Spatiotemporal scrutiny of clonal evolution for treatment personalization in chronic lymphocytic leukemia

Help

Back »

Details of project

Identifier

119950

Type

Principal investigator

Alpár, Donát

Title in Hungarian

Klonális evolúció tér- és időbeli vizsgálata krónikus limfocitás leukémia személyreszabott kezeléséhez

Title in English

Spatiotemporal scrutiny of clonal evolution for treatment personalization in chronic lymphocytic leukemia

Keywords in Hungarian

leukémia, klonális evolúció, új-generációs szekvenálás, személyreszabott kezelés

Keywords in English

leukemia, clonal evolution, next-generation sequencing, personalized treatment

Discipline

Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)	100 %
Ortelius classification: Haematology

Panel

Clinical Medicine

Department or equivalent

Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)

Participants

Barna, Gábor
Bödör, Csaba
Csermely, Péter
Gángó, Ambrus
Kiss, Richárd
Matolcsy, András
Sebestyén, Anna

Starting date

2016-12-01

Closing date

2021-05-31

Funding (in million HUF)

32.985

FTE (full time equivalent)

12.37

state

closed project

Summary in Hungarian

A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A krónikus limfocitás leukémia (CLL) B-sejtek klonális proliferációja nyomán alakul ki, klinikai kimenetele rendkívül változó. Emögött leginkább a betegek eltérő genetikai-, epigenetikai-, transzkriptomikai profiljai, valamint az érintett csontvelő és nyirokcsomók különféle mikrokörnyezeti hatásai állhatnak. A közelmúltban a rosszul reagáló CLL-es betegek kezeléséhez új célzott terápiákat fejlesztettek ki, úgymint a Bruton tirozin-kináz gátló ibrutinib és acalabrutinib, a foszfatidilinozitol-3 kináz gátló idelalisib és a B-sejtes limfóma 2 antagonista venetoclax. A betegek egy része azonban még e kezelések kapcsán is kedvezőtlen választ mutat, másodlagos rezisztenciát fejleszt ki és végül elhuny.

Munkánk során fel kívánjuk tárni azon genetikai/transzkriptomikai sajátosságokat és evolúciós folyamatokat, melyek a terápiás rezisztencia kialakulását irányítják olyan betegekben, akik a jelenleg elérhető legújabb célzott kezelésekben részesülnek.

Specifikus céljaink (i) a klinikailag releváns genetikai és transzkriptum szintű eltérések heterogenitásának felmérése a CLL-es betegeken belül, az érintett szövetek és azokon belüli sejtpopulációk vizsgálatával; (ii) a terápiával összefüggő szubklonális genetikai és transzkriptomikai változások időbeli követése, a kezelés előtt és annak során különböző időpontokban vett minták analízisével; (iii) a terápiás rezisztenciával összefüggő, lehetséges evolúciós útvonalak azonosítása és (iv) a kísérleti adataink komplex predikciós in silico modellekbe való integrálásával és mesterséges intelligencia alkalmazásával, alternatív terápiák kidolgozása olyan betegek számára, akiknél a jelenleg elérhető kezelések nem bizonyulnak sikeresnek.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Annak a hátterét vizsgáljuk, hogy az elérhető legmodernebb terápiák miért nem bizonyulnak hatékonynak a magas kockázatú csoportba tartozó CLL-es betegek egy részében. A kérdés megválaszolásához alaposan és széleskörűen megvizsgáljuk azokat a DNS és RNS szintű változásokat, melyek a célzott terápia során jelennek meg és azonosítjuk azokat, melyek valószínűleg összefüggenek a rezisztencia kifejlődésével.

Munkahipotéziseink: (i) a magas kockázatú CLL-es betegek leukémiái belső heterogenitást mutatnak makro- (perifériás vér, csontvelő és nyirokcsomó közötti) és mikro (az adott szövet egyes sejtpopulációi közötti) szinten; (ii) a szubklonális szerkezet és az ehhez kapcsolódó transzkripciós profil jellemezhető időbeli változásokat mutat a kezelés során, azaz a szelekció valamilyen szintű visszatérő mintázata felismerhető; (iii) rezisztencia mechanizmusokat tudunk felfedni a leukémiás genom és transzkriptum rezisztencia előtt és után történő vizsgálatával, valamint (iv) alternatív gyógyszer kombinációkat tudunk kidolgozni azon betegek számára, akik a jelenleg elérhető terápiákra nem reagálnak megfelelően.

