New perspectives in the renin-angiotensin-aldosteron system  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
116940
Type K
Principal investigator Tóth, Attila
Title in Hungarian Új perspektívák a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerben
Title in English New perspectives in the renin-angiotensin-aldosteron system
Keywords in Hungarian angiotenzin konvertáló enzim (ACE), gátlás, endogén, aktivitás, kardiovaszkuláris betegség, regulation
Keywords in English angiotensin converting enzyme (ACE), inhibition, antagonism, activity, cardiovascular disease, regulation
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)65 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)5 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Department of Clinical Physiology (University of Debrecen)
Participants Édes, István
Lizanecz, Erzsébet
Papp, Zoltán
Pórszász, Róbert
Starting date 2015-09-01
Closing date 2019-08-31
Funding (in million HUF) 27.916
FTE (full time equivalent) 5.60
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A gazdaságilag fejlett országokban a felnőtt lakosság nagyjából harmada hipertóniás. Mindezek ismeretében meglepő, hogy a hipertóniás esetek 90-95%-ában a betegség kiváltó oka ismeretlen. Mindezek ellenére a hipertónia jól kezelhető, elsődlegesen választandó gyógyszeri közé tartoznak a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlószerei. A RAAS egyik fontos aktív molekulája az angiotenzin II (AngII). Saját korábbi eredményeink két fontos területen sugallták az előrelépés lehetőségét: (1) kimutattuk, hogy az angiotenzin II szintetizáló angiotenzin konvertáló enzim (ACE) endogén gátlás alatt áll; és (2) kimutattuk, hogy az AngII elimináló enzim (ACE2) mennyisége szoros összefüggést mutat a hipertónia megjelenésével, és a szívelégtelenség mértékével.

Mindezen eredményekre építve jelen munkánkban biokémiai és állatkísérletes módszerekkel megkíséreljük feltárni, hogy (1) az endogén ACE gátlás milyen modalitásai vannak a különböző szövetekben; (2) tisztázzuk az ACE2 kardiovaszkuláris biomarkerként való használhatóságát; (3) Azonosítjuk az ACE2 szekréciójáért felelős mechanizmust; (4) Vizsgáljuk az ACE2 szövetekben történő megoszlásának modulációját, mint új terápiás támadáspontot.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás alapkérdése az, hogy a hipertónia okait az esetek mindössze 5-10%-ában ismerjük. Ennek alapján elmondható, hogy a betegség kialakulása, pathomechanizmusa gyakorisága ellenére nem ismert kellően. Mindezek ellenére a hipertónia jól kezelhető, elsődlegesen választandó gyógyszeri közé tartoznak a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlószerei. A RAAS egyik fontos aktív molekulája az angiotenzin II (AngII). Saját korábbi eredményeink két fontos területen sugallták az előrelépés lehetőségét: (1) kimutattuk, hogy az angiotenzin II szintetizáló angiotenzin konvertáló enzim (ACE) endogén gátlás alatt áll; és (2) kimutattuk, hogy az AngII elimináló enzim (ACE2) mennyisége szoros összefüggést mutat a hipertónia megjelenésével, és a szívelégtelenség mértékével.

Hipotézisünk, hogy az ACE jelentős fokú endogén gátlása miatt az AngII elimináció kontrollálja a szöveti AngII szintet. Amennyiben a szöveti ACE2 aktivitás kellő mértékű, a szövetek nagy részében nincs számottevő AngII hatás. A kardiovaszkuláris betegség elindulásakor ennek megfelelően első oki lépés a szöveti ACE2 aktivitás csökkenése.

