 |
The role of NMNAT-1 in cancer cell chemosensitivity
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
116845 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Hegedűs, Csaba |
| Title in Hungarian |
Az NMNAT-1 szerepe a daganatsejtek kemoszenzitivitásának szabályozásában |
| Title in English |
The role of NMNAT-1 in cancer cell chemosensitivity |
| Keywords in Hungarian |
daganat, anyagcsere, NMNAT-1, PARP-1 |
| Keywords in English |
cancer, metabolism, NMNAT-1, PARP-1 |
| Discipline |
| Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Anticancer therapy |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
Department of Medical Chemistry (University of Debrecen) |
| Starting date |
2015-09-01 |
| Closing date |
2019-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
9.000 |
| FTE (full time equivalent) |
2.74 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A nikotinamid mononukleotid adenililtranszferázok (NMNAT-k) minden élő sejtben jelen vannak. A NAD bioszintézis kulcsenzimeiként már régóta ismertek, nikotinamid mononukleotid (NMN) és ATP felhasználásával NAD-ot állítanak elő. A NAD fő funkciója az elektrontranszport. Ezen kívül, szubsztrátként több jelátviteli útvonalban is részt vesz, mint például a poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP) enzimek által katalizált poli-ADP-riboziláció (PARiláció). A PARiláció biológiai funkciói igen szerteágazóak, szerepet játszik a például a DNS hibajavításban, a genom stabilitásának fenntartásában, a replikációban, a sejtproliferációban és a sejthalálban. A PARP-1 és az NMNAT-1 egyaránt a sejtmagban lokalizálódik. A közelmúltban fedezték fel, hogy a PARP-1 azzal biztosítja az aktivitásához szükséges NAD-ot, hogy az általa szabályozott promóterekhez irányítja az NMNAT-1-et. Sőt, az NMNAT-1 a NAD-tól független módon is képes befolyásolni a PARP-1 enzim működését, viszont az ezzel kapcsolatos adatok ellentmondásosak. A PARP gátlószereket klinikai kipróbálásokon is felhasználják daganatellenes szerekként, önmagukban vagy DNS-károsító daganat kemoterápiás szerekkel kombinálva. Az ismert, hogy az NMNAT-1 daganatsejtekben relative alacsony szinten expresszálódik. Az NMNAT-1 tumorsejtekben betöltött szerepével kapcsolatban kevés információval rendelkezünk. Doxorubicinnel kezelt tüdőrák eredetű sejtvonalakban a fehérje csendesítése csökkent életképességet és lassabb DNS hibajavítást eredményezett. Viszont az NMNAT-1 - PARP-1 kölcsönhatásának sejthalálban - különös tekintettel, a daganatellenes szerek által kiváltott sejthalálban - betöltött szerepét még nem vizsgálták.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A projekt elsődleges célja az NMNAT-1 tumor kemoszenzitivitás szabályozásában betöltött szerepének felderítése. Ezen kívül, szeretnénk meghatározni az NMNAT-1 és a PARP-1 kölcsönhatás élettani szerepét is tumorsejtekben. Az NMNAT-1 enzim elsődleges funkciója a megfelelő sejmagi NAD-szint fenntartása, melynek döntő szerepe lehet a tumorsejtek kemoszenzitivitásában. Az NMNAT-1 fenti funkciójának egyik lehetséges effektor mechanizmusa a PARP-1-gyel való kölcsönhatása. Három célkitűzést fogalmaztunk meg, melyekben 6 kérdésre keressük a választ.
