 |
Two distinct serotonergic systems in the brain: implications for the control of social behavior
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
120311 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Zelena, Dóra |
| Title in Hungarian |
Két különböző szerotonerg rendszer az agyban: a szociális viselkedés szabályozását érintő következmények |
| Title in English |
Two distinct serotonergic systems in the brain: implications for the control of social behavior |
| Keywords in Hungarian |
szociális viselkedés, dorális raphe, median raphe, szerotonin |
| Keywords in English |
social behavior, dorsal raphe, median raphe, serotonin |
| Discipline |
| Behavioural neuroscience (e.g. sleep, consciousness, handedness) (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Ortelius classification: Neurobiology | | Neurochemistry and neuropharmacology (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Laboratory of Behavioural and Stress Studies (Institute of Experimental Medicine) |
| Participants |
Aliczki, Manó
Balázsfi, Diána
Bodóné Sipos, Eszter
Bruzsik, Bíborka
Demeter, Kornél
Gyimesiné Pelczer, Katalin
Haller, József
Haller, József
Mikics, Éva
Tóth, Máté
Zelena, Dóra
|
| Starting date |
2016-12-01 |
| Closing date |
2021-11-30 |
| Funding (in million HUF) |
47.931 |
| FTE (full time equivalent) |
17.07 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A projektben elkülönítetten szeretnénk vizsgálni a két fő szerotonerg központ, a dorzális (DRN) és medián raphe (MRN) szerepét a szociális viselkedés szabályozásában. A vizsgálatot laboratóriumi egereken végeznénk. A javaslat alapját új kutatási eredményeink képezik, amelyek szerint az MRN optrogenetikai ingerlése elődézte a szerotonin jól ismert pro-szociális és anti-agressziós hatását, míg a DRN ingerlése egy "aszociális" viselkedésmintázatot eredményezett, amelynek alapvető jellegzetessége a szociális kapcsolatok általános visszaszorulása volt. Az eredmények azt sugallják, hogy a szociális viselkedést két elkülönült, és egymástól független szerotonerg rendszer szabályozza, amelyek egyensúlyának megbomlása magyarázhatja a szerotonerg vegyületek azon érthetetlen hatásait, amelyeket a következő összefoglalóban részletezünk. Kutatási tervünknek fő elemei a következők: (1) Az MRN és DRN elkülönített vizsgálatát valamint interakcióiknak elemzését kombinált optogenetikai eszközökkel és a DREADD technológiával oldjuk meg. (2) A vizsgálatokat tovább finomítjuk a szerotonerg és glutamáterg mechanizmusok különválasztásával, amit úgy érünk el, hogy a fenti két módszert kombináljuk a transzgén technológiával (pl CRE egereket használunk a két neurokémiai rendszer elkülönített vizsgálatára) (4) Az optogenetika esetében a központok hálózati kapcsolatait axonális ingerléssel oldjuk meg. A DREADD-nél egy új technológiát alkalmazunk, amellyel lokális ingerlést lehet elérni. (4) Vizsgálni fogjuk élettani állapotok szerepét a szerotonin hatások kialakulásában. A szociális viselkedés minden fő elemét vizsgáljuk majd, a szociális motivációtól az agresszióig.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A szerotonin hatását magyarázó elméleteket részben megkérdőjelezik az ellentmondásos kutatási eredmények, a szerotonin hatásainak erős függése az élettani és környezeti tényezőktől, valamint rendellenes klinikai megfigyelések. Egyre nő azoknak a dokumentált eseteknek a száma, amelyek során a szerotonin felvétel gátlók dűrohamokhoz vezettek, sőt, emberölést idéztek elő egyes pácienseknél. Bár a szerotonin hatásaival kapcsolatos elképzelések széles körben elfogadottak, ezek a leletek nemcsak azt mutatják, hogy a szerotonerg rendszert nem ismerjük eléggé, hanem azt is, hogy működésének alapkérdései sem teljesen tisztázottak. Hipotézisünk az, hogy az ellentmondó, sőt rendellenes hatások hátterében a két szerotonerg központ közötti hatásbeli különbségek, illetve a két rendszer egyensúlyának megbomlása áll. Ezt az elképzelést közvetetten a két rendszer funkcionális különbségei (volumetriás illeve szinaptikus kommunikáció), illetve közvetlenül új kísérleti eredményeink támasztják alá. Előzetes vizsgálataink kiterjesztésével a következő fő kérdésekre keressük a választ: hogyan befolyásolja a DRN, az MRN és ezek interakciója a szociális viselkedés egyes elemeit? Mi ebben a szerepe a raphe központok szerotonerg és glutamáterg idegsejtjeinek? Létrehozhatók-e olyan élettani állapotok, amelyek körülményei között aberráns szerotonerg hatások (pl. fokozott agresszió) jelenik meg?