 |
The regulation of axonal growth in Drosophila central nervous system
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
121193 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Gombos, Rita |
| Title in Hungarian |
Az axon növekedés szabályozásának vizsgálata a Drosophila központi idegrendszerében. |
| Title in English |
The regulation of axonal growth in Drosophila central nervous system |
| Keywords in Hungarian |
axon navigáció, idegrendszer, Drosophila, aktin, PCP jelátvitel |
| Keywords in English |
axon guidance, nervous system, Drosophila, actin, PCP pathway |
| Discipline |
| Cell genetics (Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Ortelius classification: Molecular genetics | | Developmental neurobiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: Animal growth | | Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Cellular and Developmental Biology |
| Department or equivalent |
Institute of Genetics (HUN-REN Biological Research Centre Szeged) |
| Starting date |
2016-10-01 |
| Closing date |
2022-03-31 |
| Funding (in million HUF) |
15.264 |
| FTE (full time equivalent) |
2.45 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az idegi működés alapja a megfelelő idegsejtek közötti kapcsolat kialakulása, így a neurobiológia egyik legfontosabb kérdése az axonok navigációját szabályozó folyamatok felderítése. Annak ellenére, hogy az elmúlt években egyre több jelátviteli útvonal, jelmolekula és receptor került azonosítására, mégis hiányosak az ismereteink az útvonalak pontos működéséről, és a sejtváz átrendeződéséért felelős fehérjék szabályozásáról. A Wnt/PCP jelátviteli útvonalat eredetileg a szöveti polaritás kialakításában játszott szerepe kapcsán azonosították, azonban az elmúlt években több publikáció is alátámasztotta a PCP fehérjék szerepét az idegrendszer fejlődése során. Előzetes vizsgálataink alapján a Wnt5/PCP jelátvitel fontos szerepet játszik a gombatest axonok navigációjában, aktiválva egy, a sejtváz átrendeződéshez közvetlenül kapcsolható aktin polimerizáló fehérjét, a dDAAM-ot. Vizsgálataink arra utalnak, hogy a jelátvitel több ponton eltér a szöveti polaritás kialakítása során feltérképezett folyamatoktól, mely eddig ismeretlen jelátviteli komponensek jelenlétét vetíti előre. Kísérleteink egyik célja, hogy azonosítsunk ezeket a géneket, illetve a már ismert résztvevőket genetikai és molekuláris biológiai módszerekkel szisztematikusan tesztelve próbáljuk mélyebben megérteni a teljes Wnt5/PCP jelátviteli út működését. Ezen felül tervezzük megvizsgálni, hogy a sejtváz effektorként működő formin típusú fehérjék szerepe és szabályozása mennyiben átfedő az axonok navigációja során, ami szintén sok fontos új információt szolgáltatna az irányított sejtváz átrendeződések szabályozásáról.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Vizsgálataink célja az axon növekedés szabályozásának pontosabb megértése, egy jelátviteli folyamat (a Wnt5/PCP szignalizáció) részletes feltérképezésével. Tervezett kísérleteinkkel megpróbáljuk megérteni a nyúlványnövekedés szabályozásának bonyolult folyamatát a Drosophila gombatestben, amelynek során a Wnt5 jelmolekula két eltérő membrán fehérjén (Fz és Stbm) keresztül hatva, ám azonos effektor fehérjét (dDAAM) aktiválva képes két eltérő irányba futó, ám egy axonhoz tartozó axon ágat megfelelően navigálni. Tesztelve az eddig ismert PCP jelátviteli elemeket, illetve új tagokkal kibővítve az útvonalat próbáljuk feltérképezni a jelátviteli folyamat részleteit, ezen belül is a lebeny specifikus nyúlványnövekedés szabályozásának kérdését, melynek hátterében egy molekuláris aszimmetria, a fehérjék aszimmetrikus lokalizációja és/vagy aktiválódása állhat. Kísérleteinkkel vizsgálni fogjuk a Dsh fehérje aktiválásának szabályozását, illetve a különböző forminok redundanciáját nem csak a gombatest, hanem a fotoreceptor axonok növekedése során is.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az idegsejt nyúlványok navigációjának megértése fontos új ismeretekkel járulna hozzá az egyedfejlődés megértéséhez. Vizsgálatainkkal eddig ismeretlen, az idegi fejlődéshez nélkülözhetetlen géneket azonosíthatunk, melyek így később már célzott kísérletek alanyai lehetnek magasabb rendű szervezetek esetén. A vizsgálataink középpontjában álló Wnt5/PCP jelátviteli modul egy igen bonyolult rendszer,amelynek in vivo vizsgálatára az általunk használt modell ideális. Nemcsak a rövid generációs idő, de a viszonylag gyors mutáns-generálás, és a vizsgálati eszközök sokszínűsége széleskörű analízist tesznek lehetővé. Munkánkkal lehetőségünk van feltérképezni egy olyan jelátviteli útvonalat, melynek sérülése olyan súlyos fejlődési rendellenesség kialakulásához vezethet, mint a süketség, a policisztás vesebetegség vagy a velőcső záródási rendellenesség (spina bifida). Nemrégiben publikált eredmények alapján az Appl (β amyloid protein precursor-like) fehérje is ehhez a jelátvitelhez kapcsolható. Az amyloid prekurzor fehérjék szerepe és szabályozása csak részben ismert, ezért kísérleteink fontos új információkat szolgáltathatnak a folyamat – és így esetlegesen az Alzheimer kór kialakulásának – megértéséhez.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az élet elengedhetetlen része, hogy érzékeljük a környezet változásait, és képesek legyünk reagálni rá. Mindezen folyamatokat az idegrendszer irányítja. Ahhoz, hogy a perifériáról, az érzékszerveinkből az ingerület eljusson az agyunkba, majd ott feldolgozva válasz történjen, több száz idegsejt kapcsolata szükséges. Egy-egy idegsejt nyúlványa, mellyel kapcsolatot tart egy másik sejttel, néhány cm-től akár egy méteres is lehet. Nem nehéz elképzelni tehát, hogy az egyedfejlődésünk során nagyon fontos, hogy az idegsejtek nyúlványai megtalálják célsejtjeiket. Azok a jelmolekulák, amelyek a nyúlványok útvonalkeresését irányítják részben már ismertek, azonban a folyamat részletei még nem világosak. Munkánk során egy ilyen jelátviteli rendszer, a Wnt5/PCP jelátviteli útvonal működését tervezzük részletesen is megvizsgálni annak érdekében, hogy pontosabban megértsük milyen sejten belüli változások történnek az axonok növekedése során. Kísérleteinket Drosophila modellen tervezzük elvégezni, eredményeink azonban az axon navigációs rendszerek erős evolúciós konzerváltsága miatt gerinces szervezetekben is relevánsak lehetnek.