 |
Interfering with depressive symptoms by manipulating a non-serotonergic raphe-hippocampal pathway
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
121248 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Barth, Albert Miklós |
| Title in Hungarian |
Depresszív tünetek kezelése egy nem-szerotoninerg raphe-hippokampális pálya modulációjával állatmodellben |
| Title in English |
Interfering with depressive symptoms by manipulating a non-serotonergic raphe-hippocampal pathway |
| Keywords in Hungarian |
depresszió, állatmodell, optogenetika, medián raphe, hippokampusz |
| Keywords in English |
depressive disorder, animal model, optogenetics, median raphe, hippocampus |
| Discipline |
| Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Ortelius classification: Neurobiology | | Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences) | 10 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Laboratory of Cerebral Cortex Research (Institute of Experimental Medicine) |
| Starting date |
2016-12-01 |
| Closing date |
2019-11-30 |
| Funding (in million HUF) |
15.087 |
| FTE (full time equivalent) |
2.10 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A depresszió világszerte több mint 340 millió embert érint, és az előrejelzések szerint 2030-ra az egész világra kiterjedő vezető egészségügyi problémát fog jelenteni. Bár számos kezelési megközelítés létezik, a betegek megközelítőleg 40 %-a nem reagál semmilyen terápiára.
A klasszikus monoamin teória szerint a depressziót a monoaminerg, különösképpen a szerotoninerg rendszer alulműködése okozza. Az agy legfőbb szerotonin forrása az agytörzsi medián és dorzális raphe magvak. Számos human és állatkísérletes adat utal a medián és dorzális raphe magvak antagonisztikus hatására pszichopatológiás állapotokban. Azonban az irodalmi adatok ellentmondók abban a tekintetben, hogy a dorzális vagy medián raphe alul-, vagy túlműködése állhat a depressziós tünetek hátterében. A legtöbb preklinikai tanulmány a dorzális raphét vizsgálja, és az eredményeket általánosítja az egész szerotoninerg rendszerre figyelmen kívül hagyva a medián raphét.
Egyre növekvő számú humán és állatkísérletes adat azonban rávilágít arra, hogy a medián raphe a hippokampusz révén alapvetően képes befolyásolni a memória konszolidációs folyamatokat. A jelenlegi elképzelés szerint a medián raphe akadályozza a negatív élmények eltárolását. Az adatok azt is mutatják, hogy minél kevésbé képes a medián raphe megakadályozni a negatív élmények hippokampális eltárolását, a depressziót jellemző szubjektív tehetetlenség érzése, illetve a szorongásos állapot annál inkább dominánssá válik.
A pályázat célja, hogy egy specifikus medián raphe sejtcsoport modulációjával megakadályozza a negatív emléktartalmak tárolását, és így a depressziós állapot kialakulását.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A legújabb irodalmi adatok arra utalnak, hogy a medián raphe sejtcsoportjainak nagy része nem szerotoninerg, hanem 3-as típusú vezikuláris glutamát transzportert (VGLUT3) fejeznek ki, és alapvetően glutamátot szabadítanak fel. Kutatócsoportunk elsőként írta le, hogy a glutamáterg raphe-hippokampális pálya időben rendkívül precízen, és hatékonyan képes aktiválni meghatározott gátlósejteket a hippokampuszban (Varga et al., Science, 2009). Ezek az eredmények fölvetik a kérdést, hogy az eddig a szerotoninerg rendszer nem megfelelő működéséhez kötött kóros állapotok legalább részben a medián raphe glutamáterg komponensének kóros működéséhez kapcsolhatók.
A fenti adatok alapján feltételezzük, hogy a glutamáterg medián raphe-hippokampális összeköttetés a serkentés-gátlás egyensúlyának szabályozásával központi szerepet tölthet be a negatív memóriatartalmak rögzülésében. Így a medián raphe glutamáterg része alapvetően befolyásolhatja a depresszióval kapcsolatban álló tanult tehetetlenség kifejlődését.
A jelen pályázatban célunk, hogy a tanult tehetetlenség egérmodelljében a glutamáterg raphe-hippokampális pálya szelektív modulációjával megakadályozzuk a negatív emléknyomok eltárolását, és a depresszió jellegű tünetek kialakulását.
A pályázati cél megvalósításához genetikailag módosított egerekben fogjuk opto-, és farmakogenetikai módszerekkel növelni, illetve csökkenteni a medián raphe glutamáterg sejtek aktivitását különböző időablakokban a tanult tehetetlenség egy állatmodelljében. Továbbá elektrofiziológiai mérésekkel követni fogjuk a hippokampális populációs mintázatokat, a depresszió jellegű tünetek kifejlődése során.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A pályázat középpontjában a depresszív tünetek állnak, egy betegségé, amely világszintű gazdasági, és egészségügyi problémát jelent. A WHO előrejelzése szerint 2020-ra a második helyet fogja elfoglalni a várható élettartamot szignifikánsan csökkentő (Disability Adjusted Life Years) megbetegedések között. Adatok azt is mutatják, hogy a depressziós megbetegedés fő oki tényező az öngyilkosságokban és az ischémiás szívbetegségek kialakulásában. Azonban az antidepresszáns kezelés gyakran nem vezet klinikailag szignifikáns állapotjavuláshoz.
