 |
Novel treatment stategy for focal cerebral ischemia: Tissue pH-dependent drug delivery relying on the use of nanoparticles
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
120358 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Bari, Ferenc |
| Title in Hungarian |
Új terápiás lehetőség a fokális agyi infarktus kezelésében: szöveti pH-tól függő gyógyszeradagolás nanopartikulumok segítségével |
| Title in English |
Novel treatment stategy for focal cerebral ischemia: Tissue pH-dependent drug delivery relying on the use of nanoparticles |
| Keywords in Hungarian |
agyi ischemia, nanomedicina, pH függő festék, multimodális képalkotás, patkány |
| Keywords in English |
cerebral ischemia, nanomedicine, pH dependent dye, multimodal imaging, rat |
| Discipline |
| Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences) | 65 % | | Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences) | 15 % | | Ortelius classification: Biophysics |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
Department of Medical Physics and Informatics (University of Szeged) |
| Participants |
Dékány, Imre
Farkas, Eszter
Janovák, László
Makra, Péter
Menyhárt, Ákos
Süle, Zoltán
Szabó, Írisz
Varga, Dániel Péter
Varga, Viktória Éva
Zölei-Szénási, Dániel
|
| Starting date |
2016-10-01 |
| Closing date |
2021-03-31 |
| Funding (in million HUF) |
47.958 |
| FTE (full time equivalent) |
10.80 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az agykérgi kúszó depolarizáció (spreading depolarization, SD) mechanizmusát célzó kutatások az elmúlt években jelentős lendületet kaptak annak a fontos megfigyelésnek köszönhetően, hogy az SD-k a sérült emberi agyban az elsődleges inzultust követően legalább egy héten keresztül nagy frekvenciával fordulnak elő. Az SD-k ischemiás stroke esetén a penumbra keringésének további mérséklése révén hozzájárulnak a lézió progressziójához, a neurológiai károsodások növekedéséhez.
Az előirányzott munka alaphipotézise szerint (i) az SD-khez társuló laktát-acidózis és az ischemia okán kialakuló szöveti acidózis egymást felerősítik, (ii) az így kialakult súlyos szöveti acidózis tükrözi a szövet metabolikus krízisének mértékét, ugyanakkor (iii) a pH jelentős változása felhasználható célzott terápiákat indukáló stimulusként.
Kutatásaink során meghatározzuk azokat a mechanizmusokat, amelyek az SD-hez társuló szöveti pH változást szabályozzák, olyan hatóanyagot szállító nanopartikulumokat tervezünk és szintetizálunk, amelyek pH-tól-függően a sérült szövetre koncentrálva adják le a hatóanyagot, és felmérjük a stratégia hatékonyságát a stroke kísérletes állatmodelljében.
A célkitűzések eléréséhez a laboratóriumunkban kifejlesztett, egyedi, kísérletes, agyi képalkotó rendszert és hagyományos elektrofiziológiai módszereket fogunk alkalmazni. A módszertani megközelítés kiegészül szövettani vizsgálatokkal, képanalízissel, és optikai jelfeldolgozással.
Remélt eredményeink az ischemiás stroke gyógyításában jelenthetnek komoly előrelépést.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az előirányzott kutatások az ischemiás stroke pathomechanizmusaira koncentrálnak. A kutatások központi hipotézise, hogy az agykérgi kúszó depolarizációval járó szöveti acidózis
- a laktát szöveti felhalmozódásának eredménye;
- időtartamát és mértékét a szénsav-anhidráz enzimrendszer hatékonysága szabályozza;
- és felhasználható gyógyszerek hatékony, az ischemiás területre célzott bejuttatására.
