Investigation of therapeutic possibilities in acute pancreatitis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
119938
Type K
Principal investigator ifj Rakonczay, Zoltán
Title in Hungarian Terápiás lehetőségek vizsgálata akut pancreatitisben
Title in English Investigation of therapeutic possibilities in acute pancreatitis
Keywords in Hungarian akut pancreatitis, terápia
Keywords in English acute pancreatitis, therapy
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)90 %
Gastroenterology, hepatology (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Department of Pathophysiology (University of Szeged)
Participants Bálint, Emese Réka
Balla, Zsolt
Fűr, Gabriella
Iványi, Béla
Kiss, Lóránd
Kormányos, Eszter Sára
Kui, Balázs
Pallagi, Petra
Takács, Tamás
Starting date 2016-10-01
Closing date 2022-09-30
Funding (in million HUF) 46.936
FTE (full time equivalent) 16.87
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az akut pankreátitisz patogenezisének és terápiájának vizsgálata eddig nem hozott különösebb áttörést, főleg ami a súlyos kórformát illeti, ezért a patogenezis és új terápiás célpontok vizsgálata mindenképpen indokolt. Az előkísérleteinkben kapott eredmények több terápiás lehetőséget is azonosítottak. Jelen pályázatban ezért a fő célunk ezeknek a terápiás lehetőségeknek a vizsgálata akut nerotizáló pankreátitisz állatmodellekben. Kísérleteinkben konkrétan a pancreas duktális szekréció stimulálásának, a major analgetikumoknak, a kinurénsav analóg SZR-72-nek és a fog-eredetű őssejtek hatásosságát teszteljük.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az akut pankreátitisz pathomechanizmusa igen bonyolult, így nem véletlen, hogy az erre vonatkozó ismereteink sem teljesek. A betegség kezelése szupportív, melynek alapja a folyadékpótlás, a fájdalomcsillapítás, és az enterális táplálás. Előkísérleteinkben több terápiás célpontot is azonosítottunk. Meggyőződésünk, hogy a vizsgálataink fontos és új információkkal fognak szolgálni a súlyos akut pankreátitisz pathomechanizmusáról. Mi több, elképzelhető, hogy új terápiás lehetőségeket is sikerül felderítenünk.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Eredményeink fontos információt fognak nyújtani a az akut nekrotizáló pancreatitis pathomechanizmusáról. Vizsgálataink ráadásul új terápiás célpontok lehetőségét is felvetik egy olyan súlyos betegségben, aminek a halálozása a mai napig elfogadhatatlanul magas.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az akut pankreátitisz a hasnyálmirigy hirtelen kialakuló gyulladása, melyet többnyire epekövesség vagy túlzott mértékű alkoholfogyasztás okozhat. Bár az esetek 80%-ban a betegség lefolyása enyhe és a halálozási arány 5-10%-os, a súlyos lefolyású estekben a halálozás 30-50%-ra is emelkedhet szövődmények esetén. Jelen pályázatunk célja, hogy jobban megértsük a betegség kialakulásának lépéseit és új kezelési lehetőségeket próbáljunk ki állatkísérletekben.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Investigation of the pathogenesis and treatment options of acute pancreatitis have not lead to a breakthrough in drastically reducing the unacceptably high mortality of the disease, especially in severe cases. Therefore, investigating the pathogenesis of acute necrotizing pancreatitis and searching for new therapeutic options is more than justified. According to the results of our preliminary experiments, we have identified some promising treatment options in animal models of necrotizing AP. Therefore, the main aim of this project is to investigate these possibilities. Specifically, we will evaluate the effects of stimulating pancreatic ductal secretion, and administration of major analgesics, the kynurenic acid analog SZR-72 and stem cells of dental origin. To determine the efficacy of the investigated treatments, we will test different models of acute necrotizing pancreatitis.