Feltevéseink teszteléséhez a legfejlettebb technológiákat fogjuk használni egy olyan evolúciós megközelítéssel kombinálva, melyet csupán a közelmúltban kezdtek alkalmazni a rákkutatásban. Kísérleteink során vizsgálni fogjuk a CLL fejlődését és progresszióját irányító genetikai aberrációkat, valamint teljes genom szintű transzkripciós aktivitásokat, különböző időpontokban vett perifériás vér - csontvelő - nyirokcsomó tripleteken. Eredményeink alapján, mesterséges intelligenciát is hasznosítva azonosítjuk majd a leghatékonyabb lehetséges gyógyszer kombinációkat.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A CLL a leggyakoribb felnőttkori leukémia típus a fejlett országokban. Magyarországon 3200-3500 regisztrált CLL-es beteg él, évente 3-400 új esetet diagnosztizálnak. A magas kockázatú CLL-ben szenvedő betegek rövid időn belül elhunynak a diagnózist követően. A közelmúlt célzott terápiái ugyan meghosszabbították a progresszió-mentes túlélést a betegek egy részében, a kezelési stratégia tovább javítható a rezisztencia mechanizmusainak megismerésével, valamint helyettesítő/kiegészítő kezelési módok kidolgozásával.

Tudomásunk szerint a tervezett, többféle szöveten és sejtpopuláción végzett mintavétel, kombinálva a legújabb genomikai és transzkriptomikai technológiákkal beleértve az új-generációs szekvenálást is, abszolút újszerű. Ez különösen igaz a legújabb terápiák vonatkozásában. Az első közlemények, melyek valós klinikai adatokról számoltak be a New England Journal of Medicine-ben, 2013-ban (ibrutinib), 2014-ben (idelalisib), 2015-ben (acalabrutinib) és 2016-ban (venetoclax) jelentek meg. Az ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatos mechanizmusok, lehetőségek és korlátok megismerését ezért jelenleg nagy nemzetközi érdeklődés kíséri. Úgy gondoljuk, hogy az általunk választott evolúciós megközelítés a kezeléssel összefüggő hatások hátterében álló biológiai tényezők megismerése tekintetében nemzetközi szinten is egyedülálló.

A hazai viszonyokat tekintve, a legnagyobb hematológiai centrumok közül öt központ fog beteganyagokat és klinikai adatokat küldeni nekünk kollaboráció keretében, a vizsgálatokat a legnagyobb és legjobban felszerelt hematopatológiai központban végezzük, a számítógépes modellezést pedig egy start-up cég végzi, mely vezető pozíciót tölt be a hatékony kombinált terápiák tervezésében. Ezekből következően a projektünknek jelentős hazai versenytársa nem valószínűsíthető.

Összefoglalva, őszintén gondoljuk, hogy ennek a kutatásnak olyan tudományos visszhangja lehet, mely nem korlátozódik a CLL területére, hanem általánosságban elérheti a hematológiát és onkológiát. Az eredmények középtávon javítani fogják a daganatos megbetegedések személyreszabott kezelését, mely jelenleg a klinikai onkológia legmagasabb prioritása.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A krónikus limfociás leukémia genetikai hátterét fogjuk vizsgálni olyan betegekben, akik a legújabb célzott terapiákban részesülnek. A nyugati világban ez a megbetegedés a leggyakrabban előforduló felnőttkori leukémia típus, kimenetele pedig rendkívül változó lehet. Néhány beteg évekig tünetmentesen él, míg mások hónapokon belül elhunynak a betegség agresszivitása miatt. A legújabb célzott kezelések jelentősen javították azon betegek életkilátásait, akik a hagyományos kezelésekre nem vagy rosszul reagálnának. A közelmúlt tudományos felfedezései azonban megmutatták, hogy a leukémiás sejtek még ugyanabban a betegben is rendkívül változatosak lehetnek és éppen ezért egy részük valószinűleg túléli a leghatékonyabb elérhető kezeléseket is, a betegség későbbi kiújulásához vezetve. Munkánk során korábban nem látott alapossággal kívánjuk feltérképezni a leukémias sejtek genetikai sokféleségét oly módon, hogy a legfejlettebb technikákkal megvizsgáljuk a betegek nyirokcsomó, vér és csontvelő mintáit is. Mintákat nem csak a célzott terápia előtt, hanem annak során is gyűjtünk és analizálunk, így jellemezni tudjuk majd a leukémiás sejtpopuláció összetételének a kezelés hatására bekövetkező változásait is. Vizsgálatokat közvetlenül beteganyagokon, valamint azokból létrehozott sejtkultúrákon is végzünk. Bízunk abban, hogy az így nyert kísérleti eredményeink alapján megismerjük azokat a menekülési útvonalakat, melyeket a terápiának ellenálló leukémiás sejtek gyakran használnak. Mindezek alapján, mesterséges intelligenciát is felhasználva, olyan stratégiát tudunk kidolgozni, amely új lehetőségeket nyithat a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek személyre szabott kezelésében.