A hipotézis igazolására
- bioszenzor alkalmazásával megmérjük a szöveti laktát szintjét agykérgi kúszó depolarizációk lezajlása alatt;
- a szénsav-anhidráz enzimrendszert farmakológiailag gátoljuk, az enzimek szerepének tisztázására a szöveti pH helyreállításában kúszó depolarizációt követően;
- olyan nanopartikulumokat tervezünk és szintetizálunk, melyek pH-tól függően adják le a szállított hatóanyagot;
- meghatározzuk, hogy a nanopartikulumok (a bennük szállított hatóanyagok) csökkentik-e a káros kúszó depolarizációk kialakulását illetve a kialakuló infarktus méretét fokális előagyi iszkémia patkánymodelljében.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A stroke betegség Magyarországon és Európában a harmadik leggyakoribb halálok, melyet csak a szívinfarktus és a rák előz meg. A stroke előfordulási gyakorisága a lakosság öregedésével egyre nővekszik. A cerebrovaszkuláris megbetegedésekben szenvedők kezelése valamint rehabilitációja hosszan elhúzódó és költséges. Jelenleg nem áll rendelkezésünkre olyan általánosan alkalmazható terápia, amely a betegek teljes gyógyulását hozza; többek között azért, mert a stroke patofiziológiai folyamatai csak részben ismertek. Az agykérgi kúszó depolarizáció (spreading depolarization, SD) hozzájárul az agyi ischemiás sérülések patogeneziséhez. Mára nyilvánvalóvá vált, hogy az ischemiás gócok kiterejdésében az SD kulcsszerept játszik, amely a klinikai tünetek romlásában is megnyilvánul. Ezért nagy jelentőségű az SD-vel kapcsolatos neurodegeneratív mechanizmusok kísérleti állatokban történő vizsgálata, amely segítségével terápiás célpontok állapíthatók meg. Egy olyan terápia, mely kizárólagosan és nagy hatékonysággal csak a sérült szövetet célozza, nagy előrelépést jelent és nagy érdeklődésre tart számot a stroke kezelésében.
Az SD agyi sérülésekben betöltött kritikus szerepére hívja fel a figyelmet a nemzetközi, klinikusokból és kutatókból álló COSBID (CoOperative Study on Brain Injury Depolarizations; www.cosbid.org) csoport megalakulása is. Kutatásaink egyenesen kapcsolódnak a COSBID-hoz, és rendszeresen megtárgyalásra kerülnek a COSBID évente megrendezésre kerülő konferenciáján. A nemzetközi beágyazottság egyben a nemzetközi versenyképesség záloga. Bár a cerebrovaszkuláris megbetegedések kutatásának hazánkban is komoly hagyományai vannak, az SD vizsgálatára a haza kutatócsoportok közül mindez idáig csak a mi kutatócsoportunk specializálódott.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A stroke ideggyógyászati tünetei nyilvánvalóan függnek az elsődleges sérülés jellegétől és mértékétől. Azonban másodlagos események, mint az idegsejtek hullámszerűen tovaterjedő funkciókiesése az eredeti sérülés szomszédságában (agykérgi depolarizáció) szintén jelentősen rontják a betegség kimenetelét. Tanulmányozásuk kimagasló jelentőségű, hiszen míg a stroke betegek elenyésző százaléka számíthat az érelzáródás megszüntetése révén javulásra, a másodlagos sérülésekért felelős folyamatok gyógykezelése minden stroke beteg számára reményt hozhat a sikeresebb felépülésre.
Tervezett kutatásaink legfőbb célja, hogy hatékony gyógymódot találjon a stroke-ot követő másodlagos sejtkárosító folyamatok megelőzésére, így az infarktus növekedésének megállítására. A tervezett kutatás feladata, hogy meghatározott hatóanyagokat olyan szállító rendszerek, azaz nanorészecskék segítségével juttasson célba, melyek a gyógyszerek leadását célzottan a sérült szövetben, a szövetben lejátszódó sérülésre válaszolva kezdeményezik. Az elkészített, hatóanyag-hordozó nanorészecskéket a stroke egy kísérletes állatmodelljében vizsgáljuk. Reménykeltő eredményeink felvethetnék a lehetőségét egy kimagaslóan hatékony kezelés kidolgozásának a stroke-okozta károsodás csökkentésére betegekben.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Research on spreading depolarization considerably accelerated in the last decade, due to the highly significant observation that spreading depolarizations generate consistently and repeatedly in the injured human brain for at least over a week after the initial trauma, and contribute to lesions progression by worsening the perfusion of penumbra tissue.
The work put forward is driven by the main hypothesis, that (i) lactate acidosis associated with spreading depolarizations is superimposed on and additive to tissue acidosis caused by ischemia itself, (ii) reflects the metabolic crisis of the tissue at risk, and (iii) can be utilized to guide protective drug delivery that specifically targets sites prone to injury.
