 |
Gene Expression Regulation of Sebaceous Glands in Inflammatory Skin Lesions
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
117020 |
| Type |
NN |
| Principal investigator |
Törőcsik, Dániel |
| Title in Hungarian |
A faggyúmirigy génexpressziójának szabályozása gyulladásos bőrbetegségekben |
| Title in English |
Gene Expression Regulation of Sebaceous Glands in Inflammatory Skin Lesions |
| Keywords in Hungarian |
faggyúsejt, bőrgyógyászat, gyulladás, génexpresszió |
| Keywords in English |
sebaceous glands, dermatology, inflammation, gene expression |
| Discipline |
| Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Ortelius classification: Dermatology | | Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology |
| Department or equivalent |
Department of Dermatology (University of Debrecen) |
| Participants |
Gáspár, Krisztián
Kovács, Dóra
Lovászi, Marianna
Remenyik, Éva
|
| Starting date |
2015-09-01 |
| Closing date |
2019-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
29.457 |
| FTE (full time equivalent) |
8.70 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A beadott kutatási tervben, tisztázni kívánjuk azokat az alapvető genetikai faktorokat, amelyek a faggyúmirigyek gyulladásos működéséért illetve a dermális lipid-környezetet befolyásoló hatásukért felelősek; különös hangsúlyt fektetve az egyik legfontosabb végpontra, a makrofágokkal történő interakciójukra. In vitro és in vivo vizsgálatainkban, különböző gyulladásos és terápiás relevanciával bíró stimulusok ¬mint például a retinsav vagy a D vitamin¬ alkalmazásával kívánjuk azonosítani azokat a jelátviteli útvonalakat, melyek a génexpresszió szintjén képesek szabályozni a faggyúsejteket, ezáltal fontos adatokat szolgáltatva a faggyúsejtek (pato-)fiziológiás szerepére vonatkozóan. Az aknés, atopiás dermatitises (AD-s) és pikkelysömörös mintákból származó faggyúmirigyek génexpressziós és microRNS (miRNS) profiljának meghatározásával további, ezidáig nem ismert, adatokat szeretnénk kapni a patológiás körülmények között levő faggyúsejtekre jellemző (poszt-)transzkripciós szabályzó mechanizmusokra vonatkozóan. További célunk, hogy a fent említett betegségekben összehasonlítsuk és megtaláljuk a genetikai hasonlóságokat illetve különbségeket a faggyúsejtek és szubkután adipociták között, amelyek segíthetnek a faggyúsejtek eddig ismeretlen, potenciális immunkompetens szerepének feltárásában, új terápiás célpontot nyújtva a gyulladásos bőrbetegségek kezelésében.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Célkitűzések és hipotézisek röviden:
1. A TLR2 és 4 útvonalakról ismert, hogy aktívak a szebocitákban, azonban részletes karakterizálásuk ezidáig nem történt meg. Mivel a TLR útvonalakról több sejttípusban is ismert, hogy kapcsolatban állnak a bőrgyógyászatban is terápiásan használt retinsav és D vitamin által szabályozott génexpresszióval, ezért kézenfekvő, hogy az SZ95 sejtek esetében is megvizsgáljuk ezt az interakciót, melyben a miRNS-eknek is szerepük lehet.
2. A faggyúmirigyek megváltozott lipid anyagcserét és gyulladásos választ mutatnak különböző stimulusok hatására (7). Ennek ellenére a faggyúmirigyek betegség specifikus génexpressziós profiljának feltérképezése valamint az akne, AD és pikkelysömör patogenezisében szerepet játszó faggyúspecifikus genetikai folyamatok vizsgálata mindezidáig nem történt meg.
3. A faggyúmirigy kutatás egyik központi kérdése a faggyúmirigyek és az adipociták közti hasonlóságok feltárása a lipidanyagcsere és a gyulladás tekintetében. Ennek alapján célul tűztük ki a faggyúmirigy és a zsírszövet génexpressziós profiljának és miRNS mintázatának összehasonlítását, mely révén a faggyúsejtek funkcionálisan is részt vehetnek a gyulladásos folyamatokban.
4. Felvetődik továbbá, hogy előfordulhatnak-e olyan akne és/vagy AD, valamint pikkelysömör specifikus miRNS-ek, melyek hozzájárulnak a faggyúmirigy/bőr gyulladásához és a megváltozott lipid anyagcseréhez. Ezen miRNS-ek kifejeződésének retinsav és D vitamin által történő szabályozása esetleges új terápiás célpontokként is szolgálhatnak.