Summary

Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a clonal proliferation of B lymphocytes. Its clinical outcome is highly variable, most likely due to the associated genetic-, epigenetic- and transcriptomic profiles as well as microenvironmental exposures prevailing in the affected lymph nodes and bone marrow of different patients. Novel targeted therapies including Bruton tyrosine kinase inhibitors (ibrutinib, acalabrutinib), a phosphoinositide-3 kinase inhibitor (idelalisib) and a B-cell lymphoma 2 antagonist (venetoclax) have recently been developed and proved to be efficient in patients with refractory/relapsed CLL. However, a subset of patients still shows suboptimal response, develops secondary resistance and ultimately succumbs to their diseases.

In this study, our aim is to explore the spectrum of genetic/transcriptomic traits and evolutionary mechanisms driving therapy resistance in patients receiving the most novel targeted treatments available.

We specifically aim (i) to assess the heterogeneity of clinically relevant genetic and transcriptomic changes in CLL patients by analyzing multiple affected sites and multiple cellular compartments of the disease; (ii) to trace therapy-related temporal changes of subclonal genetic and transcriptomic dynamics by investigating longitudinally collected samples before and during treatment; (iii) to identify potential evolutionary trajectories associated with therapy resistance and (iv) to explore potential alternative mono- or combination therapies for patients failing on the currently available treatments by integrating our experimental data into complex predictive in silico models utilizing artificial intelligence.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We investigate the reason why the most advanced therapies available for treating high-risk CLL fail in a subroup of patients. To answer this, we will deeply and comprehensively scrutinize DNA and RNA-level changes occuring during targeted therapies and identify those which are associated with the development of resistance.

Our working hypotheses are that (i) patients with high-risk CLL display both macro-level (i.e. between different sites such as peripheral blood, bone marrow and lymph nodes) and micro-level (cell subpopulations within one type of tissue) intra-leukemic heterogeneity; (ii) the subclonal architecture and associated transcriptome profile show characterizable changes over time during the treatment, i.e. some kind of recurrent pattern of selection is recognizable; (iii) therapy resistance mechanisms can be inferred by interrogating the genomic and transcriptomic landscape of leukemia before and after the development of resistance and (iv) alternative drug combinations can be identified for CLL patients showing resistance to all currently available therapies.

To test our hypotheses, we will apply cutting-edge technologies combined with an evolutionary approach which has widely been adopted for cancer research only recently. Experimental approaches will include the analysis of genetic aberrations driving CLL development and progression as well as the scrutiny of genome-wide transcriptional profiles in matching peripheral blood, bone marrow and lymph node samples collected longitudinally. Results will be combined and used as an input for mathematical modelling utilizing artificial intelligence to identify the most efficient drug combinations.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
CLL is the most common leukemia among adults in the developed countries. In Hungary, 3,200-3,500 patients with CLL are registered with 350-400 new cases diagnosed per year. Patients with high-risk CLL usually die in a very short time frame after diagnosis. Recently, novel targeted therapies have increased the progression-free survival of a subset these patients but there is still significant space for improvement that can be achieved by exploring resistance mechanisms and treatment alternatives.

