Development of continuous drug crystallization procedure using polymer additives  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
121143
Type PD
Principal investigator Pataki, Hajnalka
Title in Hungarian Folyamatos gyógyszerhatóanyag kristályosítási eljárás fejlesztése polimer segédanyagok jelenlétében
Title in English Development of continuous drug crystallization procedure using polymer additives
Keywords in Hungarian folyamatos kristályosítás, gyógyszerhatóanyag, segédanyagok, Process Analytical Technology
Keywords in English continuous crystallization, drug, additives, Process Analytical Technology
Discipline
Chemical Engineering (Council of Physical Sciences)50 %
Ortelius classification: Environmental chemistry
Macromolecular Chemistry and Material Sciences (organic chemistry) (Council of Physical Sciences)50 %
Ortelius classification: Polymer chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Organic Chemistry and Technology (Budapest University of Technology and Economics)
Starting date 2016-12-01
Closing date 2021-11-30
Funding (in million HUF) 15.264
FTE (full time equivalent) 2.15
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A kristályos hatóanyagok morfológiai tulajdonságai (szemcseméret, kristályhabitus, polimorfia) a tisztítási lépésként is számon tartott kristályosítással alakíthatóak ki, ám bizonyos esetekben a hagyományosan végzett eljárással a kívánt szemcsetulajdonságok nem garantálhatóak. Megoldást jelenthet a formulációs segédanyagok alkalmazása, mellyel a kristálymorfológia a folyamat közben kedvező irányba módosítható. Ezen segédanyagok szerepét, a későbbi tervezett morfológia módosítás céljából a gócképződés és a kristálynövekedés tanulmányozásán keresztül érthetjük meg, melyet kísérleti úton valós idejű detektálásra alkalmas analitikai módszerekkel tanulmányozhatunk. Az inline nyomon követésre alkalmas szenzorokkal a folyamat mechanizmusának feltárásán túl lehetőség nyílik a valós idejű információn alapuló szabályozott gyártástechnológia, az ún. PAT (Process Analytical Technology) rendszerek kialakítására. A PAT, illetve a batch technológiát felváltó folyamatos eljárások fejlesztése a gyógyszeripari kutatások jelenlegi legfőbb törekvése. A közelmúltban kutatócsoportunk már publikált kedvező hatóanyagmorfológiát biztosító segédanyagos kristályosításokat, valamint elsőként közölte a Raman spektrometriai szabályozáson alapuló PAT néhány alkalmazási példáit. Jelen kutatás célja a segédanyagok hatóanyag kristályosításban tapasztalt pozitív szerepének részletesebb tanulmányozása inline analízis segítségével (ATR-UV/Vis, Raman spektrometria); egy a szakirodalomban még nem publikált valós idejű képfeldolgozáson alapuló kamerás rendszer fejlesztése és tesztelése; valamint egy kiválasztott segédanyagos kristályosítás folyamatos kristályosítási technológiával történő megvalósítása.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás alapkérdése hogy miként valósíthatóak meg kedvező termékmorfológiát biztosító gyógyszeripari kristályosítások formulációs segédanyagok felhasználásával, a folyamat mechanizmusának feltárásához és a későbbi szabályozott gyártástechnológia kialakításához nélkülözhetetlen inline analitikai módszereket alkalmazva. A tervezett kísérletek során a formulációs segédanyagok kedvező hatásának feltárásán túl vizsgálni kívánjuk, hogy miként lehetséges a szakaszos technológiaként végzett kristályosítási eljárást a jelenleg még számos nehézséget felvető folyamatos eljárással megvalósítani. Mivel a folyamatok megértéséhez nélkülözhetetlenek a valós idejű követésre alkalmas analitikai eszközök, így a pályázat arra is keresi a választ, hogy miként valósítható meg egy folyamat közbeni szemcseméretanalízisen alapuló kamerás rendszer kiépítése és hatékony alkalmazása a kristályosítás követésére és későbbi szabályozására.