5. Az 1-3 célkitűzésben azonosított gének és miRNS-ek módosíthatják-e a szebociták makrofágok aktivációjára kifejtett immunmoduláló képességét.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Ahhoz, hogy a faggyúmirigy biológiában sikeresen feltérképezhessük és megértsük a betegségek indikátorait illetve a terápiás célpontokat, többrétű előrelépés szükséges, mind a gondolkodásmód mind pedig a metodikai megközelítés szempontjából. A Pályázatban bemutatott munkatervünk garantáltan felhívja a bőrgyógyászok és bármely más kutatási terület szakértőinek figyelmét is, mivel a a leggyakoribb bőrgyógyászati kórképeket, mint az aknét, az atopiás dermatitist és a pikkelysömört kívánjuk a faggyúmirigy irányából megközelíteni. A reményeink szerint magas színvonalú publikációk és előadások sorát a megalapozott kérdésfeltevések mellet olyan, a faggyúmirigy kutatásban egyedülállóan alkalmazott módszerek is biztosítják, melyek a vizsgált betegségekben jelenlevő faggyúmirigyek teljes genom szintű gén expressziós profiljának, valamint patológiás és terápiás relevanciával bíró stimulusok hatásának megismerését biztosítják.
A pályázati partnerrel való szoros együttműködés és ezen beadott Pályaázat sikeres megvalósítása megalapozza és előrevetíti a további nemzetközi kutatási támogatások és Európai Uniós források elnyerését is, önállóan illetve nagyobb konzorciumokhoz való csatlakozás formájában egyaránt.
Mivel a faggyúsejt és a vizsgált betegségek a szakma figyelmének központjában állnak, így célunk, hogy lehetséges biomarkereket is azonosítsunk a vizsgált rendszerekben. További célunk, hogy megalapozzuk innovatív kutatások hátterét, ami mind a társadalom, mind az Egyetemünk, mind pedig a kollaborációs partnerek számára kiemelkedő lehetőségeket rejt magában.
Kutatásainkat és eredményeinket szeretnénk a közvéleménnyel is megismertetni, választ adva számukra is érthető formában olyan gyulladásos bőrbetegségekkel kapcsolatban, melyek sokak életét érintik; egyúttal eredményeink alapján igazolni kívánunk már meglévő gyógymódokat, de javaslatokat is kívánunk tenni új terápiás stratégiák bevezetésére. Mint aktív kutató bőrgyógyász számára mint pedig a Pályázat szemszögéből is elsődleges szerepet élvez eredményeink nyilvános médián keresztüli közvetítése a társadalom irányába.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az akné, az atópiás dermatitis (AD) és a pikkelysömör komoly kihívást jelentenek, hisz míg az AD a leggyakoribb gyemrekkori megbetegdés 10-20%-os prevalenciával, az akné a serdülők 60-90%-át is érintheti, súlyos hatással az életminőségre, csakúgy mint a pikkelysömörös tünetek, melyek a társadalom 2-3%-át érintik.
A faggyúmirigy evolúciós szerepe kiemelkedő számos állat esetében a szőrzetet borító viasz termelésével, ugyanakkor az emberekben már csak probléma forrásként tartják számon, ami megnehezíti az aknésok életét. Értelmezésünk szerint, melyet korábbi eredményeink is alátámasztanak, a faggyúmirigyeknek számos egyéb (pato)fiziológiás funkciója lehet, mely a lipidtermelésüknek, illetve a gyulladásban betöltött szerepüknek tudható be: míg akne esetében a túlzott, addig az AD-re a csökkent lipidtermelés a jellemző. További megfigyelésünk, hogy a pikkelysömörös bőrtünetek jól körülhatárolhatóan követik a faggyúmirigyben gazdag hajas fejbőr vonalát, felvetve a faggyúmirigyek pikkelysömörben való érintettségének vizsgálatát is.
Jelen kutatási tervünkkel új eredményeket szeretnénk szolgáltatni a faggyúmirigyek szerepét illetően a fent említett betegségek vonatkozásában, azon genetikai folyamatok megismerésén keresztül, melyek a lipid anyagcserét és a gyulladásos funkciókat szabályozzák a faggyúsejtekben. Munkánk során nem csak a már használatban levő, de új terápiás stratégiákat is szeretnénk vizsgálni az említett gyakori bőrbetegségek kezelésében.
