus rendszerben szorongásos kórképekben, valamint korai stressz hatásokat követően, a pontos (celluláris és molekuláris szintű) neurobiológiai mechanizmusok kevéssé ismertek. A corticotropin releasing faktor (CRF) lehetséges szerepére korábbi klinikai tanulmányok mutattak rá, miszerint mind posztraumatikus stressz zavarban szenvedő, mind gyermekkori traumát átélő személyek magas cerebrospinális CRF szintet mutatnak. Preklinikai tanulmányok ugyancsak kimutatták a CRF szorongáskeltő hatását az előagyban stressz során. Ennek ellenére a CRF neurális fejlődést befolyásoló hatása kevéssé ismert, mivel a legtöbb preklinikai modell felnőtt életkorra fókuszál. Korábbi vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a korai életszakasz során tranziensen indukált fokozott CRF expresszió (a korai stresszorokhoz hasonlóan) jelentős hosszútávú szorongáskeltő hatással bír, valamint fokozza a stressz iránti sérülékenységet. Ezen modell alkalmazásával kívánjuk a serdülőkori CRF overexpresszió hatását meghatározni (1) a szorongásos szimptómák kialakulására; (2) felderíteni az ezt kísérő, klinikai tanulmányok által implikált génexpressziós változásokat (CRF1 receptor, szerotonin transzporter, BDNF) az amigdala területén, valamint (3) feltárni az amigdala CRF által kiváltott strukturális és funkcionális elváltozásait (térfogati, sejtszámbeli, valamint serkentés-gátlásban mutatott jellemzőkre fókuszálva).
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A szorongásos zavarok többségének kezdete a serdülőkori időszakra tehető, mely a fejlődési folyamatok megértésének fontosságára hívja fel a figyelmet. Ennek ellenére a legtöbb preklinikai model felnőttkori változásokra fókuszál. Jelen projekt a serdülőkor során kialakuló szorongásos szimptómák mechanizmusainak feltárását célozza. Specifikus genetikai módszerek segítségével non-invazív módon átmenetileg fokozzuk a corticotropin releasing faktor (CRF) expresszióját serdülőkor során, ezzel célozva a patogenezis mechanizmusainak jobb, szelektívebb megértését. Kísérleti eredményeink egyrészt tovább finomítják a korai stressz agyi fejlődésre kifejtett hatásának megértését (1) fontos kandidáns gének expressziós szintjének meghatározásával, valamint (2) részletes funcionális anatómiai vizsgálatokkal, mely az amigdala morfológiai és serkentés-gátlás jellegű elváltozásit kívánják feltárni. Eredményeink jelentősen bővíthetik a humán vizsgálatok során feltárt patomechanizmusokat, másrészt transzgén manipulációs technikák segítségével lehetővé teszik, hogy a humán tanulmányok által implikált kandidáns gének és farmakológiai célpontok kauzális szerepét tisztázzuk. Ilyen módon a jelen vizsgálatok segíthetnek egyrészt megérteni, hogy a fokozott CRF neurotranszmisszió milyen módon járul hozzá a szorongásos állapotok és stressz érzékenység kialakulásához; másrészt eredményeink segíthetnek a farmakológiai kezelési stratégiák fejlesztésében is.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Jelen vizsgálat a corticotropin releasing faktor (CRF) szorongásos zavarok kialakulásában betöltött szerepének vizsgálatát célozza. A CRF, mint a stressz válasz fő idegrendszeri koordinátora, jelentős szorongáskeltő hatással bír. Mivel a szorongásos zavarok többségének kezdete serdülőkorra tehető, s a korai stressz a későbbi szorongásos zavarok meghatározó rizikófaktora, igen fontos ezen korai stresszhatások agyi mechanizmusának megértése. Korábbi eredményeink azt mutatták, hogy ha fokozzuk az agyi CRF mennyiségét a korai életkor során, hosszútávon nő a szorongás és stresszre való érzékenység. Jelen vizsgálatok azt szeretnék feltárni, hogy a serdülőkor során előidézett fokozott CRF mennyiség (mely a korai stressz velejárója), miként változtatja meg a neurális fejlődést, s miként vezet fokozott szorongáshoz. Ennek megválaszolására genetikai módszerek alkalmazásával szelektíven megnöveljük a CRF mennyiségét az agyban ezen életkor folyamán, s nyomon követjük az ezáltal kialakuló szorongásos szimptómák kialakulását. Emellett meghatározzuk olyan gének aktivitását, melyek jelentős változást mutatnak különböző szorongásos kórképekben klinikai tanulmányok szerint. Az egyes agyi régiók szerepének jobb megértése végett egyes releváns agyterületeken (amigdala, egyéb limbikus régiók) nyomon követjük a strukturális és funkcionális vizsgálatokat térfogati, sejtszámbeli és sejtaktivitásbeli vizsgálatok segítségével. Ezen vizsgálatok egyrészt segíthetnek megérteni, hogy a korai CRF hatások, az egyes agyrégiók és releváns gének aktivitása hogyan befolyásolja a szorongásos jellemzőket, másrészt segíthetnek jobb gyógyszercélpontok fejlesztésében is.