Kísérleteinkben ezért tisztázzuk a szöveti endogén ACE gátlás mechanizmusait, mértékét, jelentőségét. Behatóan vizsgáljuk az ACE2 lokalizációját különböző kardiovaszkuláris betegségekben, és megpróbáljuk ezt az enzimet terápiás támadáspontként azonosítani.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A gazdaságilag fejlett országokban a felnőtt lakosság nagyjából harmada hipertóniás. Mindezek ismeretében meglepő, hogy a hipertóniás esetek 90-95%-ában a betegség kiváltó oka ismeretlen. A kiváltó ok ismerete nélkül az oki terápia nem lehetséges. Valóban, a hipertóniás betegek kezelése a betegség diagnózisát követően élethosszig tartó gyógykezeléssel lehetséges, amely óriási terheket ró a társadalomra mind anyagi értelemben, mind a várható élettartamot és életminőséget tekintve.

Korábbi klinikai dataink azt sugallták, hogy a hipertóniában és a szívelégtelenségben is fontos szerepet játszhat egy eddig kevéssé vizsgált enzim, az angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2). Jelen kísérletünkben erőfeszítéseket teszünk arra, hogy ezen enzim szerepét feltárjuk a kardiovaszkuláris betegségek állatmodelljeiben és a regulációjának mechanizmusait megértsük.

Ha kísérleteink sikerrel járnak, akkor a kardiovaszkuláris betegségek oki terápiájának alapjait termethetjük meg. A betegség kialakulásának kezdeti lépéseinek visszafordítása pedig a betegség gyógyításának esélyével kecsegtet. Ennek jelentős népgazdasági jelentősége lehet: Magyarország szintjén legszerencsésebb esetben évi sok tízmilliárd Ft-os egészségügyi megtakarításhoz és a várható átlagos élettartam több éves emelkedése következhet be.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A hipertónia népbetegség. A gazdaságilag fejlett országokban a felnőtt lakosság nagyjából harmada hipertóniás. A hipertónia alattomos betegség, enyhébb formáiban nincs érezhető tünete, ugyanakkor jelentősen növeli a kardiovaszkuláris betegségek kockázatát. Ezen kardiovaszkuláris betegségek (szélütés, szívinfarktus, perifériás érbetegség) vezető halálokok.

Ezen okok ismerete nélkül a betegség tünetileg kezelhető, ami jelentős anyagi és morbiditásban, mortalitásban testet öltő terhet jelent a társadalomnak. Jelen munkánkban korábbi klinikai datainkra építve kísérletet teszünk arra, hogy az úgynezevezett angiontenzin konvertáló enzim 2 (ACE2) szerepét feltárjuk a kardiovaszkuláris betegségekben.

Ha kísérleteink sikerrel járnak, akkor a kardiovaszkuláris betegségek oki terápiájának alapjait termethetjük meg. A betegség kialakulásának kezdeti lépéseinek visszafordítása pedig a betegség gyógyításának esélyével kecsegtet. Ennek jelentős népgazdasági jelentősége lehet: Magyarország szintjén legszerencsésebb esetben évi sok tízmilliárd Ft-os egészségügyi megtakarítás és a várható átlagos élettartam több éves emelkedése következhet be.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
About third of the population is suffering from hypertension in the developed countries. It is surprising in light of the population affected that the direct cause of the hypertension is unknown in 90-95% of the cases. Nonetheless, hypertension can be effectively treated, in spite of this apparent lack of information regarding the causes. Primary drugs to be prescribed include the inhibitors of the renin-angiotensin aldosterone system (RAAS). One of the most important active molecules in RAAS is the angiotensin II (AngII).

Our group had two important clinical findins in relation to the RAAS: (1) we have shown that the AngII producing enzyme (ACE) in under endogenous inhibition; and (2) we found that the AngII eliminating enzyme (ACE2) is significantly increased in the sera of hypertensive patients and that the activity of serum ACE2 correlates with cardiac function.