Eredményeink reményeink szerint hozzájárulnak a magyar bőrgyógyászati kutatás további világszintű elismeréséhez, valamint iparba történő átültetésük közvetett módon jelenthetnek megtérülést Magyarország számára is.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In the proposed project, we will clarify the basic genetic programs that are responsible for the functions of sebaceous glands (SGs) in altering the inflammatory and the lipid environment within the dermis, with a special focus on their cross talk with macrophages as one of the most promising end points. Identifying the mechanisms that could regulate their functions at the level of gene expression under different in vitro as well as in vivo conditions upon exposure to various stimuli of both inflammatory as well as of therapeutic relevance, such as retinoic acid and vitamin D, will provide important data on the factors that contribute to the (patho)physiological roles of SGs. Determining the gene expression and microRNA profiles also in in vivo SGs form acne, atopic dermatitis and psoriasis samples, will provide further novel information on the understanding of the (post-)transcriptional regulatory mechanisms that are characteristic to SGs under pathological conditions. Moreover, aiming to find similarities and differences by comparing the genetic programs and their regulators between sebocytes and the subcutaneous adipocytes in these disease settings could also help us identify so far unrevealed roles for SGs as a potential immune-competent cell that may provide novel targets for the control and treatment of inflammatory skin diseases.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Objectives and hypothesis in brief:
1. TLR2 and TLR4 signaling pathways are already known to be active in sebocytes but has not yet been characterized in details. As TLR signaling is known to have a cross-talk with the retinoid acid and vitamin D mediated gene expression in various cell types it is also calling for studies in SZ95 cells to see their interaction in combination with the TLR2 and 4 pathways. In these settings miRNAs might also be involved under inflammatory and therapeutic conditions
2. SGs exert an altered lipid metabolism and inflammatory response upon various stimuli as confirmed by the detection of the lipid content and by using selected protein markers of inflammation (7). However, a disease specific gene expression profile in SGs and the analyses of the genetic programs that are modulated during the pathogenesis of acne, AD and psoriasis are yet to be explored.
3. One of the most intriguing questions in SG biology is to reveal the similarities and differences of SGs and adipocytes both in lipid metabolism and inflammation. Therefore we aim to challenge the concept that SGs may also exert similar functions via similar gene and miRNA expression profiles to that of the adipose tissue under inflammatory conditions.
4. Specific miRNAs for acne and/or AD, as well as for psoriasis may exist and contribute to SG/skin inflammation and alter lipid metabolism of SGs. Furthermore, the expression of these miRNAs may be regulated by possible therapies of RA or vitamin D as well.
5. The identified genes and miRNAs from objectives 1-3 could modify sebocytes in their potential to alter immune responses via an altered activation of macrophages.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
For the understanding and the identification of disease markers and therapeutic targets in sebaceous gland biology, advances are needed both form the side of thinking and from methodical approaches. Our research definitely calls the attention of dermatologists as well researchers from all fields as we challenge the most common dermatological diseases such as acne, atopic dermatitis and psoriasis from a cell specific view of the sebaceous glands. Using methods that are unique to the field of sebocyte research such as genome wide gene expression profiling of in vivo disease related sebaceous glands and the applied tested stimuli of pathological and of therapeutic relevance sets the basis for high quality publications, presentations.
Being in tight collaboration with the Partner in the application, the successful realization of the project will also set the basis for additional grants and joining larger networks for EU fundings.
As the involved cell type and diseases are in the focus of industry we also aim to provide possible disease markers and a background for further innovative research for the benefit of the public, the host Universities and the collaborating groups.
We also aim to deliver results to the public by giving explanation for the complex inflammatory mechanisms that affects the life of many and confirming and suggesting possible therapeutic strategies based on our results. Communicating our results via publicly available media from the perspective of an active dermatologist researcher is a priority in our work and also in the Application.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Acne, atopic dermatitis (AD) and psoriasis are public health challenges as AD is the most common skin disease in childhood, with a prevalence of 10-20%, while acne affects 60-90% of adolescents and persists even in the later years in 20% of the patients with an unquestionable impact on the quality of life just as psoriasis has with a prevalence of 3% within the population.
Sebacoeus glands (SGs) are evolutionary pivotal in the production of fat that covers the fur of many animals, however in humans they are considered to only cause trouble for acne patients by the overproduction of lipids, the so called sebum. In our understanding, supported with previous results, the possible pathological functions of SGs in humans are due both to the lipid production and also to their inflammatory features: acne has an overproduction while AD is characterized with low levels of these lipids. Based on our observations that psoriatic skin lesions clearly respect the borders of the SG rich hairy scalp suggested also a role in psoriasis to be investigated.
