 |
Control of amygdala-dependent fear learning by defined neuronal populations
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
119742 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Hájos, Norbert |
| Title in Hungarian |
Az amigdala-függő félelmi tanulás szabályozása azonosított idegsejtcsoportokon keresztül |
| Title in English |
Control of amygdala-dependent fear learning by defined neuronal populations |
| Keywords in Hungarian |
asszociatív tanulás, halózati mechanizmusok, félelmi állapot, neuronhálózatok, szinaptikus kommunikáció |
| Keywords in English |
associative learning, circuit mechanisms, fear states, neuronal networks, synaptic communication |
| Discipline |
| Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Neurobiology |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Lendület Laboratory of Network Neurophysiology (Institute of Experimental Medicine) |
| Participants |
Andrási, Tibor
Barabás, Bence
Karlócai, Mária Rita
Müller, Kinga
Rovira Esteban, Laura
Veres, Judit
|
| Starting date |
2016-12-01 |
| Closing date |
2021-05-31 |
| Funding (in million HUF) |
48.000 |
| FTE (full time equivalent) |
15.61 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A modern idegtudományok egyik kulcskérdése, hogy a mentális állapotok, köztük az érzelmi állapotok, hogyan reprezentálódnak és szabályozódnak az agyban. Az egyik leginkább tanulmányozott érzelmi állapot a vészhelyzettel kapcsolatos, amelyet külső vagy belső ingerek váltanak ki, és amely állapotot jellegzetes viselkedésbeli és élettani válaszok jellemzik. Korábbi munkák kimutatták, hogy a félelmi állapot szabályzásában kritikus szerepük van az amigdala magoknak. Mivel az érzelmi agyi állapot megfeleltethető azonosított idegi hálózatok működésének, a vészhelyzet felismerése és félelmi reakciók kifejezése mögött meghúzódó hálózati mechanizmusok feltárása az amigdala szintjén döntően elősegíti a félelmi helyzet, mint mentális állapot megértését és annak kialakulását. Leggyakrabban a Pavlovi félelmi kondicionálást használják a vészhelyzet vizsgálatára, amikor egy semleges inger (pl. egy hang) és egy fájdalmi inger (pl. gyenge elektromos sokk) párosításra kerül. Az utóbbi, a feltétlen inger kivált egy fajspecifikus félelmi választ, míg az előző feltételes ingerré válik az amigdala-hálózatban bekövetkezett asszociációs tanulás során. Ez a tanulási folyamat azt eredményezi, hogy a hang egyedül adva is félelmi választ vált ki. Ismert, hogy a semleges inger a talamuszból és az agykéregből érkezik az amigdalába, de hogy honnan érezik a feltétlen inger, az nem ismert. A pályázat célja, hogy azonosítsuk azokat a neuronhálózatokat, amelyek a feltétlen ingert szállítják az amigdalába, hisz ennek azonosítása nemcsak azért lényeges, mert a feltétlen inger nélkül nincs tanulás, hanem azért is, mert a hálózatok ismerte nélkül nem érthető meg a félelemmel kapcsolatos állapotok kialakulása.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Korábbi munkák tisztázták, hogy az amigdala sejtek erősebben válaszolnak a váratlan feltétlen ingerre, mint arra, melyre számítani lehet. Egy tanulási elmélet szerint, a különböző válasz, amit az idegsejt az elvárt és egy váratlan ingerre ad, felfogható úgy, mint egy hibajóslási jel, amely az idegi plaszticitást segíti elő, azaz minél váratlanabb egy inger, annál nagyobb plaszticitást eredményez. Kimutatták, hogy a hibajóslási jel forrása, amely az amigdalában az idegi működést befolyásolja a félelmi tanulását során, a középagy központi szürkeállományából (KKSZ) ered. Az viszont tisztázatlan, hogy éri el a KKSZ-ból az információ az amigdalát, hisz eddig még közvetlen pályát nem írtak le e két agyrész közt. A munkahipotézisünk szerint a feltétlen inger a KKSZ-ből akár egy eddig ismeretlen közvetlen KKSZ-amigdala pályán keresztül, ill. akár két közvetett, eddig még fel nem tárt idegi kapcsolaton keresztül valósulhatna meg. Ez utóbbi esetben a KKSZ közvetlenül olyan idegsejteken keresztül küldené a feltétlen ingert, amely neuronok a bed nucleus of the stria terminalis-ban (BNST), ill. a bazális előagyban találhatók és az amigdalába vetítenek. Felismertünk egy olyan új neuroncsoportot a BNST-ben, amely közvetlenül az amigdalába vetít, és amely előfordulása átfed a KKSZ-ből érkező axonvégződésekkel. Így ez a pálya alkalmas lehet a feltétlen inger eljuttatására a KKSZ-ből az amigdalába. További célunk feltárni, hogy a bazális előagyi kolinerg sejtek, amelyek szintén kaphatnak KKSZ-ből innervációt, szállíthatják-e a feltétlen inger az amigdalába. A hipotézisünk tesztelésére viselkedési, elektrofiziológiai és neuroanatómiai módszereket fogunk kombinálni optogenetikával.