Based on these novel findings we propose to investigate (1) the level and role of the endogenous ACE inhibition; (2) the potential use of ACE2 activity as a biomarker of cardiovascular disease; (3) the molecular mechanisms of ACE2 shedding; (4) the effects of the modulation of ACE2 localization as a new therapeutic target. We propose to perform animal experiments and biochemical assays in this project.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The basis of the proposal is that the direct cause of hypertension is only known in 5-10% of the cases. This suggests that the development and the pathomechanism of hypertension is not fully understood. Hypertension can be effectively treated, in spite of this apparent lack of information regarding its development. Primary drugs prescribed include the inhibitors of the renin angiotensin aldosteron sysrem (RAAS). One of the most important effector molecules in RAAS is the angiotensin II (AngII). Our previous clinical studies suggested that (1) the AngII producing enzyme (ACE) is endogenously inhibited; and (2) that the activity of the AngII eliminating enzyme (ACE2) correlates with the occurrence of hypertension and can be used as a biomarker for systolic heart failure.

Our working hypothesis is that AngII synthesis is a rate limiting step in various tissues, and therefore AngII levels in these tissues are primarily regulated by the elimination. According to this, AngII concentration can only increase to pathologic levels when tissue ACE2 (AngII eliminating) activity decreases. We propose that this is an important step in the pathomechanism of cardiovascular diseases, including hypertension and systolic heart failure.

We propose to characterize the level and mechanisms of endogenous ACE inhibition. We also propose to investigate changes in ACE2 localization-activity in animal models of human cardiovascular diseases, aiming to identify ACE2 as a new therapeutic target.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
About a third of the population is suffering from hypertension in the developed countries. It is therefore surprising that the direct cause of the disease is unknown in the vast majority (90-95%) of the cases. Unfortunately, the best therapeutical efforts are targeting the direct cause of the disease, which is not possible here. As a matter of fact, patients diagnosed with hypertension are likely to receive life-long medication with increasing number of pills. This is a significant burden on the society as well as on the individual in terms of costs, increased morbidity and mortality.

Our previous results suggested that the angiotensine converting enzyme 2 (ACE2) plays an important role in hypertension as well as in heart failure. Here we propose to characterize the exact role for this enzyme in these cardiovascular diseases, in vitro (biochemical) and in vivo (animal models) experiments.

In case of success we can establish a new direction of treatment, which can be targeted on the direct cause of the disease. Reversing the initial steps of the disease development can provide a cure (opposed to the treatment) in these diseases. This should have an enormous effects on the budget (in the annual range of billions), besides to the expected significant increase in life expectancy.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Hypertension is common disease. About a third of the population is suffering from hypertension in the developed countries. Hypertension is called "the silent killer", since it has no apparent symptoms in most of the cases (apart from the blood pressure value), but significantly increase the occurrence of severe cardiovascular diseases. These severe cardiovascular diseases (e.g. stroke, myocardial infarction, peripheral artery disease) are the primary reasons of death in the developed countries. Nonetheless, the initiating steps of hypertension is unknown in 90-95% of the cases.

Without directly targeting the direct cause of hypertension the treatment can only reduce the signs of the disease (blood pressure in this case), which is a significant ecomonical burden as well as suboptimal in term of reducing morbidity and mortality attributed to this disease. Here we will attempt to reveal the role of the angiotensin converting enzyme 2 in cardiovascular diseases.