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A pályázat a kedvező hatóanyag morfológia fontosságát szem előtt tartva olyan formulálási segédanyagokkal végzett kristályosítások megvalósítását tűzi ki céljául, ahol egy lépésben biztosíthatóak a kristályos termékek megfelelő fizikai tulajdonságai (szemcseméret és habitus, polimorfia). Az így kapott megfelelő gördülékenységű kristályos hatóanyagból ugyanis – drága és esetleges hatóanyag degradációt eredményező feldolgozási lépések elhagyásával – kíméletesen és egyszerűen alakítható ki a végső szilárd gyógyszerforma. A kutatás jelentősége emellett, hogy a folyamatok analitikai szenzoros nyomon követésével lehetővé válik azok mélyebb megértése, javítása és jövőbeli tervezése így biztosítva a hosszú távú gazdaságos ipari gyártást. A pályázat további hozadéka, hogy egy eddigieknél komplexebb információt nyújtó valós idejű képanalízisen alapuló módszer kifejlesztését és alkalmazását irányozza elő. A segédanyagos kristályosításban szerzett tapasztalatokat pedig a jelenleg szakaszosan megvalósított eljárást felváltva gazdaságosabb ipari megvalósítást lehetővé tevő folyamatos kristályosításban hasznosítanánk. Kiemelt jelentősége van mindennek a gyógyszeriparban, gyógyszerhatóanyag árak növekedése és a kiélezett piaci verseny miatt.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A kristályosítás a gyógyszer szintézis utolsó lépéseként és egyben tisztítási műveletként meghatározza a szilárd hatóanyag legfontosabb kémiai és fizikai tulajdonságait. Ezen tulajdonságoknak fontos szerepük van a hatóanyag biológiai hasznosulásában, továbbá a végső gyógyszerforma kialakításában. A kutatás egyik iránya a kristályos hatóanyagok fizikai tulajdonságainak tervszerű módosítása a kristályosítás során, későbbi készítménytechnológiai lépésekben alkalmazott segédanyagokkal (pl. tablettázási segédanyagok). Amikor a kristályosítás önmagában nem elegendő a hatóanyag kedvező fizikai tulajdonságainak kialakítására (rossz gördülékenység) megoldást jelenthet ezen segédanyagok használata. Így az akár közvetlenül préselhető hatóanyag roncsoló és költséges technológiai lépések kihagyásával (őrlés, szárítás, granulálás) közvetlenül tablettává alakítható. A kutatás során olyan analitikai módszereket alkalmazunk mellyel a folyamatok mélyebb megértése és későbbi tervezése is lehetővé válik. Emellett a pályázat célul tűzi ki egy olyan új innovatív kamerás berendezés megalkotását, mellyel a folyamat során rögzített képeken a képződő szilárd kristályokról kaphatunk komplex információt. A gyógyszeripari kutatások legújabb irányaként pedig célunk a korábbi és jelen munka során szerzett tapasztalatokat folyamatos gyártás megvalósításában kamatoztatni.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The morphology of crystalline drug (crystal size and habit, polymorphic form) can be formed by crystallization method, but some cases the desired morphology cannot be guaranteed by this technology if it is done in traditionally way. The application of formulation additives in crystallization can be a solution to ensure favourable drug morphology. The additive assisted drug crystallization can be studied by real-time analytical monitoring to understand the effect of these excipients in the nucleation and crystal growth steps. In addition the role of such inline sensors is essential in the development of Process Analytical Technology (PAT) systems, which is one of the main research directions in pharmaceutical industry. In harmony with PAT, the replacement of batch processes to continuous technology is another significant task. The applicants have recently published some possibilities for additives assisted drug crystallization and the first examples for a real-time Raman based PAT system. The aims of the present research are to study the benefits of formulation additives in drug crystallization by the use of inline analytical methods (ATR-UV/Vis and Raman spectroscopy); the development of a new video imaging system based on real-time image analysis and the implementation of additive assisted drug crystallization with continuous crystallization technology.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The fundamental question of the research is how drug crystallization can be implemented with formulation additives using inline analytical methods in order to form desired product morphology. The application of real-time analytical sensors is essential to investigate the mechanism of additive assisted crystallization or to develop controlled production technologies. In addition the aimed experiments are meant to explore how continuous crystallization can be implemented instead of batch crystallization, since continuous technology configuration has several difficulties at present. The project also seeks to answer how a real-time image analysis based camera system can be developed in order to monitor and then control crystallization processes.