 |
Investigation on circulating follicular T helper cell functions and their potential modulation in systemic autoimmune diseases
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
121327 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Szabó, Krisztina |
| Title in Hungarian |
A cirkuláló follikuláris T helper sejtek funkciójának és befolyásolási lehetőségeinek vizsgálata szisztémás autoimmun kórképekben |
| Title in English |
Investigation on circulating follicular T helper cell functions and their potential modulation in systemic autoimmune diseases |
| Keywords in Hungarian |
cirkuláló follikuláris T helper sejt, B sejt alcsoportok, T-B sejt interakció, mikroRNS, primer Sjögren-szindróma, szisztémás lupus erythematosus, szisztémás sclerosis |
| Keywords in English |
circulating follicular T helper cell, B cell subsets, T-B cell interaction, microRNA, primary Sjögren’s syndrome, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis |
| Discipline |
| Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Institute of Internal Medicine (University of Debrecen) |
| Participants |
Zeher, Margit
|
| Starting date |
2016-10-01 |
| Closing date |
2020-09-30 |
| Funding (in million HUF) |
15.090 |
| FTE (full time equivalent) |
3.20 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A szisztémás autoimmun betegségek pathogenezisében kiemelt szerepet játszik az adaptív immunitás zavara, amely a humorális immunválasz károsodásában is megnyilvánul. Az autoimmun betegségek immunszabályozási zavarának egyik jellemző következménye az autoreaktív B sejtklónok felszaporodása. Mindennek szerológiai megnyilvánulásaként említhető az emelkedett immunglobulin szint, a fokozott magas-affinitású autoantitest termelődés, illetve a pathológiás mértékű immunkomplex képződés. A pSS, SLE és SSc szisztémás autoimmun betegségek, melyekben a saját szervezet struktúrái ellen autoantitestek termelődnek; melyek számos klinikai tünethez és a célszervek károsodásához vezetnek, és alapvető pathológiai faktorként tarthatók számon. A TFH sejteknek kiemelt szerepe van a B sejt válaszok irányításában, azáltal, hogy támogatják túlélésüket és differenciálódásukat memória, illetve hosszú-életű, magas-affinitású immunglobulinokat termelő plazmasejtekké. Mivel a TFH sejtek vizsgálata a nyiroktüszőkben humán mintákon nehezen kivitelezhető, ezért e sejtekkel folytatott kísérletek a perifériás vérben keringő TFH-szerű sejtekre korlátozódnak. Pályázatunk célkitűzése a keringő TFH sejtek szerepének jobb megértése a szisztémás autoimmun betegségek kifejlődésének hátterében. Kutatásunkban a cirkuláló TFH sejtek és B sejtek alcsoportjainak megoszlása mellett különös figyelmet fordítunk a TFH sejtek B sejt immunglobulin termelésre gyakorolt hatásában, melyet funkcionális vizsgálatokkal kívánunk tesztelni. Kutatásunk további célja olyan miRNS-ek expressziójának vizsgálata, amelyek a TFH sejtek szabályozásáért felelősek, ezáltal átfogó képek nyerhetünk e sejtek szerepéről autoimmun betegségekben.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A keringő TFH-szerű sejtekkel kapcsolatos kiterjedt ismereteink ellenére, a kutatások nagy része leíró jellegű. Néhány munka ugyan foglalkozik a CD4+CXCR5+ TFH-szerű sejt alcsoportjainak fenotipizálásával pSS-ban és SLE-ben, azonban funkcionális vizsgálatok nem történtek. Ezenfelül a TFH sejtek szerepét a humorális immunválasz szabályozásában és a sejtek kapcsolatát más immunsejtekkel, laboratóriumi és klinikai paraméterekkel SSc-ban még eddig egyáltalán nem vizsgálták. Ezért célunk hogy mindezen vizsgálatok pótlásával átfogóbb képet biztosítunk a különböző cirkuláló TFH-szerű sejt alcsoportok és B sejt alpopulációk kapcsolatáról a periférián, továbbá szeretnénk mélyebb betekintést nyerni a TFH-szerű sejtek antitesttermelésben játszott szerepére. Tervezzük a TFH és B sejtek interakciójakor fellépő szignálokat befolyásoló sejtes mechanizmusok vizsgálatát a kapcsolatban résztvevő molekulák blokkolásával, illetve ennek hatását az ezt követően kialakuló B sejt válaszra. További célkitűzésünk a TFH sejtfunkciót befolyásoló miRNS-ek expressziójának vizsgálata, ezáltal kiterjesztve eddigi tudásunkat e sejtek szabályozásával és immunbiológiájával kapcsolatban.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A TFH sejtek és B sejtek közötti kölcsönhatás modifikálásával további ismereteket szerezhetünk a sejtek biológiájával kapcsolatban, továbbá a TFH sejtfunkciók szabályozásában szerepet játszó miRNS-ek feltárásával e sejtek a jövő modern, innovatív és effektív terápiájának tervezésében új szempontként tarthatók számon. Reméljük, hogy a TFH sejtek biológiájával kapcsolatos tudásunk kiterjedésével e sejtek és a rájuk jellemző molekulák potenciális terápiás célponttá válnak a patológiás humorális immunválasz visszaszorításában.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az immunrendszer alapvető feladata, hogy felismerje és elpusztítsa a kórokozókat és egyéb testidegen anyagokat, melyek a szervezetet felépítő struktúráktól eltérnek. Ezt két főbb működési móddal éri el: antitestek termelésének segítségével semmisíti meg az idegen anyagot, illetve olyan immunsejteket termel, melyek az idegen testekhez kapcsolódva pusztítják el azokat. Eddig még pontosan nem tisztázott okokból azonban előfordul, hogy hiba lép fel a rendszerben, és így az immunrendszer nem az idegen testek vagy anyagok, hanem a szervezet saját elemei, sejtjei, szövetei ellen veszi fel a harcot. Mindez vezethet csupán enyhe klinikai tünetekhez, de kezelés nélkül lehet akár halálos kimenetelű is. Ilyenkor beszélünk autoimmun betegségekről, melyek közé a Sjögren-szindróma, a lupusz és a szkleroderma is tartozik. Vizsgálataink során e betegségekben tanulmányozzuk azokat a folyamatokat, melyek során a megváltozott follikuláris T helper sejtek és B sejtek közötti kapcsolat a saját struktúrák ellen irányuló autoantitestek termelődéséhez vezetnek. Célunk számos funkcionális, illetve genetikai vizsgálat elvégzése a kórfolyamatban érintett immunsejtek alcsoportjain, melyek által pontosabb képet kaphatunk azok működéséről. Megvizsgáljuk az összefüggéseket a betegek vérében tapasztalt eltérések és az általuk mutatott klinikai tünetek típusai és súlyossága között. Az általunk tanulmányozni kívánt, az autoantitestek fokozott képződésében szerepet játszó immunsejtek funkciójának befolyásolása által új lehetőségek nyílhatnak meg a vizsgált autoimmun betegségek modern terápiájában.