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Proper functioning of the nervous system relies on the formation of neuronal connections that is ensured by neuronal extensions, axons and dendrites. Although it is well known that axons are guided to their correct target sites by attractive and repulsive guidance cues through regulation of the growth cone cytoskeleton, how the guidance systems are linked to direct cytoskeletal rearrangements, remained largely elusive. Recent studies established that the Wnt/PCP (planar cell polarity) pathway, initially renowned for its ability to coordinate cellular polarization within the plane of an epithelial tissue, is also critical for various aspects of nervous system development, including axonal guidance, both in vertebrates and fruit flies. Recently, it was shown that a Wnt5/PCP guidance system regulates axonal growth in the Drosophila mushroom body, a brain center for learning and memory. In addition, we revealed that dDAAM, a formin type of actin assembly factor functions as a molecular effector of the PCP system in the mushroom body neurons. Remarkably, we also found that the PCP signaling system appears to operate in a different manner in neurons than in epithelial cells, and exhibit a very interesting axon branch specific regulation. The major aim of the current proposal is to gain a better understanding of the molecular machinery by which the Wnt/PCP system regulates the growth cone cytoskeleton, and ultimately, directed axonal growth. In addition, we would like to identify further cytoskeletal effector elements and link them to navigation systems. We hope that this comprehensive approach will significantly broaden our knowledge of the mechanisms of neuronal pathfinding.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our major aim is the better understanding of the regulation of neuronal cytoskeletal rearrangements during axonal growth by exploring the relationship between the navigation signals and the cytoskeletal regulatory proteins. In particular, we would like to analyze the role of the PCP navigation system in details to better understand the molecular mechanisms of this signaling pathway in the neuronal context. Interestingly, in the Drosophila mushroom body neurons the core PCP system regulates axonal guidance in an axon branch specific manner, although Wnt5, the putative Fz ligand does not appear to exhibit such a specificity. We want to understand how Fz is able to promote dorsal branch formation, while Stbm promotes medial branch formation. We assume that the PCP module is used to establish axonal branch specific molecular asymmetries in the mushroom body neurons, and we want to explore these asymmetries by detailed molecular genetic studies of the system. We hope to identify novel pathway components that may give us new clues about specificity, and we want to study the mechanisms of activation of Dsh, a key element of the pathway providing a direct link to cytoskeleton regulation through the actin assembly factor dDAAM. Finally, we plan to identify further cytoskeletal effectors that may help to understand axonal branch specificity, and expected to provide important new tools and information regarding the general mechanisms of axonal guidance.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Understanding the mechanisms of axonal growth and guidance is a pivotal question of neurobiology. Elucidating how axonal growth is regulated is important, both for our understanding of how the brain gets wired during development, and to help to devise better therapeutic strategies to regenerate injured or diseased neural tissues. Moreover, we expect to reveal important new findings on the Wnt/PCP signaling pathway which has been linked to severe pathologies in animal models, such as deafness, polycystic kidney disease and spina bifida. It is of particular interest that the PCP system has recently been linked to Appl (a β amyloid precursor-like protein), and thus the studies planned may provide new insights into β amyloid regulation and function which is potentially very useful for a better understanding of the molecular mechanisms of Alzheimer’s disease.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The nervous system allows the perception of our environment, and also it is required to control our responses to the changing environmental cues. In order to do so, neuronal cells form elaborate networks to receive, transmit and process information over long distances. Information in the nervous system is transmitted through slender cellular protrusions called axons and dendrites, of which the longest axons can span distances as long as tens of centimeters or even meters. Proper wiring of the brain (i.e. neurites reach their correct target cells) is absolutely critical for proper functioning of the nervous system. Axons are guided to their correct target cells by extracellular signals that control neurite extension during development. Whereas many of these navigation factors have already been identified, it is still largely unclear how they regulate the cell shape changes and the intracellular events that will lead to the actual physical advance of an axonal projection. The major aim of our study is to investigate one such kind of a signaling pathway (the so called Wnt/PCP pathway) in details to better understand the mechanisms of directed axon growth. Our primary model system will be the Drosophila central nervous system, however, it is important to point out that our results are likely to have implications in vertebrate systems as the molecular mechanisms of axonal guidance are known to extremely conserved throughout the animal kingdom.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