A pályázatban a depresszív megbetegedés egy nem-szerotoninerg összetevőjére fókuszálunk.
A jelenleg forgalmazott antidepresszánsok túlnyomó részének hatásmechanizmusa a klasszikus monoamin hipotézisen alapszik, amely a monoamin neurotranszmitterek egyensúlyának fölborulását jelöli meg a depresszív megbetegedés fő okaként. Azonban a betegek több mint 40 %-a nem reagál a jelenleg elérhető gyógyszeres terápiára. A jelenlegi pályázat a glutamáterg medián raphe pályát vizsgálva föltárhat a klasszikus monoamin megközelítés alternatíváját jelentő kezelési támadáspontot.
A gyakorlati felhasználhatósági oldalon túl ki kell emelni a tervezett pályázat alapkutatási jelentőségét is. Közelmúltbeli eredményei rámutattak a medián raphe sejttípusainak sokféleségére, azonban ezen új komponensek normál és kóros állapotokban betöltött szerepe tisztázatlan. Az optogenetikai, és farmakogenetikai megközelítés lehetővé teszi sejtcsoportok elkülönített vizsgálatát éber, szabadon mozgó állatban.
Fontos továbbá kiemelni, hogy kísérleteink során cél a patológiás állapotot kísérő hippokampális reorganizáció monitorozása, a kóros folyamatokba történő célzott beavatkozással párhuzamosan. A tervezett kutatási program így kulcsfontosságú adatokat szolgáltathat a normál működés patológiás állapotba történő átmenetének mechanizmusairól is.
A Laborban folyó közel 3 évtizedes medián raphe kutatás párosítva a legújabb kísérletes technikákkal egyedülálló hátteret biztosít a tervezett projektnek. Az eredmények új komponenst tárhatnak fel a depresszió kórfolyamatában, és lehetséges kezelési irányokat tárhatnak fel.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A depressziós megbetegedés több mint 340 millió embert érint világszerte, és az előrejelzések szerint 2030-ra vezető egészségügyi problémát fog jelenteni. Az antidepresszáns gyógyszerek túlnyomó többsége a klasszikus monoamin hipotézisen alapszik, amely szerint a depresszió a monoaminerg azon belül is kiváltképp a szerotoninerg rendszer alulműködésének az eredménye. Azonban a betegek megközelítőleg 40 %-a nem válaszol a terápiára, jelezvén, hogy a klasszikus teória nem kielégítően magyarázza a depresszió kóroktanát.
Az agyban a szerotonin legfőbb forrásai az agytörzsi dorzális és medián raphe magvak. Közelmúlt eredményei a medián raphe sejttípusainak jelentős sokféleségét bizonyították. Kutatócsoportunk a moduláció egy új fajtáját írta le, amelyben nem a medián raphe-ra jellemzőnek tartott szerotonin, hanem a glutamát közvetíti a jelet a hippokampusz felé (Varga et al., Science, 2009). A hippokampusz az epizodikus memória kialakulásának központi helye, és a jelenlegi nézet szerint a medián raphe a negatív emléknyomok tárolását gátolja. Ezen adatok alapján feltételezzük, hogy a glutamáterg medián raphe-hippokampális kapcsolat a felelős a negatív emléknyomok rögzülésének szabályozásáért, és így központi szerepet tölthet be a depressziós állapot kifejlődésében, és fenntartásában.
Jelen pályázatban a célunk hogy a negatív emléknyomok rögzülését, és így a depressziós állapot kialakulását megakadályozzuk. A kitűzött cél megvalósításához genetikailag módosított állatokat fogunk alkalmazni, amelyekben lehetővé válik, hogy optikailag, és farmakológiailag szabályozzuk a glutamáterg medián raphe sejtcsoport működését a depresszív állapot kifejlődésének különböző szakaszaiban.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Major depressive disorder affects more than 340 million people worldwide, and it is predicted to become the leading cause of global disease burden by 2030. Although there are multiple treatment options, approximately 40% of patients do not respond to any therapy.
According to the classical monoamine hypothesis, depression is the result of hypoactivity of monoaminergic, especially the serotonergic system. The main sources of serotonin in the brain are the dorsal and median raphe nuclei in the brainstem, and indeed several human and animal data indicate potential antagonistic effects of these nuclei in psychopathologies. However, there is a significant controversy in the literature whether dorsal or median raphe hyper or hypoactivity underlie depressive symptoms. Moreover, most preclinical studies focus on the dorsal raphe while ignoring the median raphe network, and tend to generalize to all serotonergic neurons.