To our knowledge, the planned multi-site, multi-regional sampling combined with an application of the latest genomic and transcriptomic technologies including next-generation sequencing is absolutely novel. This is especially factual in the context of the most recent therapies. All therapeutic approaches that will be analyzed in this project have been introduced for the treatment of CLL very recently. The first papers reporting real clinical data in the New England Journal of Medicine were published in 2013 (ibrutinib), 2014 (idelalisib), 2015 (acalabrutinib) and 2016 (venetoclax). Therefore, there is currently a huge international interest in exploring the mechanisms, opportunities and limitations of these drugs. We believe that our evolutionary approach to study the biology underlying treatment-related effects provides an internationally unique angle for this proposal.

Five of the largest Hungarian hematological centers will collaborate with us in terms of providing patient samples and clinical annotations, the study will be carried out at the largest and best equipped hematopathological center in Hungary and the computational modelling will be performed by a leading start-up company designing effective combination therapies. Therefore, we do not expect major Hungarian competitors of our project.

In summary, we genuinely believe that this proposal could have a potentially resounding scientific yield not restricted to the field of CLL but also including hematology and oncology in general. The middle-term benefit of the results also includes the improvement of personalized cancer treatment which is currently the highest priority in clinical oncology.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Genetic background of chronic lymphocytic leukemia will be investigated in patients receiving the most novel, targeted therapies. This disease type represents the most common leukemia in adulthood in the Western World and its outcome is highly variable. Some patients live without symptoms for years while others die within months due to the aggressiveness of the disease. Novel treatments have significantly improved the life-expectancies of patients who would show no or poor response to conventional therapies. Recent scientific discoveries, however, demonstrated that leukemic cells can be highly diverse even within the same patient and therefore, a subset of cells most likely survives even the most efficient currently available treatments, eventually leading to disease recurrence. We intend to map the variability of leukemic cells in detail by investigating affected lymph nodes, peripheral blood and bone marrow samples from the same patient using state-of-the-art genetic techniques. Specimens will be taken and analyzed not only before but also during the course of therapy allowing to reveal treatment-associated changes in the composition of leukemic cell population. Investigation will be performed directly on patient samples as well as on derived cell cultures. We are confident that based on our newly acquired experimental results, it will be possible to identify the ‘escaping routes’ commonly used by resistant leukemic cells to avoid eradication and utilizing this knowledge coupled with the power of artificial intelligence, improved personalized treatment strategies can be introduced in the future for patients with chronic lymphocytic leukemia.

Final report

Results in Hungarian

Krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő, célzott terápiában részesülő betegek mintáiban vizsgáltunk genomikai, epigenomikai és transzkriptomikai elváltozásokat különféle nagy-áteresztőképességű és érzékeny molekuláris módszerekkel, melyet fejlett bioinformatikai értékeléssel egészítettünk ki. Feltérképeztük az ibrutinib terápia mellett kialakuló, rezisztencia asszociált genetikai eltéréseket és kimutattuk, hogy a rezisztencia mutációk általában már hónapokkal a betegség klinikai visszaesése előtt megjelennek, majd ez alapján javaslatot tettünk egy új molekuláris monitorozási eljárás kidolgozására. Kimutattuk továbbá, hogy a CLL agresszívebb limfómába való átalakulása során a különböző anatómiai lokalizációkból származó tumorsejtek genetikai heterogenitást mutatnak, ami a térbeli mutációanalízis kiemelkedő jelentőségére hívta fel a figyelmet. Leukémiás sejtek és további immunsejt-populációk ibrutinib-kezelés nyomán megjelenő változásait vizsgálva azonosítottunk egy olyan epigenomikai-transzkriptomikai programot a leukémiás sejtekben, amely a célzott kezelés hatására aktiválódik, és bár valamennyi betegben egységes mintázatot követ, a program egyes fázisai a különböző betegekben eltérő időbeli lefolyást mutatnak. Ennek gyakorlati jelentősége lehet a kezelésre gyorsabban és lassabban reagáló betegek azonosításában. A kutatási projekt során jelentős technológiai fejlesztést is végeztünk, mely a CLL-en kívül más onkohematológiai betegségek vizsgálatát is lehetővé tette.