1. Az NMNAT-1 expressziós profiljának meghatározása humán szövetekben és különböző tumorokban.
2. Az NMNAT-1 szerepe tumorsejtekben.
2.1. Egy sejtes modell beállítása az NMNAT-1 tumorsejtekben betöltött szerepének vizsgálatára
2.2. Mi a szerepe az NMNAT-1-nek a daganatsejtek anyagcseréjében?
2.3. Van-e szerepe az NMNAT-1-nek a tumorsejtek proliferációjának szabályozásában?
3. az NMNAT-1 szerepe a tumorsejtek kemoterápiás szerek iránti érzékenységében
3.1. Erősíti-e az NMNAT-1 csendesítése a kemoterápiás szerek citotoxikus hatását
3.2. Mi a jelentősége a metabolikus változásoknak tumorsejtek kemoterápiás szerek iránti érzékenységében?
3.3. Milyen szerepet tölt be az NMNAT-1 és a PARP-1 kölcsönhatása tumorsejtekben?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A daganatok kezelésének számos lehetséges módja ismert (sebészeti beavatkozás, kemoterápia, sugárterápia, immunoterápia és monoklonális antitesteket alkalmazó terápia), az adott esetben alkalmazott módszer függ a tumor elhelyezkedésétől, stádiumától és a beteg általános állapotától. A kezelés valódi kihívása a tumorok teljes eltávolítása a szervezet egészséges szöveteinek károsítása nélkül. A klasszikus daganatterápiás módszerek sok esetben nem felelnek meg a fenti kritériumoknak, vagy a genetikailag instabil tumorsejtekben a kezeléssel szembeni rezisztencia fejlődik ki. Ezért nagy jelentőségű a kezelési protokollok fejlesztése, új potenciális célpontok felderítése. A daganatsejtek energiatermelésében szerepet játszó enzimek új potenciális célpontjai lehetnek a daganat kemoterápiának, mivel gátlásuk hatással lehet a sejtek metabolikus állapotára, ezáltal azok proliferációjára és életképességére. Ismert, hogy a NAD szintézisében résztvevő NAMPT enzim gátlása, a csökkent NAD-szinten keresztül a csökkenti a daganatsejtek túlélését. A NAD-szintézis egy másik kulcsenzime az NMNAT-1, melyről ismert, hogy tumorokban alacsony szinten expresszálódik.
Ez a fehérje a sejtmagban található, fő funkciója az ott található, NAD-igényes enzimek – mint a poli-ADP-ribóz polimeráz-1 (PARP-1) - szubsztráttal való ellátása. A PARP-1 a DNS-töréseket érzékeli, így aktivitása fokozódik a DNS-károsodást okozó kemoterápiás szerekkel történő kezeléseket követően is. Az NMNAT-1, a PARP-1-hez kötődve befolyásolhatja a PARP-1-függő jelátviteli útvonalakat, így a DNS-hibajavítást és a tumorsejtek túlélését is. Ezen kívül, a csökkent NAD-szint önmagában is befolyásolhatja a daganatsejtek életképességét. Egy közlemény szerint az NMNAT-1 csendesítése doxorubicinnel kezelt tüdőrák eredetű sejtvonalakon a sejtek életképességének csökkenését és lassabb DNS-hibajavítást eredményezett. Az NMNAT-1 és a PARP-1 kölcsönhatás különböző tumorokban betöltött élettani szerepének felderítése segítséget nyújthat új kemoterápiás célpontok, illetve a daganatsejtek kemoszenzitivitását fokozó mechanizmusok azonosítására.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A daganatellenes kemoterápia eredményessége nagymértékben függ a daganatsejtek különböző tumorellenes szerek iránti érzékenységétől, amit különféle genetikai, illetve környezeti tényezők módosításával fokozhatunk. Minden sejtünkben megtalálható a NAD nevű vegyület, ami specifikus fehérjék együttműködése során keletkezik B3 vitaminból. Legismertebb funkciója a sejtek energiatermelését szolgáló elektronszállítás, ezen kívül számos, a sejtekben működő szabályozó folyamatot befolyásol. Az egyik ilyen szabályozó folyamat a poli-ADP-ribozilációnak nevezett fehérje módosítás, amelynek gátlásával előidézhető a daganatsejtek pusztulása. Szeretnénk kideríteni, hogy a NAD bioszintézisében résztvevő sejtmagi fehérje befolyásolásával módosítható-e a daganatsejtek érzékenysége, valamint kíváncsiak vagyunk, hogy a fenti folyamatokban milyen szerepe van a sejtmagban található, NAD-ot felhasználó enzimnek.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferases (NMNATs) have long been known as key enzymes in NAD biosynthesis in all living organisms. They catalyze the conversion of nicotinamide mononucleotide (NMN) and ATP to NAD. The major function of NAD is to serve as an electron carrier, but it also participates as a substrate in a number of signaling pathways, including poly(ADP-ribosyl)ation (PARylation) catalyzed by a family of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) enzymes. PARylation has been implicated in a wide range of biological processes such as DNA repair, maintenance of genomic stability, replication, proliferation and cell death. Both PARP-1 and NMNAT-1 are localized in the nucleus. A novel finding is that PARP-1 recruits NMNAT-1 to promoters to produce NAD to support PARP-1 catalytic activity. Furthermore, NMNAT-1 itself also may modulate the activity of PARP-1 independently of NAD-production, but data on the relationship between NMNAT-1 and PARP activity are controversial. PARP inhibitors are used in clinical trials of cancer chemotherapy alone and in combination with DNA-damaging agents. It is known that NMNAT-1 is expressed in cancer cells at relatively low levels. The available information about the possible role of NMNAT-1 in tumors is limited to lung tumor cell lines, where sensititivity to doxorubicin was significantly higher in NMNAT-1 silenced cells. Silencing of NMNAT-1 was reported to delay the repair of single strand DNA breaks. However, the physiological role of PARP-1 – NMNAT-1 interactions in cell death with special regard to chemotherapeutics-induced death of tumor cells has not yet been investigated.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The overall aim of the project is to investigate the role of NMNAT-1 in tumor cell chemosensitivity and to determine the physiological role of NMNAT-1 – PARP-1 interaction in tumor cells. NMNAT-1 is likely to be e key enzyme in the maintenance of local (nuclear) NAD levels which may be of crucial importance in determining the chemosensitivity of tumor cells. One possible mechanism by which NMNAT-1 may control this response is its interaction with PARP-1.
