 |
Control of the limbic network via ascending brain stem-septo-hippocampal pathways
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
119521 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Nyíri, Gábor Péter |
| Title in Hungarian |
A limbikus rendszer szabályozása felszálló agytörzsi-septo-hippocampális pályákon keresztül |
| Title in English |
Control of the limbic network via ascending brain stem-septo-hippocampal pathways |
| Keywords in Hungarian |
septum, hippocampus, agytörzs, kéreg alatti, GABAerg, glutamaterg, felszálló pálya, egér |
| Keywords in English |
septum, hippocampus, brain stem, subcortical, GABAergic, glutamatergic, ascending pathway, mouse |
| Discipline |
| Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Neurobiology | | Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Laboratory of Cerebral Cortex Research (Institute of Experimental Medicine) |
| Participants |
Bardóczi, Zsuzsanna
Barth, Albert Miklós
Freund, Tamás
Jelitai, Márta
Schlingloff, Dániel
Sós, Katalin
Szőnyi, András
Tresóné Takács, Virág
|
| Starting date |
2016-12-01 |
| Closing date |
2020-11-30 |
| Funding (in million HUF) |
48.000 |
| FTE (full time equivalent) |
12.90 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az előagyi septum és a hippocampus rendkívül fontos a különböző típusú tanulási, memória, éberségi, félelmi, szorongási és emocionális folyamatokban, míg rendellenes működése Alzheimer kórhoz vagy más kognitív rendellenességekhez vezethet. Előeredményeink ismeretében, célunk fényt deríteni olyan agykéreg alól felszálló előagyi kapcsolatokra, melyek a septo-hippocampális (SH) funkciókat közvetlen GABAerg vagy glutamaterg pályán keresztül vezérlik: (1) A SH kolinerg rostokról úgy tudtuk, hogy nem-szinaptikus térfogati jelátvitelt használnak és csak ritkán szinaptizálnak. Előeredményeink azonban azt mutatják, hogy minden kolinerg terminális létesít (egy új típusú) szinapszist és rostjaik épp annyira GABAergek mint kolinergek. (2) A median raphe régió VGLUT3 pozitív és szerotonerg sejtjei vetítenek az előagyba. Előzetes vizsgálataink azonban azt mutatják, hogy egy új típusú glutamaterg neuron is található itt, mely VGLUT2 tartalmú és egyben szelektíven beidegzi a septum neuronjait. Ez egy a SH rendszert szabályozó új, gyors és hatékony serkentő pályára utal. (3) Bár az agytörzsi nucleus incertus (NI) alapvető szerepe van a SH rendszer szabályozásában, lassú, peptiderg magnak gondolták. Előeredményeink alapján azonban a NI erős, direkt, gyors és interneuron szelektív GABAerg beidegzést létesít az előagyban. Célunk felfedni e pályák anatómiai, fiziológiai és viselkedést szabályzó tulajdonságait, melyeknek potenciálisan alapvető szerepe lehet a SH rendszer feladatainak ellátásában.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Célunk, hogy a septum kolinerg, a nucleus incertus GABAerg és a median raphe új VGLUT2 pozitív pályáinak anatómiai, fiziológiai tulajdonságait és viselkedés szabályozásában betöltött szerepét feltárjuk és megértsük, e pályák hogyan befolyásolhatják a septo-hippocapalis (SH) rendszert gyors, monoszinaptikus GABAerg vagy glutamaterg pályákon keresztül. Olyan transzgenikus egereket fogunk használni, melyek cre-rekombinázt fejeznek ki bizonyos kolinerg, GABAerg vagy glutamaterg sejt alpopulációkban, majd ezeket a sejteket olyan cre-függő, fluorescens festéket kifejező AAV vírus vektorokkal fogjuk megcélozni, melyek vagy tartalmaznak, vagy nem tartalmaznak különböző típusú fényérzékeny (depolarizáló vagy hiperpolarizáló) csatornákat. Ez lehetővé teszi, hogy fény, konfokális, STORM, elektronmikroszkópia és elektrontomográfia segítségével vizsgáljuk a pálya célszelektivitását (neuronokra vagy membrán doménekre) és hogy meghatározzuk a jelátviteli rendszerük pre- és posztszinaptikus elemeit a vetítő pályában. In vitro fiziológiai szelet kísérletekben vizsgálni fogjuk a SH kolinerg sejtekből és a NI sejtekből optogenetikailag felszabadított GABA hatását a hippocampális éles hullám és gamma oszcillációkra valamint annak hatását azonosított interneuronok és piramissejtek egy-sejt aktivitására. In vivo fiziológiai és viselkedési kísérletekben vizsgáljuk majd a fényérzékennyé tett sejtek vagy rostok serkentésének/gátlásának hatását a hippocampális oszcillációkra és különböző félelmi, szorongási és térbeli memóriával összefüggő viselkedésre. Munkánk során vizsgáljuk majd ezen új agytörzsi-septo-hippocampális kapcsolatok sejtszintű és funkcionális szelektivitását és hatékonyságát.