Results in English

Genomic, epigenomic and transcriptomic alterations were characterized in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) upon targeted therapies using various sensitive and/or high-throughput molecular methods coupled with advanced bioinformatic analysis. Genetic aberrations associated with resistance to ibrutinib treatment were explored and it has been demonstrated that these resistance mutations are commonly detectable months before the first clinical signs of relapse, which can provide a solid ground for the establishment of new molecular monitoring strategies. It has also been unraveled that transformation of CLL into aggressive lymphoma is accompanied by genetic heterogeneity of tumor cells residing at different anatomical sites, underlining the significance of spatial mutational profiling. Scrutiny of leukemic cells and additional immune cell populations revealed an ibrutinib induced epigenomic-transcriptomic program which was shared across all patients but its execution followed distinct time courses in individual patients. This observation may facilitate the identification of fast and slow responders in the future. Significant technology development was also accomplished during the study period that allowed for the analysis of additional oncohematological disorders beyond CLL.

Full text

https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=119950

Decision

Yes

List of publications

Donát Alpár, Dóra Marosvári, Richárd Kiss, Viktória Fésüs Ambrus Gángó, Noémi Nagy, Péter Farkas, Szabolcs Tasnády, Marienn Réty, András Matolcsy, Zoltán Mátrai, and Csaba Bödör: Dissection of Clonal Evolution By Temporal Mutation Profiling in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients Treated with Ibrutinib, ASH abstract, a köszönetnyilvánítás a prezentáció része, 2017

Kiss Richárd, Kosztolányi Szabolcs, Gángó Ambrus, Szuhai Károly, Bödör Csaba, Alpár Donát: Multiplex ligatiofüggő szondaamplifikáció az onkohematológiai kutatásban és diagnosztikában, Orv Hetil. 2018 Apr;159(15):583-592. doi: 10.1556/650.2018.31053., 2018

Kosztolányi Szabolcs, Kiss Richárd, Lilit Atanesyan, Gángó Ambrus, Karel de Groot, Maryvonne Steenkamer, Jáksó Pál, Matolcsy András, Kajtár Béla, Pajor László, Szuhai Károly, Suvi Savola, Bödör Csaba, Alpár Donát: High-Throughput Copy Number Profiling by Digital Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification in Multiple Myeloma., J Mol Diagn. 2018 Nov;20(6):777-788. doi: 10.1016/j.jmoldx.2018.06.004., 2018

Kiss Richárd, Alpár Donát, Gángó Ambrus, Nagy Noémi, Ediz Eyupoglu, Aczél Dóra, Matolcsy András, Csomor Judit, Mátrai Zoltán, Bödör Csaba: Spatial clonal evolution leading to ibrutinib resistance and disease progression in chronic lymphocytic leukemia., Haematologica. 2018 Sep 27. pii: haematol.2018.202085. doi: 10.3324/haematol.2018.202085., 2018

Kiss Richárd, Papp Gergő, Krizsán Szilvia, Kotmayer Lili, Gángó Ambrus, Nagy Noémi, Bátai Bence, Mátrai Zoltán, Bödör Csaba, Alpár Donát: Genomikus kópiaszám-eltérések szűrése krónikus limfoid leukémiában multiplex ligációfüggő szondaamplifikációval, Hematológia−Transzfuziológia Mar 2018, Vol. 51, Issue 1, pp. 31-40., 2018

Alpár Donát, Lilit Atanesyan, Kosztolányi Szabolcs, Kiss Richárd, Gángó Ambrus, Karel de Groot, Maryvonne Steenkamer, Jáksó Pál, Matolcsy András, Kajtár Béla, Pajor László, Szuhai Károly, Suvi Savola, Bödör Csaba: Rapid and scalable genome-wide profiling of clinically relevant genetic aberrations in multiple myeloma, HemaSphere 2018; 2(S1) p214., 2018

Kiss Richárd, Alpár Donát, Gángó Ambrus, Nagy Noémi, Ediz Eyupoglu, Aczél Dóra, Matolcsy András, Csomor Judit, Mátrai Zoltán, Bödör Csaba: Spatial clonal evolution leading to ibrutinib resistance and disease progression in chronic lymphocytic leukemia., Haematologica. 2019 Jan;104(1):e38-e41. doi: 10.3324/haematol.2018.202085., 2018