In the Proposed project we aim to deliver novel findings on the role of SGs under the above disease specific settings by understanding the genetic programs that regulate their lipid metabolism and inflammatory functions. Our work will challenge already used and possible therapeutic agents in affecting these functions that might provide promising new strategies for the treatment of these common dermatological diseases.
Our results will also contribute to the worldwide recognition of Hungarian dermatological science and the possible implementation of the results into industry that might also provide indirect income to the country.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Kovács D, Lovászi M, Póliska S, Oláh A, Bíró T, Veres I, Zouboulis CC, Ståhle M, Rühl R, Remenyik É, Törőcsik D.: Sebocytes differentially express and secrete adipokines, Exp Derm, 2016 | | Lovászi M, Mattii M, Eyerich K, Gácsi A, Csányi E, Kovács D, Rühl R, Szegedi A, Kemény L, Ståhle M, Zouboulis CC, Eyerich S, Törőcsik D.: Sebum lipids influence macrophage polarization and activation., BRIT J DERM, 2017 | | Mattii M, Lovászi M, Garzorz N, Atenhan A, Quaranta M, Lauffer F, Konstantinow A, Küpper M, Zouboulis CC, Kemeny L, Eyerich K, Schmidt-Weber CB, Törőcsik D, Eyerich S.: Sebocytes contribute to skin inflammation by promoting the differentiation of Th17 cells., BRIT J DERM, 2017 | | Paragh L, Törőcsik D.: Factor XIII Subunit A in the Skin: Applications in Diagnosis and Treatment., Biomed Res Int., 2017 | | Lovászi M, Szegedi A, Zouboulis CC, Törőcsik D.: Sebaceous-immunobiology is orchestrated by sebum lipids, Dermato-Endocrinology, 2017 | | Kovács D, Lovászi M, Póliska S, Oláh A, Bíró T, Veres I, Zouboulis CC, Ståhle M, Rühl R, Remenyik É, Törőcsik D.: Sebocytes differentially express and secrete adipokines, Exp Derm, 2016 | | Lovászi M, Mattii M, Eyerich K, Gácsi A, Csányi E, Kovács D, Rühl R, Szegedi A, Kemény L, Ståhle M, Zouboulis CC, Eyerich S, Törőcsik D.: Sebum lipids influence macrophage polarization and activation., BRIT J DERM, 2017 | | Mattii M, Lovászi M, Garzorz N, Atenhan A, Quaranta M, Lauffer F, Konstantinow A, Küpper M, Zouboulis CC, Kemeny L, Eyerich K, Schmidt-Weber CB, Törőcsik D, Eyerich S.: Sebocytes contribute to skin inflammation by promoting the differentiation of Th17 cells., BRIT J DERM, 2017 | | Paragh L, Törőcsik D.: Factor XIII Subunit A in the Skin: Applications in Diagnosis and Treatment., Biomed Res Int., 2017 | | Törőcsik D, Kovács D, Póliska S, Szentkereszty-Kovács Z, Lovászi M, Szegedi A, Zouboulis CC, Stahle M: Genome wide analysis of TLR2- and TLR4-activated SZ95 sebocytes reveals a complex immune-competence and identifies serum amyloid A as a marker of activated sebaceous glan, PLoS One, 2018 | | Mattii M, Lovászi M, Garzorz N, Atenhan A, Quaranta M, Lauffer F, Konstantinow A, Küpper M, Zouboulis CC, Kemeny L, Eyerich K, Schmidt-Weber CB, Törőcsik D, Eyerich S.: Sebocytes contribute to skin inflammation by promoting the differentiation of Th17 cells., BRIT J DERM, 2018 | | Kovács D, Hegyi K, Szegedi A, Deák D, Póliska S, Rühl R, Zouboulis CC, Törőcsik D.: Isotretinoin is indirectly effective in sebocytes., BRIT J DERM, 2019 | | Töröcsik D, Weise C, Gericke J, Szegedi A, Lucas R, Mihaly J, Worm M, Rühl R.: Transcriptomic and lipidomic profiling of eicosanoid/docosanoid signalling in affected and non-affected skin of human atopic dermatitis patients., Exp Derm,, 2019 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