In case of success we can establish a new direction of treatment, which can be targeted on the direct cause of the disease. Reversing the initial steps of the disease development can provide a cure (opposed to the treatment) in these diseases. This should have an enormous effects on the budget (in the annual range of billions), besides to the expected significant increase in life expectancy.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A pályázatban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS), közelebbről az angiotenzin konvertáló enzimek (ACE és ACE2) szerepére koncentráltunk. A pályázati periódusban az ACE aktivitás mérésére használt technikánkat szabadalmaztattuk, ezzel megnyitottuk az utat a klinikai felhasználás irányába. Megvalósítottuk az ACE gátlóval történő gyógykezelés objektív, biokémiai módszerrel történő követését, melyre alapozva a gyógykezelés optimalizálható. Ezt 500+ beteg bevonásával igazoltuk (közlés alatt). A módszereinket a vérben keringő ACE aktivitás változásainak követésére is alkalmaztuk: ezzel a szarkoidózis diagnosztikájára dolgoztunk ki egy új eljárást. Az ACE2 enzimet illetően megállapítottuk, hogy a keringő (vérben található) ACE2 aktivitás kardiovaszkuláris betegek körében nemcsak a szívelégtelenséggel, de a hipertóniával is szoros összefüggést mutat. Ezen kutatási eredményeink hozzájárulhatnak a SARS fertőzések jellemzéséhez is, mert az ACE2 a SARS vírusok celluláris receptora. Ezen a téren érdekes, hogy az ACE gátló kezelés is fokozni látszik az ACE2 keringő aktivitását, melyet behatóan vizsgáltunk. Hipotézisünk az, hogy az ACE2 szerepet játszhat a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában és súlyosbodásában. Mindezen adatok összefüggést teremthetnek a gyulladás és a kardiovaszkuláris betegségek, továbbá az ACE gátló terápia kivételes hatékonysága között.
Results in English
This work concentrated on the renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS), more specifically on the angiotensin converting enzymes (ACE and ACE2). We have got a European patent on our technique, which provides a method to determine the biochemical effectiveness of ACE inhibitory medication. This was tested and proven on 500+ patients, providing a proof of concept for clinical application. In relation to the ACE2 enzyme, we showed that the circulating ACE2 activity is an early biomarker of cardiovascular disease, being already elevated in hypertension. These data may also be related to the SARS coronavirus infections, because ACE2 is the cellular receptor for the virus. In line with this interesting observation was that circulating ACE2 activity increased in patients treated with ACE inhibitory medication. Our hypothesis is that ACE2 has a pathophysiological (causative) role in cardiovascular disease development. Our most recent findings (extending the current project) suggest that ACE activity is increased in the heart after myocardial infarction. This may be attributed to monocyte infiltration and differentiation. In accordance, we found a several hundred-fold increase in ACE activity upon in vitro activation of macrophages. These data suggest a causative link among local inflammation, heart failure and the exceptional efficacy of ACE inhibitory medication after myocardial infarction.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=116940
Decision
Yes





 