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The dysregulation of the adaptive immunity plays an important role in the pathogenesis of systemic autoimmune diseases and it manifests in abnormal humoral immune responses, as well. Pronounced B cell hyperactivity is the hallmark of autoimmune diseases which manifests in such serological features as increased levels of high-affinity autoantibodies, together with the presence of circulating immune complexes and hyperimmunoglobulinemia. In systemic autoimmune diseases, such as pSS, SLE and SSc, autoantibodies targeting self-antigen structures, appeared to be fundamental pathogenetic factors, since they contribute to the development of numbers of clinical symptoms and end-stage organ failures. TFH cells plays an important role in regulating B cell responses by promoting their survival and differentiation to become memory or long-lived, high-affinity immunglobulin producing plasma cells. Since the measurement of human TFH cell from lymphoid follicles could be hardly performed, the investigation of circulating TFH-like cells are widely accepted. The aim of our study is the better understanding of the role of circulating TFH cells in the development of systemic autoimmune diseases. In our study, besides the division of the subgroups of circulating TFH cells and B cells, we pay a particular attention to the effects of TFH cells to B cell immunoglobulin production. We intend to investigate the latter with functional measurement by blocking T-B cell interaction. The further key objective of our research is the investigation of miRNA expression responsible for regulating TFH cells, providing a comprehensive picture of the role of these cells in autoimmune diseases.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Despite our extensive knowledge regarding circulating TFH-like cells, the previous researches were mostly descriptive. There are a few studies with immunophenotyping of CD4+CXCR5+ TFH-like cell subsets in pSS and SLE, however these are also lack of functional analysis. Furthermore, the role of TFH cells as the regulatory element of the humoral immune responses or their relationship with other immune cells, laboratory data and clinical symptoms in SSc have not been studied yet at all. For that purpose, our aim is to fill this gap and aside from the comprehensive investigation of the relationship between the division of different circulating TFH-like cell types and B cell subset in the periphery, we attempt to gain a deeper knowledge on the involvement of peripheral TFH-like cells in antibody production. We plan to measure the cellular mechanisms that mediate signals between TFH cells and B cells during their interaction via blocking crucial molecules and evaluate the consequences for B cell responses. Our further object is the investigation of miRNAs targeting TFH cell function to gain a wider insight in the regulation and immunobiology of these cells.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
By the blockage of the interaction between TFH cells and B cells, we may gain additional knowledge on the biology of these cells; moreover by the exploration of the role of miRNAs in the regulation of TFH function in the diseases, these cells may considered as an essential aspect when planning modern, efficient, innovative therapies in the future. We hope that with the amplification of our understanding on TFH biology, these cells and their canonical molecules may be potential therapeutic targets for down-regulation of pathological humoral immunity in autoimmune disorders.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The ability to distinguish between self and non-self molecules is essential for the maintenance of immune homeostasis. During the immune responses, the immune system produces antibodies to destroy the foreign materials, and develops immune cells, which directly destroy non-self cells and structures. However, in some cases, an error occurs in the system and thus the immune system fights against not only foreign objects or materials, but also the body's own components, cells and tissues. These changes can lead to a wide spectrum of clinical symptoms; some of them may be even fatal without medical treatment. The Sjögren’s syndrome, lupus and scleroderma are such autoimmune diseases. In our study, we investigate the altered functions of follicular T helper cells and B cells resulting in production of autoantibodies directed against self-structures in these diseases. Our goal is to carry out a number of functional and genetic studies on the immune cells involved in the disease process, by which we will obtain a more accurate picture of their operations. We examine the relationship between the laboratory results and the clinical picture and disease severity. Our results on immune cells playing significant role in autoantibody production may open new avenues for the modification of their function, and potentially lead to the development of new therapeutic approaches in these autoimmune disorders.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