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Hogy megértsük a tapasztalaton alapuló tanulás idegi alapjait, elsőként fel kell tárni, hogy a kritikus információ milyen pályákon keresztül érkezik be egy adott neuronhálózatba. Ebben a pályázatban célunk azonosítani azokat az idegsejteket, amelyek a feltétlen ingereket közvetítik az amigdalába a félelmi memórianyomok kialakulása során, így kritikusak a plaszticitási folyamatok kialakításában. A félelmi helyzetekhez kapcsolódó feltétlen inger idegi alapjainak a tisztázása és jellemzése döntő fontosságú abban, hogy megértsük, hogy hogyan alakul ki a vészhelyzethez köthető tanulási folyamat az amigdala idegsejt-hálózataiban. Ezen túlmenően, új kutatási vonalak is körvonalazhatók az amigdalába érkező, de eddig még le nem írt idegi pályák azonosításával. Először, azzal, hogy azonosítjuk a pályákat, melyek a feltétlen ingert viszik az amigdalába, ezek az új afferensek a szinaptikus fiziológia fókuszpontjába kerülnek, hisz a sejtszintű tanulás megértéséhez kulcsfontosságú e pályák működésének és plaszticitási tulajdonságainak az ismerete. Másodszor, ha a bazális előagy képes közvetíteni a kulcsjelet az asszociatív tanulás során, mint ahogy azt feltételezzük, akkor az általunk jellemzett hálózati mechanizmusok modellje lehet más kérgi területeken folytatott vizsgálatoknak. Harmadszor, mivel az emberben ugyan azok a neuronhálózatok vesznek részt a félelmi tanulásban, mint a rágcsálókban, ezért a vizsgálataink eredménye általánosítható. Kiemelendő, hogy új idegi pályák azonosítása, amelyek a félelmi reakciókban részt vesznek, számos új kutatást indítanak majd el a patológiás agyi állapotok (pl. a szorongás és poszttraumatikus stressz szindróma) hátterének a pontosabb megismerése céljából. Ez utóbbiak eredményeként új terápiás célpontok is körvonalazódhatnak a jövőben.
Két, eddig még fel nem ismert amigdalába érkező idegi bemenet funkcionális jellemzése az asszociatív tanulás során kiemeli ezt a pályázatot még nemzetközi viszonylatban is. Optogenetikai módszerek kombinálása más technikákkal együttesen segítheti a tanulási folyamatok és a vizsgált afferenseken keresztül szállított információ közti ok okozati viszony kiderítését.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A veszélyhelyzet által kiváltott félelmi állapot olyan viselkedési, élettani és hormonális reakciókat eredményez, amelyet összességében védekezési válasznak nevezünk. Ez a komplex válasz segíti az állat túlélését. Nem meglepő, hogy evolúciósan stabil stratégia bizonyos helyeket, jeleket, tájékozódási pontokat összekapcsolni a veszéllyel. Ez a típusú asszociációs tanulás amigdala-függő, amely idegi struktúra szerepe jól ismert az érzelmi állapotok szabályozásában. Korábbi kutatások felderítették azokat az idegi pályákat, amelyek olyan információkat szállítanak az amigdalába, amelyek ha összekapcsolódnak a veszéllyel, akkor a jövőben előre tudják majd jelezni a vészhelyzetet. Ezzel szemben, hogy melyik idegi pályák szállítják az információt a veszélyről, az ismeretlen. A korábbi munkákra alapozva, feltételezzük, hogy ez az információ, amely a félelmi tanuláshoz elengedhetetlen, a középagy központi szürkeállományából ered. A pályázatunk olyan előeredményeken alapul, amelyek feltártak közvetlen és közvetett idegi pályákat a középagyi központi szürkeállományból az amigdalába. A vészről az amigdalába való információ eljutásának kulcsszerepe van a tanulásban, ezért azon pályák feltárása, amelyek ebben részt vesznek, döntő jelentőségűek a félelmi memórianyomok kialakulásának a megértésben. Mivel az emberben is hasonló idegi hálózatok vesznek részt a félelmi reakciók kialakításában, mint a rágcsálókban, ezért az eredményeink segíthetnek új elméletek létrehozásában, amelyek magyarázzák a patológiás, pl. szorongásos állapotok létrejöttét, és új terápiás célpontokat is kijelölhetnek a jövőben.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
A central endeavor of modern neuroscience is to understand how mental, including the emotional states are represented and controlled in the brain. One of the most studied emotional states is the fear state induced by external and/ or internal stimuli and characterized by a specific set of behavioral, physiological, hormonal, and autonomic responses. Previous studies have established that the amygdalar nuclei play a critical role in controlling fear-related brain states. As emotional states correspond to the operation of defined neural circuits, uncovering the circuit mechanisms underlying the fear acquisition and expression at the amygdalar level will provide critical advances of how fear states are formed and maintained. The most commonly used model for studying fear states is the Pavlovian fear conditioning. In this paradigm, a neutral stimulus (e.g. a tone) is paired with an aversive stimulus (e.g. a mild electrical shock). The latter, unconditioned stimulus (US) induces a species-specific fear response, while the former becomes a conditioned stimulus (CS) via associative learning processes within the amygdalar networks. As a result, the CS presented alone can evoke a fear response irrespective of the context. It is well established that during fear acquisition the CS arrives into the amygdala via thalamic and cortical inputs, but the origin of the US is still unclear. The present proposal aims to identify defined neural circuits carrying the US into the amygdala, which is pivotal for associative fear learning.