Gángó Ambrus, Alpár Donát, Gálik Bence, Marosvári Dóra, Kiss Richárd, Fésüs Viktória, Aczél Dóra, Eyüpoglu Ediz, Nagy Noémi, Nagy Ákos, Krizsán Szilvia, Reiniger Lilla, Farkas Péter, Kozma András, Ádám Emma, Tasnády Szabolcs, Réti Marienn, Matolcsy András, Gyenesei Attila, Mátrai Zoltán, Bödör Csaba: Dissection of subclonal evolution by temporal mutation profiling in chronic lymphocytic leukemia patients treated with ibrutinib., Int J Cancer. 2020 Jan 1;146(1):85-93., 2019

Kosztolányi Szabolcs, Horváth Bálint, Hosnyánszki Diána, Kereskai László, Sziládi Erzsébet, Jáksó Pál, Alizadeh Hussain, Szuhai Károly, Alpár Donát, Kajtár Béla: Molekuláris citogenetikai vizsgálatok Baranya és Tolna megye plazmasejtes myelomában szenvedő betegein., Orv Hetil. 2019 Jun;160(24):944-951., 2019

Kotmayer Lili, Kiss Richárd, Király Péter Attila, Csomor Judit, Kállay Krisztián, Alpár Donát, Bödör Csaba: Familiáris myelodysplasiás szindrómában szenvedő család genomikus kópiaszám-változásainak vizsgálata multiplex ligatiofüggő szondaamplifikációval., Hematológia−Transzfuziológia Dec 2018, Vol. 51, Issue 4, pp. 214-220., 2019

Aczél Dóra, Mátrai Zoltán, Kiss Richárd, Balogh Alexandra, Illés Sarolta, Bödör Csaba, Alpár Donát: Ibrutinibrezisztencia krónikus limfocitás leukémiában., Hematológia−Transzfuziológia Jun 2019, Vol. 52, Issue 2, pp. 136-148., 2019

Fésüs Viktória, Nagy Ákos, Alpár Donát, Bödör Csaba: Az adoptív sejttranszfer sikere a hematológiában: a kiméra antigénreceptorral felruházott T-sejtek., Hematológia−Transzfuziológia Sep 2019, Vol. 52, Issue 3, pp. 178-187., 2019

Bödör Csaba, Alpár Donát, Marosvári Dóra, Galik Bence, Rajnai Hajnalka, Bátai Bence, Nagy Ákos, Kajtár Béla, Burján Adrienn, Deák Beáta, Schneider Tamás, Alizadeh Hussain, Matolcsy András, Brandner Sebastian, Storhoff James, Chen Ning, Liu Mingdong, Ghali Nadeem, Csala Irén, Bagó Attila G, Gyenesei Attila, Reiniger Lilla: Molecular Subtypes and Genomic Profile of Primary Central Nervous System Lymphoma, JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY 79: (2) pp. 176-183., 2020

Kiss Richárd, Gángó Ambrus, Benard-Slagter Anne, Egyed Bálint, Haltrich Irén, Hegyi Lajos, de Groot Karel, Király Péter Attila, Krizsán Szilvia, Kajtár Béla, Pikó Henriett, Pajor László, Vojcek Ágnes, Matolcsy András, Kovács Gábor, Szuhai Károly, Savola Suvi, Bödör Csaba, Alpár Donát: Comprehensive profiling of disease-relevant copy number aberrations for advanced clinical diagnostics of pediatric acute lymphoblastic leukemia, MODERN PATHOLOGY, 2020

Rendeiro André F, Krausgruber Thomas, Fortelny Nikolaus, Zhao Fangwen, Penz Thomas, Farlik Matthias, Schuster Linda C, Nemc Amelie, Tasnády Szabolcs, Réti Marienn, Mátrai Zoltán, Alpár Donát*, Bödör Csaba*, Schmidl Christian*, Bock Christoph*: Chromatin mapping and single-cell immune profiling define the temporal dynamics of ibrutinib response in CLL., NATURE COMMUNICATIONS 11: (1) p. 577., 2020