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The major aim of the project is to investigate the role of enhanced corticotropin releasing factor (CRF) neurotransmission in the forebrain in the mediation of early-life stress and development of anxiety disorders. Previous studies showed that CRF exerts significant anxiogenic effects in the forebrain, and likely leads to structural and functional changes in the limbic system which may underlie the development of increased anxiety traits. Previously we have shown that early postnatal CRF over-expression results in heightened anxiety and stress reactivity. The present studies aim to study the impact of transient CRF over-expression during puberty (1) on the development of different symptom domains of anxiety; (2) on expression levels of candidate genes of the extended amygdala as implicated in stress-induced anxiety disorders; and (3) on structural and functional alterations of the amygdala and bed nucleus of stria terminalis. Moreover, our studies aim to identify sex differences using male and female subjects, since our previous studies pointed out significant sex-dependent outcomes following early-life CRF over-expression. We believe that our results can provide evidence for a better understanding of CRF-induced neurodevelopmental alterations during early-life stress, and may help to improve the development of efficient pharmacological treatments in the future.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Developmental life periods exhibit enhanced sensitivity for the detrimental effects of stressful events leading to fear and anxiety disorders later in life. Human imaging studies reported altered reactivity and volume changes of limbic brain regions in different anxiety disorders or following early-life stress. However, exact underlying mechanisms (cellular and molecular) are still not well understood. The potential role of corticotropin releasing factor (CRF) has been implicated by clinical reports showing elevated CRF levels in cerebrospinal fluid of patients diagnosed with posttraumatic stress disorder or following significant childhood trauma history. Consistently, preclinical studies showed the anxiogenic effects of CRF in the forebrain, but our understanding is limited how CRF affects neurodevelopmental processes as most preclinical paradigms use adult subjects. Previously we showed that transient early-life CRF over-expression induces enduring anxiety and stress vulnerability (similarly to early-life stressors). Using our CRF over-expressor transgenic model, we aim to (1) determine the development of different anxiety symptoms following pubertal CRF overexpression; (2) investigate the associated candidate gene expression changes (implicated by human clinical studies, such as CRF1 receptor, serotonin transporter, BDNF) in the extended amygdala; and (3) clarify structural and functional alterations of the extended amygdala (i.e. volume, neuronal number and GABAergic-glutamatercic activity changes).
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The average age of onset of anxiety disorders is adolescence suggesting the importance of early plasticity changes in these conditions, however, most preclinical studies focus on adult subjects. Therefore, we aim to use our transgenic model with high temporal control of CRF expression in order to investigate the underlying mechanisms of early-life stress induced anxiety. We will induce CRF over-expression during puberty and investigate neurodevelopmental effects and candidate gene expression changes in the extended amygdala. First, these studies can provide data about the more exact (molecular-cellular) pathomechanism of anxiety disorders; second it will help to clarify if candidate genes and pharmacological targets implicated by human research play a causal role in this process. The complex behavioral-genetic-neuroanatomical approach will also provide preclinical evidence that can help to understand individual vulnerability in stress disorders. Hence, they will help to understand how CRF neurotransmission contributes to the development of anxiety disorders and stress vulnerability, which findings can help to develop future pharmacological treatments.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The current study will investigate the role of corticotropin releasing factor (CRF) in the development of anxiety disorders. CRF as a major coordinator of the stress response plays an anxiogenic role during stressful conditions. Since the average onset of anxiety disorders is adolescence, and early-life stress is one of the highest risk factor to develop these conditions, it is essential to understand the neural mechanisms of these early adverse effects. In our previous studies, we found that transient overproduction of CRF during early-life results in enduring anxiety and enhanced stress vulnerability in later life. Our current study aims to identify how early-life CRF overproduction (that is associated to early-life stress) alters neurodevelopmental processes and leads to increased anxiety traits. We will apply transgenic techniques in order to transiently increase CRF production during puberty, and we will follow up the development of anxiety-like symptoms. Additionally, we will determine the activity levels of relevant genes which showed significant changes in anxiety disorders I clinical reports. To better understand the role of specific brain regions, we will investigate structural and functional changes in relevant brain regions (i.e. volume, neuronal number and activation in the amygdala and other limbic regions). These studies can help to understand how CRF mediates early-life stress effects on neurodevelopment, candidate gene activity and associated anxiety-like traits. Accordingly, it may help to develop better pharmacological treatments in the future.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