List of publications

  
Árpád Kovács, Gábor Á. Fülöp, Andrea Kovács, Tamás Csípő, Beáta Bódi, Dániel Priksz, Béla Juhász, Lívia Beke, Zoltán Hendrik, Gábor Méhes, Henk L. Granzier, István Édes, Miklós Fagyas, Zoltán Papp, Judit Barta and Attila Tóth: Renin overexpression leads to increased titin-based stiffness contributing to diastolic dysfunction in hypertensive mRen2 rats, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Jun 1;310(11):H1671-82., 2016
Csongrádi A, Enyedi A, Takács I, Végh T, Mányiné IS, Pólik Z, Altorjay IT, Balla J, Balla G, Édes I, Kappelmayer J, Tóth A, Papp Z, Fagyas M: Optimized angiotensin-converting enzyme activity assay for the accurate diagnosis of sarcoidosis., Clin Chem Lab Med., 2018
Úri K, Fagyas M, Kertész A, Borbély A, Jenei C, Bene O, Csanádi Z, Paulus WJ, Édes I, Papp Z, Tóth A, Lizanecz E: Circulating ACE2 activity correlates with cardiovascular disease development., J Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2016
Enyedi A, Csongrádi A, Altorjay IT, Beke GL, Váradi C, Enyedi EE, Kiss DR, Bányai E, Kalina E, Kappelmayer J, Tóth A, Papp Z, Takács I, Fagyas M.: Combined application of angiotensin converting enzyme and chitotriosidase analysis improves the laboratory diagnosis of sarcoidosis., Clin Chim Acta. 2019 Oct 28. pii: S0009-8981(19)32073-X. doi: 10.1016/j.cca.2019.10.010., 2019
Csongrádi A, Enyedi A, Takács I, Végh T, Mányiné S I, Pólik Zs, Altorjay I T, Balla J, Balla Gy, Édes I, Kappelmayer J, Tóth A, Papp Z, Fagyas M, Kappelmayer János: Optimized angiotensin-converting enzyme activity assay for the accurate diagnosis of sarcoidosis, CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE 56: (7) pp. 1117-1125., 2018
Peter Cseplo, Zoltan Vamos, Orsolya Torok, Ivan Ivic, Attila Toth, Andras Buki, Akos Koller: Hemolyzed Blood Elicits a Calcium Antagonist and High CO2 Reversible Constriction via Elevation of [Ca2+]i in Isolated Cerebral Arteries, J NEUROTRAUM 34: (2) 529-534, 2017
Abdul-Rahman O, Kristóf E, Doan-Xuan QM, Vida A, Nagy L, Horváth A, Simon J, Maros T, Szentkirályi I, Palotás L, Debreceni T, Csizmadia P, Szerafin T, Fodor T, Szántó M, Tóth A, Bacsó Zs, Kiss B, Bai P: AMP-activated kinase (AMPK) activation by AICAR in human white adipocytes derived from pericardial white adipose tissue stem cells induces a partial beige-like phenotype, PLOS ONE 11: (6) , 2016
Fedor R, Kovács DÁ, Lőcsey L, Fagyas M, Asztalos L, Tóth A: Az angiotenzinkonvertálóenzim-gén I/D polimorfizmusának hatása a vesetranszplantált betegek cardiovascularis rizikójára és a grafttúlélésre, ORV HETIL 157: (24) 938-945, 2016
Nagy L, Pollesello P, Haikala H, Végh Á, Sorsa T, Levijoki J, Szilágyi S, Édes I, Tóth A, Papp Z, Papp JGy: ORM-3819 promotes cardiac contractility through Ca sensitization in combination with selective PDE III inhibition, a novel approach to inotropy., EUR J PHARMACOL 775: 120-129, 2016
Peter Cseplo, Zoltan Vamos, Ivan Ivic, Orsolya Torok, Attila Toth, Akos Koller: The Beta-1-Receptor Blocker Nebivolol Elicits Dilation of Cerebral Arteries by Reducing Smooth Muscle [Ca2+]i, PLOS ONE 11: (10) , 2016
Alvarado G, Jeney Viktória, Tóth A, Csősz É, Kalló G, Huynh AT, Hajnal C, Kalász J, Pásztor ET, Édes I, Gram M, Akerström B, Smith A, Eaton JW, Balla György, Papp Zoltán, Balla József: Heme-induced contractile dysfunction in Human cardiomyocytes caused by oxidant damage to thick filament proteins, FREE RADICAL BIO MED 89: 248-262, 2015
Csató Viktória, Pető Attila, Fülöp Gábor Áron, Rutkai Ibolya, Pásztorné Tóth Enikő, Fagyas Miklós, Kalász Judit, Édes István, Tóth Attila, Papp Zoltán: Myeloperoxidase evokes substantial vasomotor responses in isolated skeletal muscle arterioles of the rat, ACTA PHYSIOL 214: (1) 109-123, 2015
Kalász Judit, Pásztorné Tóth Enikő, Fagyas Miklós, Balogh Ágnes, Tóth Attila, Csató Viktória, Édes István, Papp Zoltán, Borbély Attila: Myeloperoxidase impairs the contractile function in isolated human cardiomyocytes, FREE RADICAL BIO MED 84: 116-127, 2015
Nagy L, Kovacs A, Bodi B, Pasztor ET, Fulop GA, Toth A, Edes I, Papp Z: The novel cardiac myosin activator omecamtiv mecarbil increases the calcium sensitivity of force production in isolated cardiomyocytes and skeletal muscle fibres of the rat., BR J PHARMACOL 172: (18) 4506-4518, 2015
Tóth Attila, Fagyas Miklós, Papp Zoltán, Édes István: EP2664920A1: Dilution based inhibition assay, European Patent Office, 2019



Back »