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Bár a szerotonerg neurotranszmisszió kutatása a figyelem központjában áll, a projektben feltett kutatási kérdésekre jelenleg nincs válasz. Ennek valószínű oka az, hogy e kérdések megválaszolását az idegtudományi módszerek közelmúltban bekövetkezett fejlődése tette lehetővé, és a jelek szerint e módszereket eddig még nem használták fel a szerotonin és a szociális viselkedés közötti bonyolult kapcsolat tisztázása érdekében. Várható eredményeink a következőkben foglalhatók össze: azonosítani fogjuk a két szerotonerg központ saját szerepét és interakcióiknak jelentőségét a szociális viselkedés fő elemeinek, a szociális motiváció és memória, illetve szociális és agresszív viselkedés szabályozásában. A szerotonerg és glutamáterg mechanizmusok elkülönítése nemcsak a szerotonerg neurotranszmisszó, hanem az MRN és DRN általános szerepének megismerése szempontjából is fontossá válik. A stressz mechanizmusainak bevonása a vizsgálatba hozzájárul majd annak megértéséhez, hogy miért válthatnak ki eltérő hatásokat ugyanazok a vegyületek különböző embereknél, sőt magyarázatot szolgáltathat a violencia megjelenésére is. Reményeink szerint a kutatás a gyógyszerfejlesztés szempontjából is hasznos lehet. A szerotonerg vegyületek a legfontosabb pszichotróp anyagok közé tartoznak. A hatásaikkal kapcsolatos aggodalmak aláaknázhatják a közvélemény bizalmát, ami idővel hátráltatni fogja klinikai alkalmazásaikat. Bár a szerotonin felvétel gátlók alapvetően a csökkentik a szorongást és agressziót, a kezelés korai fázisában, egyes betegeknél nemcsak violenciát, hanem pánikrohamokat is előidézhetnek. Ezek okainak megismerése nemcsak tudományos szempontból fontos. Az új simeretek hozzájárulhatnak az egyes pácienseknek legjobban megfelelő kezelések kiválasztásához, illetve új, kedvezőbb hatású szerotonerg gyógyszerek kifejlesztéséhez.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A szerotonin az agytörzsben termelődik, de eljut az előagyba, ahol szerepet játszik az érzelmek szabályozásában. A hatásait fokozó anyagokat mentális zavarok kezelésére használják, amelyek gyógyászati hasznossága kétségtelen, de néha érthetetlen tüneteket idéznek elő. E szorongásoldó vegyületek néha pánikrohamokhoz vezetnek a kezelés kezdetén, míg az agresszió kezelésére alkalmazott vegyületek dührohamokat válthatnak ki. A rendszert tehát nem ismerjük eléggé, sőt, működésének alapjai is tisztázandók. Projektünkben a két fő szerotonerg idegközpont, a dorzális és mediális raphe elkülönített vizsgálatára teszünk javaslatot, ugyanis egy nemrég lezajlott vizsgálatunk szerint a két központ eltérő szerepet játszik a szociális viselkedésben. Feltételezzük, hogy a szerotonerg érthetetlen hatásainak hátterében a két rendszer egyensúlyának megbomlása játszik szerepet. Vizsgálni fogjuk a szociális élet valamennyi fő vonatkozásában, a szociális motivációtól az agresszióig. Ezen túl elkülönülten fogjuk vizsgálni a bennük található szerotonerg és glutamáterg neuronok szerepét is. Ennek oka, hogy a közelmúltban nemcsak azt igazolták, hogy a raphe magvak glutamáterg idegsejteket is tartalmaznak, hanem azt is, hogy a raphe magok nyúlványainak igen jelentős része ezt a jelátvivő anyagot hordozza. Megvizsgáljuk majd azokat az ideghálózatokat, amelyek a raphe hatásait közvetítik, és azokat a körülményeket, különös tekintettel a stressz mechanizmusaira, amelyek megváltoztathatják a szerotonerg rendszer hatását. A kutatás új információkat szolgáltat majd a rendszer működéséről, ezzel járulova hozzá új szerotonerg gyógyszerek létrehozásához.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