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Taking in mind the significance of prosperous drug morphology the project aims to implement formulation additive assisted drug crystallization, where the convenient physical properties of drugs (crystal size and habit, polymorphism) can be formed in one step. Such processes are suitable to form direct compressible crystalline materials in one step, thus the complete pharmaceutical formulation procedure will be mild and cost-effective. The other significance of the project, that the applied real-time monitoring ensures the long range economical manufacturing by providing wide process understanding; continuous improvement and prospective development of crystallizations. Furthermore the research plans to develop a new real-time image analysis based camera system which provides more complex information about the crystallization processes. The experiences gained from additive assisted drug crystallization will be utilized in more economical continuous technology instead of traditionally batch crystallization. This is extremely important in the pharmaceutical industry due to the increase in prices of drugs (active ingredients) and because of the intense market competition.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Crystallization, which is the last step of drug synthesis and also a purification process, determines the main physical and chemical properties of the drugs. These chemical and physical properties have significant role in the bioavailability of the drug and in the subsequent formulation procedure. The project aims to perform purposeful modification of the physical properties of crystalline drugs using formulation additives (e.g. tableting excipients). When the crystallization alone is not enough effective to form the convenient physical characteristics of drugs (poor flowability), the application of such additives can be a solution for this problem. Thus direct compressible material can be crystallized avoiding destructive and expensive pharmaceutical technology steps (grinding, drying and granulation). The research work applies analytical methods to study the main correlation of crystallization processes. Other aim of the research is to develop new innovative camera system, where complex process information can be obtained with the aid of real-time image analysis. The applicants plan to make good use of the obtained knowledge in the implementation of continuous manufacturing in harmony with the latest pharmaceutical research directions.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A pályázat keretein belül folyamatos kristályosítási technológiákat dolgoztunk ki és hasonlítottunk össze egy áramlásos szintéziselegy feldolgozására. A tartály-, valamint csőreaktor, illetve a nagysugarú folyadéksugarak ütköztetésén alapuló impinging jet technika egyaránt alkalmas volt azonos termelékenységi tartományban megfelelő tisztaságú ám eltérő morfológiájú acetilszalicilsav előállítására. Mind batch mind pedig folyamatos kristályosításban vizsgáltuk a formulálási segédanyagok hatékonyságát a kedvezőbb gördülékenység elérése céljából. Integrált folyamatos kristályosítást-szűrést valósítottunk meg egy tartályreaktoros kristályosító és egy „revolveres” folyamatos szűrőberendezés összekapcsolásával. Ehhez integrált populációs mérlegegyenlet-modellt dolgoztunk ki a termék szűrhetőségének előrejelzésére. Tanulmányoztuk a granulálás területén már sikerrel alkalmazott in situ kamerás detektálás hatékonyságát a túlfolyós MSMPR kristályosítóból kicsepegő szuszpenzió méreteloszlásának meghatározásában. A PAT fejlesztések során polimorfia koncentráció szabályozást dolgoztunk ki inline Raman és ATR-UV/Vis spektroszkópia szimultán alkalmazásával, míg a korábbi Raman spektroszkópia alapú visszacsatolásos szabályozást továbbfejlesztve biotechnológiai folyamatokban is eredményesen alkalmaztuk.