We will identify the mechanisms of tissue acidosis associated with spreading depolarization in the ischemic brain, design and synthetize nanoparticles that release the carried molecules in a pH-dependent fashion, and tests the efficacy of pH-guided drug delivery in animal models of focal cerebral ischemia.
In order to achieve these goals, we will rely on experimental, optical neuroimaging designed, implemented and constantly upgraded in our laboratory, and traditional, gold-standard electrophysiology. The technical approach will be fortified with histology, sophisticated image analysis and pertinent optical signal processing.
Our expected discoveries will help identify targets for therapeutic intervention relevant for the management of ischemic stroke.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The research proposed here sets the investigation of ischemic stroke as its central objective. The work put forward is driven by the main hypothesis, that brain tissue acidosis as a results of spreading depolarizations (a form of synchronous neural activation that occurs spontaneously in the ischemic brain)
- is caused by the accumulation of lactate;
- is determined by the activity of carbonic anhydrase enzymes;
- and can be utilized to drive drug delivery specifically to injured sites.
In order to test these hypotheses, we will
- measure tissue lactate concentration during spreading depolarization in the ischemic brain of rats;
- block carbonic anhydrase enzymes pharmacologically to determine the role of the enzyme system in tissue pH recovery after spreading depolarization;
- design and synthetize nanoparticles, which deliver drug to ischemic brain tissue in a pH-dependent manner;
- test whether the drugs associated with nanoparticles prevent the occurrence of spreading depolarizations or the expansion of the ischemic infarct in an experimental focal cerebral ischemia model in rats.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Ischemic injury to the brain continues to be a major public health concern. Stroke is the third most common cause of death in Hungary and Europe, coming only after heart disease and cancer, and its occurrence increases with our aging population. In Hungary, the incidence of death form stroke is 180 of 100,000 people annually. Patients with cerebrovascular diseases require long-lasting care with intensive and extended rehabilitation at considerable cost.
Spreading depolarization events are suspected to contribute to the pathogenesis of delayed ischemic neurological damage and deficit after subarachnoid hemorrhage, stroke and traumatic brain injury. It has become evident that permanent and transient depolarization of the nervous tissue is a major cause of progressive deterioration in border zones of traumatic or ischemic foci, and cause clinical deterioration. The accumulating clinical and experimental evidence justifies the suppression of spreading depolarization as a potential neuroprotective strategy in these conditions. Accordingly, it is highly relevant to explore the neurodegenerative mechanisms of spreading depolarization and cerebrovascular pathology in animal models, and thereby identify potential therapeutic strategies and targets for intervention. A therapy targeting the injured tissue selectively and with high efficacy is a promising major development in this respect.
The significance of spreading depolarization as a phenomenon associated with acute insults to the brain has been recognized by the foundation of the Cooperative Study on Brain Injury Depolarisations (COSBID), an international group of clinical and basic scientists investigating permanent and transient depolarization in the acutely injured brain. The progressively increasing interest in the field of research generates a competitive environment internationally. Even though cerebrovascular research has significant traditions within Hungary, our group is the only team focusing on the injurious potential of spreading depolarizations.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Brain injuries as a result of stroke can have devastating effects on the patients’ quality of life, and they impose a heavy burden on the health care system. The resultant neurological deficit obviously depends upon the severity and nature of the initial injury, but also upon secondary and progressive deleterious events, such as waves of brain cell malfunction that propagate across the regions surrounding the initial brain lesion. Their investigation is highly relevant, because much of the primary damage in the acute phase of ischemic stroke proves irreversible - yet, all stroke patients could benefit from the effective management of secondary pathophysiological processes. This is more feasible due to the considerably longer time window for intervention. Thus, the development of effective strategies to limit the progression of secondary injury is of fundamental importance to improve the prospect of successful recovery.
Our ultimate goal, therefore, is to develop a strategy of therapeutic potential to prevent the evolution of secondary damage, and thereby limit the progression of the infarcted zone after stroke. We will design and introduce a drug delivery system, which exclusively targets the injured tissue. Drugs will be associated with tiny nanoparticles, which will initiate drug delivery exclusively at injured sites in response to specific signals originating in areas prone to damage. The efficacy of the drug carrier nanoparticles will be tested in relevant experimental animal models of stroke. This promising approach offers the possibility to develop highly selective and effective therapy to limit infarct growth in all stroke patients.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