This project aims at dissecting the social behavioral roles of the two main serotonergic nuclei, the dorsal and median raphe nucleus (DRN, MRN) in mice. The proposal was prompted by our recent optogenetic studies showing that the impact of the two nuclei on social behavior is different. The pro-social and anti-aggression effects of serotonin were observed after MRN stimulation. By contrast, DRN stimulation resulted in an "a-social" behavioral pattern characterized by a general reduction of social interactions that covered both social and aggressive behaviors. This suggests that social behavior is controlled by two distinct and separately operating serotonergic systems in the brain and imbalances in their functioning may explain controversies regarding their roles, and some inexplicable clinical findings detailed in the next summary. We propose to (i) dissect the roles of the two nuclei by the optogenetic and DREADD techniques and to investigate their interactions by their combination; (ii) to further dissect the role of DRN/MRN glutamatergic and serotonergic mechanisms by employing transgenic techniques (e.g. by using CRE mice to separately stimulate glutamatergic and serotonergic mechanisms), (iii) to investigate the network subserving serotonin effects by axonal optogenetic stimulation in projection areas and/or by the local induction of DREADD-mediated stimulation by a recently developed technique, and finally (iii) to investigate the impact of the physiological status of the individual on the social behavioral roles of serotonergic neurotransmission. All major aspects of social behavior will be covered from social motivation to aggression.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Current theories on the role of serotonin are recurrently hampered by conflicting evidence and by the impact of physiological and environmental factors on the effects of serotonergic agents, whereas their clinical applications are jeopardized by an increasing number of documented cases where serotonin reuptake blockers elicited violence; moreover, homicide in certain patients. Despite the wide acceptance of the general view on the role of serotonin, these findings indicate that serotonin neurotransmission is not only poorly understood, but basic aspects of its functions require further scrutiny. We hypothesize that discrepant findings; moreover, anomalies reported earlier are at least partly due to the differential involvement of the two main serotonergic systems (DRN and MRN) in the control of social behavior, and the relationship between their effects. Imbalances in serotonin functioning may occur in response to the above-mentioned physiological and environmental factors. This assumption is indirectly supported by the differential mode of action of serotonergic neurons located in the DRN and MRN (volume transmission and synaptic communication, respectively), and by more direct evidence recently obtained in our laboratory. By extending the scope of preliminary experiments we aim at answering the following basic questions. How do the DRN and MRN as well as their interaction affect various aspects of social behavior? What is the contribution of serotonergic and glutamatergic mechanisms to these effects? Are there physiological states under which enhanced DRN/MRN serotonin activity leads to atypical effects, e.g. violence?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Albeit the role of serotonergic nuclei is under close scrutiny, no answers are available for the questions asked in the present proposal. The likely reason is that the proposal is enabled by recent advancements in neuroscientific methods, and it occurs that the novel research tools have not been used so far to understand the intricate relationship between serotonergic functions and social behavior. We expect that the study will delimit the particular roles of the two major serotonergic nuclei in controlling major aspects of social behavior e.g. social motivation and memory, social