The research program is broken down into 3 specific aims addressing 6 research questions:
1. Expression profiling of NMNAT-1 in normal human tissues and in different cancers.
2. The role of NMNAT-1 in cancer cells.
2.1. Setting up a cellular model to investigate the role of NMNAT1 in cancer cells
2.2. What is the role of NMNAT-1 in cancer cell metabolism?
2.3. Is NMNAT1 involved in the regulation of proliferation of cancer cells?
3. The role of NMNAT-1 in cancer cell sensitivity to cancer chemotherapy agents
3.1. Does NMNAT-1 silencing potentiate the cytotoxic effect of chemotherapeutic agents?
3.2. What is the significance of metabolic alterations in cancer cell chemosensitivity?
3.3. What is the nature of the functional interplay between NMNAT-1 and PARP-1 in cancer cells?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The choice of cancer therapy depends upon the location and grade of the tumor, the stage of the disease, and the general state of the patient. Cancers can be treated by different methods (surgery, chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy and monoclonal antibody therapy). The real challenge is the complete elimination of the cancer without damaging the healthy part of the body. Classical treatment methods frequently fail to fulfill these requirements or genetically instable tumor cells can develop resistance against treatment. Development of therapeutic protocols and discovery of new potential targets are needed. Inhibition of enzymes responsible for energy production of tumor cells may change the metabolic state of the cells which can alter cell proliferation and viability. These enzymes may be new potential targets for cancer chemotherapy. It is already shown, that inhibition of a NAD synthetic enzyme, NAMPT decreased tumor survival by decreased NAD levels. NMNAT-1 is another key enzyme of NAD synthesis in the nucleus and has a low expression in tumors. In doxorubicin-treated lung tumor cell lines, silencing of NMNAT-1 was reported to decrease viability and dalay DNA-repair. NMNAT-1 locally provides the substrate for poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), a nuclear nick sensor enzyme that becomes activated in response to DNA damaging agents such as chemotherapeutics. By modulating PARP-activity or other interactions of PARP-1 enzymes, binding of NMNAT-1 may change PARP-1 dependent pathways including DNA-repair and survival of tumor cells. Furthermore, decreased NAD alone may change cancer cell viability. Exploring the physiological role of NMNAT-1 and its interactions with PARP-1 in different types of tumors can help to identify new chemotherapeutic targets or mechanisms to enhance chemosensitivity of tumors cells.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Effectiveness of tumor chemotherapy is dependent on the sensitivity of tumor cells to different chemotherapeutic agents. Sensitivity can be enhanced by modulating the level or activity of different genetic or environmental factors. NAD is an important cofactor in all living cells, synthesized from vitamin B3 (niacin) by specific proteins. NAD participates mainly in electron-transport, that is related to cellular energy production. It also modulates the activity of regulatory processes. One of these processes is a protein modification called PARylation, which can enhance tumor cell death if inhibited. Modulating the activity of NAD biosynthesis may modify tumor chemosensitivity and we propose to investigate the possible co-operation between a nuclear NAD synthesizing and consuming enzyme in this process.