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our understanding of acute pancreatitis is still far from complete as its pathomechanism is rather complex. Initial therapy of acute pancreatic inflammation is only supportive with fluid resuscitation, pain control, and enteral (instead of parenteral) nutrition. Our preliminary experiments have identified some promising therapeutic targets. The results obtained from this study are important as they will provide new information about understanding the pathomechanism of severe acute necrotizing pancreatitis. Furthermore, we may eventually open up new therapeutic possibilities in acute pancreatitis.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The results obtained from this study are important as they will provide new information about understanding the pathohysiology of acute necrotizing pancreatis. Furthermore, we may eventually open up new therapeutic possibilities in this severe disease which still has an unacceptably high mortality.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Acute pancreatitis is a sudden inflammation of the pancreas which usually develops either as a result of biliary disease, or as a result of moderate to heavy ethanol consumption. Although about 80% of the cases is mild and self-limiting, the overall mortality of AP remains 5-10%, and may increase to 30-50% if complications develop. The main aims of this project are to investigate the pathogenesis and to test therapeutic possibilities in animal models of severe acute pancreatitis.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Fő célunk volt megvizsgálni néhány potenciális terápiás lehetőséget kísérletes akut pancreatitisben (AP). Eredményeink arra utalnak, hogy az L-kinurénsav és származékának, az SZR-72 adásának jótékony hatása van AP-ben. Az opioidkezelés típusa, adagolása, beadási módja és időzítése befolyásolhatja az opioidok AP súlyosságára gyakorolt hatását. A fentanil utókezelés csökkentette a nekrotizáló AP súlyosságát, míg az előkezelés súlyosbította azt. A morfinnak nem volt jelentős hatása a betegség súlyosságára. Úgy tűnik, hogy a hosszú távú mesenchymális őssejtkezelés elősegíti a gyógyulást L-ornitin által kiváltott AP-ben patkányokban. A cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) fehérje miszlokalizációja az AP kiváltását követően 6 órától megfigyelhető volt, míg az expresszió 24 órán belül megnövekedett a kontrollhoz képest. A ductalis HCO3- transzport aktivitás 6 órával az AP indukció után szignifikánsan megnövekedett. Az AP-es egerek előkezelése a VX-661 CFTR-korrektorral és a VX-770 CFTR-potenciátorral szignifikánsan csökkentette a szövetkárosodás mértékét. A fentieken kívül 2 metaanalízist végeztünk. Eredményeink szerint a hipertrigliceridémia (HTG) jelentősen növeli a súlyos AP esélyhányadosát a normál szérum TG-vel (<1,7mM) rendelkező betegekhez képest. A nem enyhe (közepesen súlyos és súlyos) AP kockázata a HTG által kiváltott AP esetében a legmagasabb, amelyet az alkoholos, a biliáris és az endoszkópos retrográd kolangio-pankreatográfia utáni AP követ.
Results in English
Our main aim was to investigate some potential therapeutics in experimental acute pancreatitis (AP). Our results suggest that administration of L-kynurenic acid and its derivative SZR-72 could be beneficial in AP. The type, dosing, administration route, and timing of opioid treatment can influence the effects of opioids on AP severity. Fentanyl post-treatment reduced necrotizing AP severity, whereas pre-treatment exacerbated it. The overall effects of morphine on disease severity were negligible. It seems that long-term mesenchymal stem cell treatment promotes the recovery after L-ornithine-induced AP in rats. Mislocalization of pancreatic cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein was observed from 6 h, while expression increased at 24 h after AP induction compared to the control. Ductal HCO3- transport activity was significantly increased 6 h after AP induction. Pre-treatment of AP mice with the CFTR corrector VX-661 and the CFTR potentiator VX-770 significantly reduced the extent of tissue damage. In addition, we performed two meta-analyses. Our results showed that hypertriglyceridemia (HTG) significantly elevated the odds ratio for severe AP when compared to patients with normal serum TG (<1.7mM). The risk of non-mild (moderately severe and severe) AP was highest in HTG-induced AP followed by alcoholic, biliary and post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography AP.