behavior per se, and aggression. In addition, the interactions between these two nuclei will also be investigated. We also expect that the differentiation of serotonin and glutamate neurotransmission-mediated roles, beyond delimiting the role of serotonergic raphe neurons, will significantly contribute to the understanding of these nuclei as a whole. Furthermore, our studies concerning the HPA-axis may help understanding why the very same serotonergic ligand exerts distinct effects in different subjects. These findings may explain violence induced by SSRIs in certain patients. We expect in addition that basic information on the role of the serotonergic system in controlling social behavior will have an impact on drug development programs. Serotonergic compounds are highly important components of psychotropic medications. Concerns related to their aberrant effects on aggression and to a certain extent anxiety undermine public trust, which over time may hinder their clinical use. These primarily anxiolytic and anti-aggression agents may not only induce violence but also panic attacks, especially in early phases of treatment or in particular individuals. Understanding basic aspects of their functioning by modern tools of investigation is important not only from a scientific point of view, but also from the perspective of better patient selection for particular treatments and for the development of novel serotonergic agents with improved modes of action.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Serotonin is produced in the brainstem, and is released upstream into higher order brain areas where it contributes to the control of emotions. Pharmacologic agents enhancing its release are used in the clinic to treat mental disorders. While these agents are clinically useful, sometimes they have inexplicable side effects. For instance, these anxiolytic agents may cause panic attacks early in the treatment; on the other hand serotonergic compounds used to treat aggression make some patients violent. This shows that the serotonergic system is not only poorly understood, but basic aspects of its roles require further scrutiny. Here we propose to dissect the social behavioral roles of the two major serotonergic nuclei the dorsal and medial raphe. The reason is that recent studies from our laboratory show that the two nuclei are implicated in social behavior differently. We hypothesize that the unexpected effects of agents are explained by imbalanced functioning of the two nuclei. We will investigate their roles separately in all the major aspects of sociality from social motivation to aggression. We will dissect raphe mechanisms further by studying both serotonergic and glutamatergic neurotransmission, as recently it was shown that the raphe nuclei not only contain glutamatergic neurons, but these provide a considerable share of raphe projections. We will also investigate the neural networks affected by the raphe nuclei, and conditions that can change their roles with particular reference to the mechanisms of stress. Data provided by this project will lead to a better understanding of serotonergic functions, and will provide useful information for drug development.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Fazekas CL, Bellardie M, Török B, Sipos E, Tóth B, Baranyi M, Sperlágh B, Dobos-Kovács M, Chaillou E, Zelena D.: Pharmacogenetic excitation of the median raphe region affects social and depressive-like behavior and core body temperature in male mice., Life Sci 286:120037. doi: 10.1016/j.lfs.2021.120037., 2021 | | Chaves T, Török B, Fazekas CL, Correia P, Sipos E, Várkonyi D, Hellinger Á, Erk D, Zelena D.: Median raphe region GABAergic neurons contribute to social interest in mouse., Life Sci. 2021 Dec 9;289:120223. doi: 10.1016/j.lfs.2021.120223., 2021 | | Chaves T, Fazekas CL, Horváth K, Correia P, Szabó A, Török B, Bánrévi K, Zelena D.: Stress Adaptation and the Brainstem with Focus on Corticotropin-Releasing Hormone., Int J Mol Sci. 22(16):9090. doi: 10.3390/ijms22169090., 2021 | | Zelena D, Demeter K, Haller J, Balázsfi D.: Considerations for the use of virally delivered genetic tools for in-vivo circuit analysis and behavior in mutant mice: a practical guide to optogenetics., Behav Pharmacol. 