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az emlős agyi septum és hippocampus alapvető a különböző tanulási, memória, éberségi, félelmi, szorongási és emocionális folyamatokban, míg rendellenes működése Alzheimer kórhoz vagy más kognitív rendellenességekhez vezethet. A septo-hippocampális (SH) területek bemenetet kapnak az agytörzsből, melynek kritikus szerep jut számos alapvető szabályozó funkcióban, mint az éberség, tudatosság és bizonyos típusú motoros és érzékelési folyamatok koordinálása. E viselkedések vezérlése gyors kommunikációt igényel az agytörzsi-septo-hippocampális tengely mentén, azonban korábban az agytörzsi felszálló pályákat lassú, nem-szinaptikus, „modulátoros” pályáknak tekintették. Jelen pályázatban, célunk feltárni 3 felszálló kapcsolat anatómiai, fiziológiai és viselkedésszabályozó tulajdonságait, melyek direkt, monoszinaptikus GABAerg vagy glutamaterg pályákon keresztül hatnak. Felvetésünk szerint minden hippocapális kolinerg terminális létesít szinapszist és ürít GABA-t, miközben klasszikusan kolinerg jelátvitelnek tulajdonított korábbi tulajdonságok egy része is valójában GABAerg hatás lehet. Figyelembe véve a bőséges kolinerg beidegzést, e GABAerg jelátvitel alapvetően befolyásolhatja a hippocampális működést, így pl. az Alzheimer kórban degenerálódó kolinerg rostokból felszabaduló GABAerg jelátvitel hiánya akár felelős is lehet az annak során megfigyelt epileptiform aktivitásokért és így ennek jobb megértése új oki terápiához vezethet. Előeredményeink azt mutatták, hogy a nucleus incertus specifikusan képes befolyásolni hippocampo-septális és bizonyos helyi szomatostatin pozitív hippocampális interneuronokat, melyeknek központi szerepük van pl. a kontextus függő félelmi reakcióban, ezért jelentős lehet a szorongásos megbetegedésekben. Szintén tervezzük egy új median raphe eredetű glutamaterg pálya vizsgálatát, mely várhatóan gyors előagyi hatással bír és a limbikus rendszert befolyásoló precíz felszálló kontrolt biztosít az agytörzsből. Számításba véve e rostok nagy sűrűségét, azok erős szabályozói lehetnek a SH rendszer funkcióinak és kritikus, még felfedezetlen szerepük lehet neurodegeneratív és neuropszichiátriai kórképekben.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Ahhoz, hogy megértsük az agyműködést, a neurodegeneratív és neuropszichiátriai rendellenességek kialakulását és lefolyását és hogy hogyan előzhetők vagy gyógyíthatók meg, ismernünk kell annak struktúráját, sejttípusait, azok kapcsolatait, és hogy azok hogyan kommunikálnak a megcélzott idegsejtekkel. Két emlős agyi terület a septum és a hippocampus alapvető fontosságú a különböző tanulási, memória, éberségi, félelmi, szorongási és emocionális folyamatokban, míg rendellenes működése szellemi hanyatláshoz, Alzheimer kórhoz vagy más kognitív rendellenességekhez vezethet. E területek beidegzést kapnak az agytörzsből, melynek kritikus szerep jut számos alapvető szabályozó funkcióban, mint az éberség, tudatosság és bizonyos típusú motoros és érzékelési folyamatok koordinálása. Munkánkban ezeknek a területeknek a kapcsolatait tervezzük vizsgálni. Előeredményeink szerint a septum sejtjei, melyek pl. Alzheimer kórban sérülnek, nem csak acetilkolint ürítenek, mint elsődleges serkentő jelátvivő anyag, hanem a gátló hatású GABA-t is, melynek megértése új kezelési eljáráshoz vezethet. Más kísérleteink szerint az agytörzsi incertus terület gátló GABAerg rostokat küld olyan hippocampális interneuronokhoz, melyek részt vesznek a félelmet okozó események felidézésében. Továbbá, az idegsejtek egy új csoportját is megtaláltuk az agytörzsben, amik serkentő rostokat küldenek a septumba, melyeknek eddig felfedezetlen szerepe lehet agyi rendellenességekben és az egészséges agyban. Genetikailag módosított egerek segítségével, szelektíven fogjuk befolyásolni e sejteket és vizsgálhatjuk anatómiai, fiziológiai tulajdonságukat és viselkedésben betöltött szerepüket.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The septum and the hippocampus of the forebrain are crucial for different types of learning, memory, arousal, fear, anxiety and emotional processing, while its dysfunction may lead to Alzheimer’s and other cognitive disorders. Encouraged by preliminary data, we aim to shed new light on subcortical ascending connections that control septo-hippocampal (SH) functions via direct GABAergic or glutamatergic pathways: (1) SH cholinergic fibers were known to act through non-synaptic volume transmission and establish synapses only occasionally. However, our recent experiments suggest that all cholinergic terminals establish synapses (of a new type) and that these fibers are just as much GABAergic as cholinergic. (2) The median raphe region projects to the forebrain via VGLUT3 positive and serotonergic cells. Our pilot study indicated, however, that it also contains a new type of glutamatergic neuron population that is VGLUT2 positive and innervate septal neurons selectively. This suggests a fast and effective new excitatory pathway for modulating septo-hippocampal functions. (3) Although the nucleus incertus (NI) in the brain stem plays a crucial role in modulating the SH system, it is considered to be a slow peptidergic nucleus. However, our pilot studies suggest that NI innervate forebrain areas with a massive, direct, fast and interneuron selective GABAergic input. We aim to uncover the anatomical, physiological and behavioral properties of these pathways that have a potentially crucial role in SH related functions.