Results in English
Within the tender framework, we developed and compared continuous crystallization technologies to process a flow synthesis mixture. The tank reactor, the plug flow reactor, and the impinging jet technique, based on the collision of high-velocity liquid jets, were suitable for producing pure acetylsalicylic acid in the same productivity range but with different crystal morphology. The effectiveness of the formulation additives was achieved in both batch and continuous crystallization to achieve better flowability or dissolution properties. Integrated continuous crystallization-filtration procedure was implemented by combining an overflow tank reactor and a continuous filtration carousel device. In addition to this, an integrated population balance model was developed to predict the filterability of the crystalline product. We investigated the efficiency of in situ camera detection, which has already been used successfully in granulation, in determining the crystal size distribution of the product of an overflow MSMPR crystallizer. During the PAT developments, polymorphism concentration control was developed using the simultaneous application of inline Raman and ATR-UV/Vis spectroscopy, while further developing the previous Raman spectroscopy-based feedback control was successfully applied in biotechnological processes.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=121143
Decision
Yes





 

List of publications

  
Tacsi Kornélia, Pataki Hajnalka, Domokos András, Nagy Brigitta, Csontos István, Markovits Imre, Farkas Ferenc, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György: Direct Processing of a Flow Reaction Mixture Using Continuous Mixed Suspension Mixed Product Removal Crystallizer, CRYSTAL GROWTH & DESIGN 20: (7) pp. 4433-4442., 2020
Tacsi Kornélia, Joó Ádám, Pusztai Éva, Domokos András, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Pataki Hajnalka: Development of a Triple Impinging Jet Mixer for Continuous Antisolvent Crystallization of Acetylsalicylic Acid Reaction Mixture, Chemical Engineering and Processing - Process Intensification, 165, 108446., 2021
Domokos András, Nagy Brigitta, Gyürkés Martin, Farkas Attila, Tacsi Kornélia, Pataki Hajnalka, Liu Yiqing Claire, Balogh Attila, Firth Paul, Szilágyi Botond, Marosi György, Nagy Zoltán K., Nagy Zsombor Kristóf: End-to-end continuous manufacturing of conventional compressed tablets: From flow synthesis to tableting through integrated crystallization and filtration, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 581: p. 119297., 2020
Nagy Brigitta, Szilágyi Botond, Domokos András, Tacsi Kornélia, Pataki Hajnalka, Marosi György, Nagy Zoltán K., Nagy Zsombor Kristóf: Modeling of Pharmaceutical Filtration and Continuous Integrated Crystallization-Filtration Processes, Chemical Engineering Journal, 413, 127566., 2021
Nagy Brigitta, Szilágyi Botond, Domokos András, Vészi Blanka, Tacsi Kornélia, Rapi Zsolt, Pataki Hajnalka, Marosi György, Nagy Zoltán K., Nagy Zsombor Kristóf: Dynamic Flowsheet Model Development and Digital Design of Continuous Pharmaceutical Manufacturing with Dissolution Modeling of the Final Product, Chemical Engineering Journal, 419, 129947., 2021
Marosi György, Hirsch Edit, Bocz Katalin, Toldy Andrea, Szolnoki Beáta, Bodzay Brigitta, Csontos István, Farkas Attila, Balogh Attila, Démuth Balázs, Nagy Zsombor K., Pataki Hajnalka: Pharmaceutical and Macromolecular Technologies in the Spirit of Industry 4.0, PERIODICA POLYTECHNICA-CHEMICAL ENGINEERING 62: (4) pp. 457-466., 2018