Full text https://otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=119938
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bálint ER, Fűr G, Kui B, Balla Z, Kormányos ES, Orján EM, Tóth B, Horváth G, Szűcs E, Benyhe S, Ducza E, Pallagi P, Maléth J, Venglovecz V, Hegyi P, Kiss L*, Rakonczay Z Jr*: Fentanyl but not morphine or buprenorphine improves the severity of necrotizing acute pancreatitis in rats, Int J Mol Sci 23:1192, 2022
Walter FR, Harazin A, Tóth AE, Veszelka S, Santa-Maria AR, Barna L, Kincses A, Biczó G, Balla Z, Kui B, Maléth J, Cervenak L, Tubak V, Kittel Á, Rakonczay Z Jr, Deli MA: Blood-brain barrier dysfunction in L-ornithine induced acute pancreatitis in rats and the direct effect of L-ornithine on cultured brain endothelial cells, Fluids Barriers CNS 19:16, 2022
Fűr G, Bálint ER, Orján EM, Balla Z, Kormányos ES, Czira B, Szűcs A, Kovács DP, Pallagi P, Maléth J, Venglovecz V, Hegyi P, Kiss L, Rakonczay Z Jr: Mislocalization of CFTR expression in acute pancreatitis and the beneficial effect of VX-661 + VX-770 treatment on disease severity, The Journal of Physiology 599:4955-71, 2021
Balla Z, Kui B, Kormányos E, Bálint E, Kiss L, Iványi B, Vécsei L, Fülöp F, Varga G, Harazin A, Deli A, Venglovecz V, Maléth J, Hegyi P, Rakonczay Z: Kynurenic acid and its new analogue SZR-72 ameliorate the severity of experimental acute necrotizing pancreatitis, CENTRAL EUROPEAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 3 (Suppl. 1):77, 2017
Balla Zs, Kui B, Kormányos ES, Bálint RE, Kiss L, Iványi B, Vécsei L, Fülöp F, Varga G, Harazin A, Deli MA, Venglovecz V, Maléth J, Hegyi P, Rakonczay Z: Kynurenic acid and its novel analogue SZR-72 ameliorate experimental acute necrotizing pancreatitis, PANCREATOLOGY 17(3S): S36, 2017
Balla Z, Kui B, Kormányos ES, Bálint ER, KissL, Iványi B, Vécsei L, Fülöp F, Harazin A, Deli MA, Venglovecz V, Madácsy T, Maléth J, Hegyi P, Rakonczay Z: Kynurenic acid and its novel analogue SZR-72 ameliorate experimental acute necrotizing pancreatitis in rats via NMDA-1 receptor, Pancreatology, 2018
Kiss L, Fűr G, Mátrai P, Hegyi P, Ivány E, Cazacu IM, Szabó I, Habon T, Alizadeh H, Gyöngyi Z, Vigh É, Erőss B, Erős A, Ottoffy M, Czakó L, Rakonczay Z Jr: The effect of serum triglyceride concentration on the outcome of acute pancreatitis: systematic review and meta-analysis, Sci Rep, 2018
Emese Réka Bálint, Zsolt Balla, Balázs Kui, Lóránd Kiss, Gabriella Fűr, Viktória Venglovecz, Petra Pallagi, József Maléth, Péter Hegyi, Zoltán Rakonczay Jr: Fentanyl impairs the severity of L-ornithine-induced experimental acute pancreatitis in rats, Pancreatology, 2018
Balázs A, Balla Z, Kui B, Maléth J, Rakonczay Z Jr, Duerr J, Zhou-Suckow Z, Schatterny J, Sendler M, Kuehn JP, Mayerle J, Tiszlavicz L, Mall MA, Hegyi P: Ductal mucus obstruction and reduced fluid secretion are early defects in chronic pancreatitis, Front Physiol 9:632, 2018
Venglovecz V, Pallagi P, Kemény L, Balázs A, Balla Z, Becskeházi E, Gál E, Zvara Á, Puskás L, Borka K, Sendler M, Lerch M, Mayerle J, Kühn JP, Rakonczay Z Jr, Hegyi P: The importance of aquaporin 1 in pancreatitis and its relation to the CFTR Cl- channel, Front Physiol 9:854, 2018
Molnár R, Madácsy T, Varga Á, Németh M, Katona X, Görög M, Molnár B, Fanczal J, Rakonczay Z, Hegyi P, Pallagi P, Maleth J: Mouse pancreatic ductal organoid culture as a relevant model to study exocrine pancreatic ion secretion, Laboratory Investigation 100:84-97, 2020