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Alexandra Kiss, Arnold Péter Ráduly, Zsolt Regdon, Zsuzsanna Polgár, Szabolcs Tarapcsák, Isotta Sturniolo, Tarek El‐Hamoly, László Virág, Csaba Hegedűs: Targeting nuclear NAD synthesis increases chemosensitivity of U-2OS osteosarcoma cells by suppressing poly(ADP-ribosyl)ation-dependent DNA repair and impaired metabolic adaptation, CMLS(közlésre elküldve), 2020 | | Hegedűs Cs, Kovács K, Polgár Zs, Regdon Zs, Szabó É, Robaszkiewicz A, Forman HJ, Martner A, Virág L: Redox control of cancer cell destruction (review), REDOX BIOL 16: pp. 59-74., 2018 | | Bakondi Edina, Singh Salam Bhopen, Hajnády Zoltán, Nagy-Pénzes Máté, Regdon Zsolt, Kovács Katalin, Hegedűs Csaba, Madácsy Tamara, Maléth József, Hegyi Péter, Demény Máté Á, Nagy Tibor, Kéki Sándor, Szabó Éva, Virág László: Spilanthol Inhibits Inflammatory Transcription Factors and iNOS Expression in Macrophages and Exerts Anti-inflammatory Effects in Dermatitis and Pancreatitis., INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 20: (17) 4308, 2019 | | Kovács P, Csonka T, Kovács T, Sári Zs, Ujlaki Gy, Sipos A, Karányi Zs, Szeőcs D, Hegedűs Cs, Uray K, Jankó L, Kiss M, Kiss B, Laoui D, Virág L, Méhes G, Bai P, Mikó E: Lithocholic acid, a metabolite of the microbiome, increases oxidative stress in breast cancer, CANCERS 2019: (11) pp. 1-31., 2019 | | Robinson Nirmal, Ganesan Raja, Hegedűs Csaba, Kovács Katalin, Kufer Thomas A., Virág László: Programmed necrotic cell death of macrophages: Focus on pyroptosis, necroptosis, and parthanatos, REDOX BIOLOGY 26: p. 101239., 2019 | | Bodnár Edina, Bakondi Edina, Kovács Katalin, Hegedűs Csaba, Lakatos Petra, Robaszkiewicz Agnieszka, Regdon Zsolt, Virág László, Szabó Éva: Redox Profiling Reveals Clear Differences between Molecular Patterns of Wound Fluids from Acute and Chronic Wounds, OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY 2018: pp. 1-12., 2018 | | Hegedűs Cs, Kovács K, Lakatos P, Virág L: A poli(ADP-ribóz) polimerázok (PARP): fókuszban a PARP-1, In: Buday, L; Nyitray, L; Perczel, A (szerk.) Ezerarcú fehérjék, Semmelweis Kiadó és Multimédia Stúdió (2018) pp. 775-786., 2018 | | Bodnár Edina, Bakondi Edina, Kovács Katalin, Hegedűs Csaba, Lakatos Petra, Robaszkiewicz Agnieszka, Regdon Zsolt, Virág László, Szabó Éva: Redox Profiling Reveals Clear Differences between Molecular Patterns of Wound Fluids from Acute and Chronic Wounds, OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY 2018: pp. 1-12., 2018 | | Robinson Nirmal, Ganesan Raja, Hegedűs Csaba, Kovács Katalin, Kufer Thomas A., Virág László: Programmed necrotic cell death of macrophages: Focus on pyroptosis, necroptosis, and parthanatos, REDOX BIOLOGY 26: p. 101239., 2019 | | Kovács P, Csonka T, Kovács T, Sári Zs, Ujlaki Gy, Sipos A, Karányi Zs, Szeőcs D, Hegedűs Cs, Uray K, Jankó L, Kiss M, Kiss B, Laoui D, Virág L, Méhes G, Bai P, Mikó E: Lithocholic acid, a metabolite of the microbiome, increases oxidative stress in breast cancer, CANCERS 2019: (11) pp. 1-31., 2019 | | Bakondi Edina, Singh Salam Bhopen, Hajnády Zoltán, Nagy-Pénzes Máté, Regdon Zsolt, Kovács Katalin, Hegedűs Csaba, Madácsy Tamara, Maléth József, Hegyi Péter, Demény Máté Á, Nagy Tibor, Kéki Sándor, Szabó Éva, Virág László: Spilanthol Inhibits Inflammatory Transcription Factors and iNOS Expression in Macrophages and Exerts Anti-inflammatory Effects in Dermatitis and