Madarász Lajos, Köte Ákos, Gyürkés Martin, Farkas Attila, Hambalkó Bence, Pataki Hajnalka, Fülöp Gergő, Marosi György, Lengyel László, Casian Tibor, Csorba Kristóf, Nagy Zsombor Kristóf: Videometric mass flow control: A new method for real-time measurement and feedback control of powder micro-feeding based on image analysis, International Journal of Pharmaceutics 580, 119223, 2020
Domokos András, Madarász Lajos, Stoffán György, Tacsi Kornélia, Galata Dorián, Csorba Kristóf, Vass Panna, Nagy Zsombor Kristóf, Pataki Hajnalka: Real-time monitoring of continuous pharmaceutical MSMPR crystallization using image analysis, Organic Process Research and Development, ("közlésre elfogadva"), 2022
Madarász Lajos, Köte Ákos, Gyürkés Martin, Farkas Attila, Hambalkó Bence, Pataki Hajnalka, Fülöp Gergő, Marosi György, Lengyel László, Casian Tibor, Csorba Kristóf, Nagy Zsombor Kristóf: Videometric mass flow control: A new method for real-time measurement and feedback control of powder micro-feeding based on image analysis, International Journal of Pharmaceutics 580, 119223, 2020
Tempfli Dóra, Borbás Enikő, Pataki Hajnalka, Csicsák Dóra, Völgyi Gergely, Sinkó Bálint, Takács-Novák Krisztina: Revisit of solubility of oxytetracycline polymorphs. An old story in the light of new results, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 149, 105328, 2020
Tacsi Kornélia, Gyürkés Martin, Csontos István, Farkas Attila, Borbás Enikő, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Pataki Hajnalka: Polymorphic Concentration Control for Crystallization Using Raman and Attenuated Total Reflectance Ultraviolet Visible Spectroscopy, CRYSTAL GROWTH & DESIGN 20: (1) pp. 73-86., 2019
György Marosi, Edit Hirsch, Katalin Bocz, Andrea Toldy, Beáta Szolnoki, Brigitta Bodzay, István Csontos, Attila Farkas, Attila Balogh, Balázs Démuth, Zsombor H. Nagy, Hajnalka Pataki: Pharmaceutical and Macromolecular Technologies in the Spirit of Industry 4.0, Periodica Polytechnica Chemical Engineering, 2018
Lajos Madarász, Zsombor K. Nagy, István Hoffer, Barnabás Szabó, István Csontos, Hajnalka Pataki, Balázs Démuth, Bence Szabó, Kristóf Csorba, György Marosi: Real-time feedback control of twin-screw wet granulation based on image analysis, International Journal of Pharmaceutics, 2018
György Marosi, Edit Hirsch, Katalin Bocz, Andrea Toldy, Beáta Szolnoki, Brigitta Bodzay, István Csontos, Attila Farkas, Attila Balogh, Balázs Démuth, Zsombor H. Nagy, Hajnalka Pataki: Pharmaceutical and Macromolecular Technologies in the Spirit of Industry 4.0, Periodica Polytechnica Chemical Engineering, 2018
Lajos Madarász, Zsombor K. Nagy, István Hoffer, Barnabás Szabó, István Csontos, Hajnalka Pataki, Balázs Démuth, Bence Szabó, Kristóf Csorba, György Marosi: Real-time feedback control of twin-screw wet granulation based on image analysis, International Journal of Pharmaceutics, 2018
Borbás Enikő, Kádár Szabina, Tsinman Konstantin, Tsinman Oksana, Csicsák Dóra, Takács-Novák Krisztina, Völgyi Gergely, Sinkó Bálint, Pataki Hajnalka: Prediction of Bioequivalence and Food Effect Using Flux- and Solubility-Based Methods, MOLECULAR PHARMACEUTICS 16: (10) pp. 4121-4130., 2019
Hirsch Edit, Pataki Hajnalka, Domján Júlia, Farkas Attila, Vass Panna, Fehér Csaba, Barta Zsolt, Nagy Zsombor K., Marosi György J., Csontos István: Inline noninvasive Raman monitoring and feedback control of glucose concentration during ethanol fermentation, BIOTECHNOLOGY PROGRESS e2848: (1) p. 23., 2019