Tóth E, Maléth J, Závogyán N, Fanczal J, Grassalkovich A, Erdős R, Pallagi P, Horváth G, Tretter L, Bálint ER, Rakonczay Z, Venglovecz V, Hegyi P: Novel mitochondrial transition pore inhibitor N-methyl-4-isoleucine cyclosporin is a new therapeutic option in acute pancreatitis, The Journal of Physiology 597:5879-5898, 2019
Fanczal J, Pallagi P, Görög M, Diszházi G, Almassy J, Madácsy T, Varga Á, Csernay-Biró P, Katona X, Tóth E, Molnár R, Rakonczay Z, Hegyi P, Maléth J: TRPM2-mediated extracellular Ca2+ entry promotes acinar cell necrosis in biliary acute pancreatitis, The Journal of Physiology 598:1253-70, 2020
Bálint ER, Fűr G, Kiss L, Németh DI, Soós A, Hegyi P, Szakács Z, Tinusz B, Varjú P, Vincze Á, Erőss B, Czimmer J, Szepes Z, Varga G, Rakonczay Z Jr: Assessment of the course of acute pancreatitis in the light of aetiology: a systematic review and meta-analysis, Scientific Reports 10:17936, 2020
Molnár R, Madácsy T, Varga Á, Németh M, Katona X, Görög M, Molnár B, Fanczal J, Rakonczay Z, Hegyi P, Pallagi P, Maleth J: Mouse pancreatic ductal organoid culture as a relevant model to study exocrine pancreatic ion secretion, Laboratory Investigation 100:84-97, 2020
Fanczal J, Pallagi P, Görög M, Diszházi G, Almassy J, Madácsy T, Varga Á, Csernay-Biró P, Katona X, Tóth E, Molnár R, Rakonczay Z, Hegyi P, Maléth J: TRPM2-mediated extracellular Ca2+ entry promotes acinar cell necrosis in biliary acute pancreatitis, The Journal of Physiology 598:1253-70, 2020
Bálint ER, Fűr G, Kiss L, Németh DI, Soós A, Hegyi P, Szakács Z, Tinusz B, Varjú P, Vincze Á, Erőss B, Czimmer J, Szepes Z, Varga G, Rakonczay Z Jr: Assessment of the course of acute pancreatitis in the light of aetiology: a systematic review and meta-analysis, Scientific Reports 10:17936, 2020
Fűr G, Bálint ER, Orján EM, Balla Z, Kormányos ES, Czira B, Szűcs A, Kovács DP, Pallagi P, Maléth J, Venglovecz V, Hegyi P, Kiss L, Rakonczay Z Jr: Mislocalization of CFTR expression in acute pancreatitis and the beneficial effect of VX-661 + VX-770 treatment on disease severity, The Journal of Physiology Online ahead of print, 2021
Balla Z, Kormányos ES, Kui B, Bálint ER, Fűr G, Orján EM, Iványi B, Vécsei L, Fülöp F, Varga G, Harazin A, Tubak V, Deli MA, Papp C, Gácser A, Madácsy T, Venglovecz V, Maléth J, Hegyi P, Kiss L, Rakonczay Z Jr: Kynurenic acid and its analogue SZR-72 ameliorate the severity of experimental acute necrotizing pancreatitis, Front Immunol 12:702764, 2021
Balázs A, Balla Z, Kui B, Maléth J, Rakonczay Z Jr, Duerr J, Zhou-Suckow Z, Schatterny J, Sendler M, Kuehn JP, Mayerle J, Tiszlavicz L, Mall MA, Hegyi P: Ductal mucus obstruction and reduced fluid secretion are early defects in chronic pancreatitis, Front Physiol 9:632, 2018
Venglovecz V, Pallagi P, Kemény L, Balázs A, Balla Z, Becskeházi E, Gál E, Zvara Á, Puskás L, Borka K, Sendler M, Lerch M, Mayerle J, Kühn JP, Rakonczay Z Jr, Hegyi P: The importance of aquaporin 1 in pancreatitis and its relation to the CFTR Cl- channel, Front Physiol 9:854, 2018
Kiss L, Fűr G, Mátrai P, Hegyi P, Ivány E, Cazacu IM, Szabó I, Habon T, Alizadeh H, Gyöngyi Z, Vigh É, Erőss B, Erős A, Ottoffy M, Czakó L, Rakonczay Z Jr: The effect of serum triglyceride concentration on the outcome of acute pancreatitis: systematic review and meta-analysis, Sci Rep, 2018




 

Events of the project

  
2018-06-01 12:13:43
Résztvevők változása



Back »