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We aim to reveal new anatomical, physiological and behavioral properties of ascending connections from septal cholinergic, nucleus incertus (NI) relaxinergic and new VGLUT2 positive median raphe fibers that may efficiently control septo-hippocampal (SH) functions via fast, monosynaptic GABAergic or glutamatergic pathways. We use transgenic mice with cre-recombinase expressed in specific cholinergic, GABAergic or glutamatergic cell subtypes that will be targeted by cre-dependent AAV virus vectors expressing fluorescent dyes with or without different light-sensitive (depolarizing or hyperpolarizing) channels. This allows the effective light, confocal, STORM and 3D electron microscopic and electron tomographic analyses of target selectivity (for neurons or membrane domains) and identification of pre- and postsynaptic transmitter systems in the projecting pathways, selectively. Physiological experiments will test the effect of optogenetically released GABA from SH cholinergic and NI fibers on sharp wave ripples and gamma oscillations and also test identified interneuronal and pyramidal single cell responses in hippocampal slices. Stimulation or inhibition of light sensitive cells via implanted optic fibers will be used in in vivo and behavioral experiments to assess the effects of these pathways on hippocampal oscillations and also in different fear, anxiety and spatial memory related behavioral experiments. Studies will test the cellular and functional selectivity and effectiveness of these new brain stem-septo-hippocampal connections.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The septum and the hippocampus (HIPP) of the mammalian brain are fundamental for different types of learning, memory, arousal, fear, anxiety, and emotional processing, while its dysfunction may lead to Alzheimer’s and other cognitive disorders. Septo-hippocampal (SH) areas receive input from the brain stem, which has pivotal role in countless basic functions like alertness, awareness and coordinating certain types of motor and sensory processes. Control of these behaviors would require rapid communication along the brain stem-SH axis, however, previously, ascending brain stem fibers were mostly considered to be slow, non-synaptic, “modulatory” pathways. In this proposal, we aim to reveal the anatomical, physiological and behavioral properties of three ascending connections that act through direct, monosynaptic GABAergic or glutamatergic synapses. Our proposal suggests that all hippocampal cholinergic terminals establish synapses and could release GABA, while some effects that were classically attributed to cholinergic signaling may be in fact due to GABA release from these fibers. Taking into account the abundance of cholinergic innervation, this GABAergic transmission must have fundamental effects on hippocampal functions, e.g. loss of GABAergic signaling from degenerating cholinergic fibers in Alzheimer’s disease may even be responsible for related epileptiform activities and its better understanding could lead to new therapies. Our pilot experiments also suggest that NI modulates the activity of specific hippocampo-septal cells, and local somatostatin positive hippocampal interneurons, which have crucial role in contextual fear and, therefore, may play a role in anxiety disorders. We proposed the investigation of a new median raphe-septal glutamatergic pathways as well that is expected to provide immediate forebrain effects and precise control of limbic functions by the brain stem. Taking into account the high density of these fibers they should have a strong control over the SH functions and may have critical, yet undiscovered roles in neurodegenerative or neuropsychiatric disorders.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
In order to understand the brain functions, how neurodegenerative or neuropsychiatric disorders develop or progress and how they can be prevented or cured, we need to understand its structure, recognize its cell types, their connections and how they communicate with their target neurons. Two mammalian brain areas, called septum and hippocampus are fundamental for different types of learning, memory, arousal, fear, anxiety, and emotional processing, while its dysfunction may lead to dementias, Alzheimer’s or other cognitive disorders. They receive neuronal input fibers from the brain stem, which has a pivotal role in countless basic functions like alertness, awareness and coordinating certain types of motor and sensory processes. In this work, we plan to investigate the connections of these areas. Our preliminary results suggest that the cells of the septum that are strongly affected also in Alzheimer’s disease release not only acetylcholine as a primarily excitatory transmitter, but also the inhibitory GABA, the understanding of which may lead to better treatments. In other experiments, we found that the incertus area in the brain stem sends inhibitory GABAergic fibers to those hippocampal interneurons, which play a role in remembering certain fearful events. In addition, we found a new neuronal populations in the brain stem that sends excitatory fibers to the septum, which may have undiscovered roles in brain disorders and in the healthy brain. By using genetically engineered mice, we can manipulate these cells selectively and investigate their anatomy, physiological properties and functional roles in behaving animals.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