Ákos Nagy, Bence Bátai, Alexandra Balogh, Sarolta Illés, Gábor Mikala, Noémi Nagy, Laura Kiss, Lili Kotmayer, András Matolcsy, Donát Alpár, Tamás Masszi, Csaba Bödör: Quantitative Analysis and Monitoring of EZH2 Mutations Using Liquid Biopsy in Follicular Lymphoma, Genes (Basel). 2020 Jul 13;11(7):785. doi: 10.3390/genes11070785, 2020

Nagy Ákos, Bátai Bence, Kiss Laura, Marx Anita, Pinczés László Imre, Papp Gergő, Kacskovics Imre, Alpár Donát, Bödör Csaba: Folyadékbiopszia-vizsgálatok alkalmazási lehetőségei az onkohematológiában, Hematológia−Transzfuziológia 2020, Vol. 53, Issue 3, pp. 144-156. doi: 10.1556/2068.2020.53.3.3, 2020

Donát Alpár, Richárd Kiss, Ambrus Gángó, Anne Benard-Slagter, Bálint Egyed, Irén Haltrich, Lajos Hegyi, Karel de Groot, Péter Attila Király, Szilvia Krizsán, Béla Kajtár, Henriett Pikó, László Pajor, Ágnes Vojcek, András Matolcsy, Gábor Kovács, Károly Szuhai, Suvi Savola, Csaba Bödör: Comprehensive Profiling of Disease-Relevant Copy Number Aberrations Improves Risk Assessment and Unveils the Clonal Origin of Relapse in Pediatric ALL, Blood (2019) 134 (Supplement_1): 1474. doi.org/10.1182/blood-2019-128699, 2019

Kosztolányi Szabolcs Őrs: Genetikai abnormalitások vizsgálata plazmasejtes mielómában, https://doktori.hu/index.php?menuid=193&lang=HU&vid=21947, 2020

Dr. Kiss Richárd: Multiplex ligációfüggő szondaamplifikáció alkalmazásának lehetőségei onkohematológiai kórképek DNS kópiaszám eltéréseinek vizsgálatában, http://old.semmelweis.hu/wp-content/phd/phd_live/vedes/export/kissrichard.d.pdf, 2020

Bödör Csaba, Kotmayer Lili, László Tamás, Takács Ferenc, Barna Gábor, Kiss Richárd, Sebestyén Endre, Nagy Tibor, Hegyi Lajos, Mikala Gábor, Fekete Sándor, Farkas Péter, Balogh Alexandra, Masszi Tamás, Demeter Judit, Weisinger Júlia, Alizadeh Hussain, Kajtár Béla, Kohl Zoltán, Szász Róbert, Gergely Lajos, Gurbity Pálfi Timea, Sulák Adrienn, Kollár Balázs, Egyed Miklós, Plander Márk, Rejtő László, Szerafin László, Ilonczai Péter, Tamáska Péter, Pettendi Piroska, Lévai Dóra, Schneider Tamás, Sebestyén Anna, Csermely Péter, Matolcsy András, Mátrai Zoltán, Alpár Donát.: Screening and monitoring of the BTK C481S mutation in a real-world cohort of patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia during ibrutinib therapy., British Journal of Haematology. 10.1111/bjh.17502., 2021

Mansur Marcela B, Furness Caroline L, Nakjang Sirintra, Enshaei Amir, Alpar Donat, Colman Sue M, Minto Lynne, Irving Julie, Poole Beth V, Noronha Elda P, Savola Suvi, Iqbal Sameena, Gribben John, Pombo-de-Oliveira Maria S, Ford Tony M, Greaves Mel F, van Delft Frederik W: The genomic landscape of teenage and young adult T-cell acute lymphoblastic leukemia, Cancer Medicine. 10.1002/cam4.4024, 2021

Gángó Ambrus, Kiss Richárd, Farkas Péter, Hanna Eid, Demeter Judit, Deák Beáta, Lévai Dóra, Kotmayer Lili, Alpár Donát, MAtolcsy András, Bödör Csaba, Mátrai Zoltán, Tímár Botond: Morphologic and molecular analysis of Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia patients treated with ibrutinib or venetoclax, Pathology. (közlésre elfogadva), 2021

Back »