Pancreatitis., INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 20: (17) 4308, 2019 | | Zsolt Regdon, Agnieszka Robaszkiewicz, Katalin Kovács, Zaneta Rygielska, Csaba Hegedűs, Khaldon Bodoor, Éva Szabó and László Virág: LPS protects macrophages from AIF-independent parthanatos by downregulation of PARP1 expression, induction of SOD2 expression and through a metabolic s, Free Radical Biology and Medicine (under revision), 2018 | | Ráduly Arnold: Csont eredetű daganatos sejtvonal érzékenyítése kemoterápiás kezeléssel szemben, Kutatók Éjszakája, Debrecen, 2017 | | Ráduly Arnold: Az NMNAT-1 lehetséges szerepének vizsgálata kemoterápiás szerekkel szembeni érzékenység fokozásában géncsendesített sejtvonalon, Marosvásárhelyi Tudományos Diákköri Konferencia, 2018 | | Ráduly Arnold: Investigation of NMNAT-1 on a knockout osteosarcoma cell line, generated by CRISPR/Cas9 system, Warsaw International Medical Student Conference, 2018 | | Alexandra Kiss, Arnold Ráduly, Zsuzsanna Polgár, Szabolcs Tarapcsák, László Virág, Csaba Hegedűs: INVESTIGATION OF NMNAT-1 IN DOXORUBICIN INDUCED CELL DEATH, Metabolites, as signaling molecules, Seattle, USA, 2018 | | Alexandra Kiss, Arnold Ráduly, László Virág and Csaba Hegedűs: Investigation of NMNAT-1 in doxorubicin induced cell death, The NAD+ Metabolism and Signaling Conference, 2019 | | Alexandra Kiss, Arnold Ráduly, Zsuzsanna Polgár, Szabolcs Tarapcsák, László Virág, Csaba Hegedűs: The role of NMNAT-1 in Doxurubicin induced cell death., GINOP konzorciumi szimpózium, 2018 | | Arnold Ráduly, László Virág, Csaba Hegedűs: INVESTIGATION OF NMNAT-1 IN HUMAN TUMOR CELL LINES, PARP2017 konferencia, Budapest absztaktfüzet, 2017 | | Hegedűs C, Ráduly A, Virág L: THE ROLE OF NMNAT-1 IN CANCER CELL CHEMOSENSITIVITY, FEBS ADVANCED LECTURE COURSE ON ONCOMETABOLISM, 2017 | | Arnold Ráduly, Csaba Hegedűs: Investigation of a key enzyme of NAD+ biosynthezis in U2OS tumor cell line, Hungarian Medical Association of America Hungary Chapter congress in Balatonfüred, 2016 | | Edina Bodnár, Edina Bakondi, Katalin Kovács, Csaba Hegedűs, Petra Lakatos, Agnieszka Robaszkiewicz, Regdon Zsolt; László Virág, Éva Szabó: Redox profiling reveals clear differences between molecular patterns of wound fluids from acute and chronic wounds, Wound Repair and Regeneration, under revision, 2017 | | Géhl Zs, Bakondi E, Resch MD, Hegedűs Cs, Kovács K, Lakatos P, Szabó A, Nagy Z, Virág L: Diabetes-induced oxidative stress in the vitreous humor, REDOX BIOL 9: 100-103, 2016 | | Lakatos P, Hegedűs Cs, Ayestarán NS, Juarranz Á, Kövér EK, Szabó É, Virág L: The PARP inhibitor PJ-34 sensitizes cells to UVA-induced phototoxicity by a PARP independent mechanism, MUTAT RES-FUND MOL M 790: 31-40, 2016 | | Hegedűs Cs, Kovács K, Polgár Zs, Regdon Zs, Szabó É, Robaszkiewicz A, Forman HJ, Martner A, Virág L: Redox control of cancer cell destruction (review), REDOX BIOL 16: pp. 59-74., 2018 | | Regdon Zsolt, Robaszkiewicz Agnieszka, Kovács Katalin, Rygielska Żaneta, Hegedűs Csaba, Bodoor Khaldon, Szabó Éva, Virág László: LPS protects macrophages from AIF-independent parthanatos by downregulation of PARP1 expression, induction of SOD2 expression, and a metabolic shift to aerobic glycolysis, FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE 131: pp. 184-196., 2019 | | Géhl Zs, Bakondi E, Resch MD, Hegedűs Cs, Kovács K, Lakatos P, Szabó A, Nagy Z, Virág L: Diabetes-induced oxidative stress in the vitreous humor, REDOX BIOLOGY 9: pp. 100-103., 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