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Recent studies have uncovered that neurons in the amygdala respond more readily to an unexpected rather than to an expected unconditioned stimulus (US). According to a learning theory, the different neuronal responses to expected and unexpected stimuli can be considered as prediction error signals that command neuronal plasticity depending on expectancy, i.e. larger plastic changes are driven by more intense unexpected stimuli. It has also been revealed that the periaqueductal gray (PAG) could be a source of prediction error signals instructing the amygdalar network operation during fear learning. However, it is unclear how information from the PAG reaches the amygdala. Our working hypothesis is that a hitherto unrecognized direct projection from the PAG and two indirect pathways from the PAG into the amygdala via the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) and basal forebrain (BF) are crucial for fear learning since they carry the necessary US. We have identified a PAG cell group, which projects directly into the amygdala and BNST. In addition, we have revealed a BNST cell population that gives rise to a yet undescribed projection from this region into the amygdala. Importantly, these latter neurons are located in that BNST region, where the PAG projection terminates. Moreover, we aim to determine whether the BF cholinergic input carries the US into the amygdala by a cell population that may also receive the PAG input. To test our hypothesis that the PAG might deliver instructive signals into the amygdala during fear learning, we will apply a circuit-based approach by combining behavioral, electrophysiological and neuroanatomical techniques with optogenetics.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
To understand the neural basis of experience-dependent learning, the first step is to reveal the pathways carrying the critical information into a given network. In this project we attempt to uncover the key projections to the amygdala, afferents that might transfer the unconditioned stimuli to instruct plastic changes pivotal for fear memory formation. Identifying and characterizing the neurobiological underpinnings of the origin of unconditioned stimuli during fear acquisition will substantially advance our understanding how cue-dependent fear learning is achieved in the amygdala networks. Moreover, new directions in studying fear networks will be defined by recognizing novel, yet uncharacterized inputs into the amygdala. First, the discovery of new projections carrying instructive signals during fear conditioning will put these inputs into the focus of synaptic physiology research, due to a strong need of understanding the cellular mechanisms underlying associative learning. Second, if the basal forebrain turns out to convey key signals into the amygdala during cue-dependent fear learning, then uncovering the circuit mechanisms underlying the cholinergic control of fear learning may serve as a model for other cortical areas. Thus, our findings can lead to widespread investigations in other cortical areas. Third, since in humans the same neural circuits have been implicated in fear conditioning, the results obtained by studying a rodent model might help to generalize our findings. Importantly, revealing the role of yet unrecognized pathways in fear circuits might pave the way for further studies aiming to elucidate the changes in the functional properties of these afferents in pathological brain states, including anxiety and posttraumatic stress disorders. These latter studies might outline novel therapeutic targets for amygdala-related syndromes in the future. Functional characterization of two, hitherto unrecognized sources of amygdalar afferents in associative fear learning ranks highly this proposal even in an international comparison. Using optogenetics combined with other techniques, a causal link could be obtained between the learning processes and the information carried by the examined neural inputs.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Fear states induced by threat trigger defensive responses characterized by a specific set of behavioral, physiological and hormonal reactions. These complex reactions help the animal to ensure its survival. It is not surprising that evolutionarily it is a stable strategy to link together certain locations, cues, surroundings with danger. This type of associative fear learning depends on the amygdalar nuclei, a brain region known to be involved in emotional reactions. Previous research has uncovered the neural pathways carrying pivotal sensory information into the amygdala, signals that must be associated with the danger, because they will predict the threat in the future. In contrast, the origin of the signals, that convey information about the threat into the amygdala, is unknown. Based on previous studies, we hypothesize that this instructive signal during fear learning originates from the periaqueductal gray matter, a region known to be involved in e.g. pain modulation and defensive behavior. This proposal is based on our preliminary data, which have uncovered hitherto unrecognized direct and indirect pathways from the periaqueductal gray into the amygdala. Uncovering signal routing from the periaqueductal gray to the amygdala via defined neural circuits will provide critical information on how associative learning is achieved during fear states. Since the defensive neuronal networks are quite similar in mammals (including humans) revealing the circuit mechanisms underlying fear learning should help us form new theories that will suggest new target areas potentially involved in pathological fear states, e.g. anxiety, and to find new therapeutic targets in the future.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