An increasing amount of both human and animal studies highlights the role of the median raphe in the consolidation of episodic memory through the modulation of the hippocampus, the core of the episodic memory circuitry. According to the current view, the median raphe ‘resilience’ system normally counteracts the storage of aversive memories. Failure to deactivate the hippocampus for interrupting the memorization of traumatic events correlated with depression, self-reported ‘hopelessness’ and anxiety.
The aim of this proposal is to interfere with the consolidation of aversive memory contents and halt the development of depressive state by modulating specifically a median raphe cell population.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Recently the majority of median raphe cell populations were proved to be non-serotonergic, express vesicular glutamate transporter type 3 (VGLUT3), and communicate by releasing glutamate. Our group uncovered a novel mode of modulation by the glutamatergic raphe-hippocampal connection capable of recruiting defined types of inhibition at unprecedented temporal precision and efficiency (Varga et al., Science, 2009). These reports raise the intriguing possibility that pathologies previously connected to serotonergic dysfunction may be at least partially caused by the impaired glutamatergic component of the raphe-hippocampal system.
Based on these data we hypothesize that the glutamatergic median raphe-hippocampal projection may play a central role in the consolidation of aversive memories by shifting the excitation-inhibition balance during the formation of memory traces. Thus, the glutamatergic component of the median raphe circuitry may be decisive in the formation of the characteristic learned helplessness state of depression.
In the proposed research our goal is to interfere with the consolidation of aversive memories and the formation of depressive symptoms by selectively modulating the glutamatergic median raphe-hippocampal pathway in a mouse model of learned helplessness. To accomplish our aims, we will use pharmacogenetic and optogenetic methods in genetically modified mouse lines to selectively activate or suppress median raphe glutamatergic neurons at different time points after the initial insult in the learned helplessness model. Moreover, we will monitor hippocampal population patterns as the animal progresses from a healthy to a depressed state.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The proposal focuses on depression, a disease with a worldwide, increasing economical and health burden.
According to the WHO prediction, depression will be the second in the ranking of Disability Adjusted Life Years calculated for all ages by the year 2020. New data also indicate that depressive disorder is a major contributor to the burden of suicide and ischemic heart disease. However, antidepressant treatment often did not lead to "clinically significant" improvement of patients’ status.
In the application we will focus on a non-serotonergic component of depressive disorder.
Almost all currently marketed antidepressants are based on the classical monoamine hypothesis which points to the imbalance of monoamine neurotransmitters as a main cause of depressive disorder. However more than 40% of patients do not respond to the current medications. The current proposal, by investigating the glutamatergic median raphe projection might uncover other mechanism and treatment targets than the classical, monoamine-based approach.
Beyond the above detailed translationally relevant aspects of the proposed research, it will provide important contribution to basic science as well. Recently a significant diversity of cell populations in the median raphe has been observed but the role of the newly identified neuron types in the regulation of normal and pathological brain operation is unexplored. The optogenetic and pharmacogenetic approach enable us the selective interrogation of specific cell populations in the intricately complex median raphe of the awake behaving animal.
The almost 3 decade long median raphe research in our lab paired with the most current methodology warrants an ideal and competent environment for the proposed research. The results would identify a new component of depression pathogenesis and, concurrently, we may also point to novel directions in the treatment of therapy-resistant depression.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Major depressive disorder affects more than 340 million people worldwide, and it is predicted to become the leading cause of global disease burden by 2030. Almost all of the antidepressant medications are based on the classical monoamine hypothesis which claims that depression is the result of an imbalance or deficiency of the monoaminergic, especially the serotonergic system. However approximately 40% of patients do not respond to any therapy, indicating that the classical theory might be partly insufficient to explain the pathomechanism of depression.
The main sources of serotonin in the brain are the dorsal and median raphe nuclei in the brainstem. Recently, a significant diversity of median raphe neurons has been demonstrated. Our group uncovered a novel mode of modulation by the glutamatergic median raphe-hippocampal connection (Varga et al., Science, 2009). Hippocampus is the core of the episodic memory circuitry and according to the current view, the median raphe system normally counteracts the storage of aversive memories. Based on these data we hypothesize that the glutamatergic median raphe-hippocampal projection may play a central role in the consolidation of aversive memories and therefore it can be a key element in the development and stabilization of the depressive state.
The aim of this proposal is to interfere with the consolidation of aversive memory contents and ultimately, with the development of the depressive state. To achieve this aim, we are going to use genetically modified animals to optically and pharmacologically modulate the glutamatergic median raphe cell population at different timepoints during the development of the depressive state.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