2017 Dec;28(8):598-609. doi: 10.1097/FBP.0000000000000361., 2017 | | Horváth HR, Fazekas CL, Balázsfi D, Jain SK, Haller J, Zelena D.: Contribution of Vesicular Glutamate Transporters to Stress Response and Related Psychopathologies: Studies in VGluT3 Knockout Mice., Cell Mol Neurobiol. 2017 Aug 3. doi: 10.1007/s10571-017-0528-7., 2017 | | Balázsfi DG, Zelena D, Farkas L, Demeter K, Barna I, Cserép C, Takács VT, Nyíri G, Gölöncsér F, Sperlágh B, Freund TF, Haller J.: Median raphe region stimulation alone generates remote, but not recent fear memory traces., PLoS One. 2017 Jul 14;12(7):e0181264. doi: 10.1371/journal.pone.0181264. eCollection 2017., 2017 | | Balázsfi D, Fodor A, Török B, Ferenczi S, Kovács KJ, Haller J, Zelena D: Enhanced innate fear and altered stress axis regulation in VGluT3 knockout mice., Stress 8:1-11. doi: 10.1080/10253890.2017.1423053., 2018 | | Balázsfi D, Zelena D, Demeter K, Miskolczi C, Varga ZK, Nagyváradi Á, Nyíri G, Cserép C, Baranyi M, Sperlágh B, Haller J.: Differential Roles of the Two Raphe Nuclei in Amiable Social Behavior and Aggression - An Optogenetic Study., Front Behav Neurosci. 12:163. doi: 10.3389/fnbeh.2018.00163. eCollection, 2018 | | Török B, Sipos E, Pivac N, Zelena D.: Modelling posttraumatic stress disorders in animals, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 90:117-133. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.11.013, 2018 | | 108. Fazekas CL, Balázsfi D, Horváth HR, Balogh Z, Aliczki M, Puhova A, Balagova L, Chmelova M, Jezova D, Haller J, Zelena D.: Consequences of VGluT3 deficiency on learning and memory in mice., Physiol Behav. 2019 Dec 1;212:112688. doi: 10.1016/j.physbeh.2019.112688., 2019 | | 109. Szőnyi A, Zichó K, Barth AM, Gönczi RT, Schlingloff D, Török B, Sipos E, Major A, Bardóczi Z, Sos KE, Gulyás AI, Varga V, Zelena D, Freund TF, Nyiri G.: Median raphe controls acquisition of negative experience in the mouse., Science. 2019 Nov 29;366(6469). pii: eaay8746. doi: 10.1126/science.aay8746, 2019 | | Fazekas CL, Balázsfi D, Horváth HR, Balogh Z, Aliczki M, Puhova A, Balagova L, Chmelova M, Jezova D, Haller J, Zelena D.: Consequences of VGluT3 deficiency on learning and memory in mice., Physiol Behav. 2019 Dec 1;212:112688. doi: 10.1016/j.physbeh.2019.112688., 2019 | | Szőnyi A, Zichó K, Barth AM, Gönczi RT, Schlingloff D, Török B, Sipos E, Major A, Bardóczi Z, Sos KE, Gulyás AI, Varga V, Zelena D, Freund TF, Nyiri G.: Median raphe controls acquisition of negative experience in the mouse., Science. 2019 Nov 29;366(6469). pii: eaay8746. doi: 10.1126/science.aay8746, 2019 | | Matuska R; Zelena D, Könczöl, K ; Papp RS ; Durst M; Guba D; Török B; Varnai P; Tóth ZE: Colocalized neurotransmitters in the hindbrain cooperate in adaptation to chronic hypernatremia, BRAIN STRUCTURE & FUNCTION, 2020 | | Fazekas CL, Sipos E, Klaric T, Török B, Bellardie M, Erjave GN, Perkovic MN, Lauc G, Pivac N, Zelena D: Searching for glycomic biomarkers for predicting resilience and vulnerability in a rat model of posttraumatic stress disorder., Stress. 2020 Nov;23(6):715-731., 2020 | | Török B, Fodor A, Zsebők S, Sipos E, Zelena D.: The Effect of Vasopressin Antagonists on Maternal-Separation-Induced Ultrasonic Vocalization and Stress-Hormone Level Increase during the Early Postnatal Period., Brain Sci. 11(4):444. doi: 10.3390/brainsci11040444., 2021 | | Dimén D, Puska G, Szendi V, Sipos E, Zelena D, Dobolyi Á.: Sex-specific parenting and depression evoked by preoptic inhibitory neurons., iScience. Sep 4;24(10):103090. doi: 10.1016/j.isci.2021.103090, 2021 | | Török B, Fazekas CL, Szabó A, Zelena D.: Epigenetic Modulation of Vasopressin Expression in Health and Disease., Int J Mol Sci. Aug 30;22(17):9415. doi: 10.3390/ijms22179415., 2021 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