Borbás Enikő, Kádár Szabina, Tsinman Konstantin, Tsinman Oksana, Csicsák Dóra, Takács-Novák Krisztina, Völgyi Gergely, Sinkó Bálint, Pataki Hajnalka: Prediction of Bioequivalence and Food Effect Using Flux- and Solubility-Based Methods, MOLECULAR PHARMACEUTICS 16: (10) pp. 4121-4130., 2019
Domokos András, Nagy Brigitta, Gyürkés Martin, Farkas Attila, Tacsi Kornélia, Pataki Hajnalka, Liu Yiqing Claire, Balogh Attila, Firth Paul, Szilágyi Botond, Marosi György, Nagy Zoltán K., Nagy Zsombor Kristóf: End-to-end continuous manufacturing of conventional compressed tablets: From flow synthesis to tableting through integrated crystallization and filtration, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 581: p. 119297., 2020
Tacsi Kornélia, Pataki Hajnalka, Domokos András, Nagy Brigitta, Csontos István, Markovits Imre, Farkas Ferenc, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György: Direct Processing of a Flow Reaction Mixture Using Continuous Mixed Suspension Mixed Product Removal Crystallizer, CRYSTAL GROWTH & DESIGN 20: (7) pp. 4433-4442., 2020
Tacsi Kornélia, Gyürkés Martin, Csontos István, Farkas Attila, Borbás Enikő, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Pataki Hajnalka: Polymorphic Concentration Control for Crystallization Using Raman and Attenuated Total Reflectance Ultraviolet Visible Spectroscopy, CRYSTAL GROWTH & DESIGN 20: (1) pp. 73-86., 2019
Bosits Miklós Hunor, Szalay, Zsófia, Pataki Hajnalka, Marosi György, Demeter Ádám: Development of a Continuous Crystallization Process of the Spironolactone Hydrate Form with a Turbidity-Based Level Control Method, Organic Process Research and Development, 25 (4), 760–768., 2021
Marosi György, Hirsch Edit, Bocz Katalin, Toldy Andrea, Szolnoki Beáta, Bodzay Brigitta, Csontos István, Farkas Attila, Balogh Attila, Démuth Balázs, Nagy Zsombor K., Pataki Hajnalka: Pharmaceutical and Macromolecular Technologies in the Spirit of Industry 4.0, PERIODICA POLYTECHNICA-CHEMICAL ENGINEERING 62: (4) pp. 457-466., 2018
Hirsch Edit, Pataki Hajnalka, Domján Júlia, Farkas Attila, Vass Panna, Fehér Csaba, Barta Zsolt, Nagy Zsombor K., Marosi György J., Csontos István: Inline noninvasive Raman monitoring and feedback control of glucose concentration during ethanol fermentation, BIOTECHNOLOGY PROGRESS e2848: (1) p. 23., 2019
Borbás Enikő, Kádár Szabina, Tsinman Konstantin, Tsinman Oksana, Csicsák Dóra, Takács-Novák Krisztina, Völgyi Gergely, Sinkó Bálint, Pataki Hajnalka: Prediction of Bioequivalence and Food Effect Using Flux- and Solubility-Based Methods, MOLECULAR PHARMACEUTICS 16: (10) pp. 4121-4130., 2019
Tempfli Dóra, Borbás Enikő, Pataki Hajnalka, Csicsák Dóra, Völgyi Gergely, Sinkó Bálint, Takács-Novák Krisztina: Revisit of solubility of oxytetracycline polymorphs. An old story in the light of new results, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 149, 105328, 2020
Csicsák Dóra, Borbás Enikő, Kádár Szabina, Tőzsér Petra, Bagi Péter, Pataki Hajnalka, Sinkó Bálint, Takács-Novák Krisztina, Völgyi Gergely: Towards More Accurate Solubility Measurements with Real Time Monitoring: A Carvedilol Case Study, New Journal of Chemistry, 45, 11618-11625, 2021
Gyürkés Martin, Madarász Lajos, Köte Ákos, Domokos András, Mészáros Dániel, Beke Áron Kristóf, Nagy Brigitta, Marosi György, Pataki Hajnalka, Nagy Zsombor Kristóf, Farkas Attila: Process Design of Continuous Powder Blending Using Residence Time Distribution and Feeding Models, Pharmaceutics, 12, 1119, 2020



Back »