Synthesis and spirocyclization of bis-C,C-glycopyranosyl compounds

Help

Back »

Details of project

Identifier

121406

Type

Principal investigator

Kun, Sándor

Title in Hungarian

Bisz-C,C-glikopiranozil vegyületek előállítása és spirociklizációja

Title in English

Synthesis and spirocyclization of bis-C,C-glycopyranosyl compounds

Keywords in Hungarian

C-glikozil vegyületek, spirociklizáció, anomer spirociklus, bioaktív szénhidrát származékok

Keywords in English

C-glycosyl compounds, spirocyclization, anomeric spirocycle, bioactive carbohydrate derivatives

Discipline

Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)	100 %
Ortelius classification: Intermedier chemistry

Panel

Chemistry 2

Department or equivalent

Department of Organic Chemistry (University of Debrecen)

Starting date

2016-12-01

Closing date

2019-11-30

Funding (in million HUF)

15.090

FTE (full time equivalent)

2.10

state

closed project

Summary in Hungarian

A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A szénhidrátok igen változatos biológiai szerepének megértéséhez szükséges a természetes szacharidok, illetve a módosított szerkezetű, azonos vagy megváltozott hatású mesterséges analógok, a glikomimetikumok előállítása. A szénhidrátkémiai kutatások eredményeképp mára több gyógyszer hatóanyaga valamilyen szénhidrát származék, például egy 2013 óta forgalomban levő antidiabetikus hatású készítmény (Tofogliflozin) aktív komponense egy glikopiranozilidén-spirociklusos vegyület. Kutatócsoportunk korábban megvalósította számos glikogén foszforiláz (GP) gátló C-glükozil-heterociklus és glükopiranozilidén-spirociklus szintézisét, melyek potenciális antidiabetikumok. Jelen kutatás során tervezzük, hogy új módszereket dolgozunk ki az eddig kevéssé ismert bisz-C,C-glikopiranozilidén-spirociklusok, közöttük több, eddig ismeretlen gyűrűrendszer előállítására.
Ulozonsav, ulozil-bromid(onsav) illetve 1,2-didezoxiokt-1-in-3-ulopiranóz és 6-bróm-2,6-anhidro-7,8-didezoxiokt-7-initol származékok különféle C-nukleofilekkel történő reackióival tervezzük előállítani a piranóz C1 (anomer) helyzetben bisz-C,C-szubsztituált vegyületeket, majd az aglikon további átalakításait követően kívánjuk vizsgálni a spirociklizáció lehetőségeit. Az előállított vegyületek glikoenzimekkel való kölcsönhatásait a kutatócsoport hazai és nemzetközi együttműködései keretében tervezzük vizsgálni, a elsősorban GP illetve glikozidáz gátló hatást remélünk.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hogyan alakíthatóak át ulozonsav és (ulozilbromid)onsav származékok bisz-C,C-glikozil származékokká? Milyen lesz a reakciók sztereokémiai lefutása? Hogyan változik a bisz-C,C-glikozil vegyületek reaktivitása a megfelelő C-glikozil vegyületekéhez képest? Milyen glikoenzim gátló hatással rendelkeznek a bisz-C,C-glikopiranozilidén-spirociklusok?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatás eredményei az alapvető szintetikus szénhidrátkémiai ismereteinket bővítik. Az előállítandó vegyületek új szerkezetek, melyek gyógyszeripari érdeklődésre is számot tarthatnak, illetve változatos módon átalakíthatóak, ezért számos egyéb származéknak lehetnek prekurzorai. A megcélzott enzimeket gátló glikopiranozilidén-spiro-heterociklusok vizsgálata új szerkezet-hatás összefüggésekre világíthat rá, és a hatékony vegyületekből a jövőben gyógyszer hatóanyag válhat. Bisz-C,C-glikopiranozilidén-spirociklusok szintézisével és vizsgálataival nemzetközi szinten is csak néhány kutatócsoport foglalkozik, azonban az ő eddig ismert megközelítéseik alapvetően különböznek az általunk tervezettől.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A szénhidrátok szerepe az élő szervezetekben igen változatos, pl. közvetlenül energia nyerhető belőlük, polimer formában tápanyag raktárak, növényi és állati szervezetek, gombák vázanyagai, részt vesznek a genetikai információ tárolásában és olyan felismerési folyamatokban, mint a megtermékenyítés vagy az immunválasz kialakulása.
A szénhidrátok átalakításait a szervezetben a glikoenzimek végzik, melyek rendellenes működése különféle betegségekhez vezethet. Ezeknek az enzimeknek a különféle cukorvegyületekkel történő szabályozása új gyógymódokat eredményezhet egyebek között neurodegeneratív illetve daganatos folyamatok kezelésében.
A kutatási projekt keretein belül eddig nem ismert biciklusos cukorszármazékok kémiai szintézisét tervezzük elvégezni. Ezek a molekulák várhatóan olyan fehérjék működését fogják befolyásolni, melyek hatással vannak a vércukorszintre, így a vegyületeink várhatóan alkalmasak lehetnek a diabétesz kezelésére. Ennek érdekében eddig ismeretlen vegyülettípusokat tervezünk és új szintetikus módszereket dolgozunk ki.

Summary

Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
To understand the complex biological roles of carbohydrates, the preparation of natural saccharides and structurally modified synthetic analogues, the so called glycomimetics, with identical or alternative effects is essential. As the result of glycochemical research several of today's medicines contain carbohydrates as their active ingredients. For instance, the antidiabetic drug Tofogliflozin marketed since 2013 is a glucopyranosylidene spirocycle. Our research group has realized the syntheses of several glycogen phosphorylase (GP) inhibitor C-glucosyl heterocycles and glucopyranosylidene spirocycles, which are potential antidiabetics. In the present research we plan to develop new methods for the preparation of scarcely known bis-C,C-glycopyranosylidene spirocycles among them several unknown ring systems.
For the syntheses of bis-C,C-substituted compounds at the pyranose C1 (anomeric) position reactions of ulosonic acid, (ulosylbromide)onic acid as well as 1,2-dideoxyoct-1-yn-3-ulopyranose and 6-bromo-2,6-anhydro-7,8-dideoxyoct-7-ynitol with various C-nucleophiles are foreseen. Further transformations of the aglycon followed by spirocyclization may result in the target molecules. The prepared compounds will be tested as inhibitors of glycoenzymes (first of all GP and glycosidases) in the frames of domestic and international collaborations of our research group.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
How ulosonic acid and (ulosylbromide)onic acid derivatives can be transformed into bis-C,C-glycosyl compounds? What is the stereochemical outcome of the reactions? What is the reactivity of the bis-C,C-glycosyl compounds compared to the corresponding C-glycosyl counterparts? What are the glycoenzyme inhibiting properties of the bis-C,C-glycosyl compounds?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The results of this research will broaden our knowledge in basic synthetic carbohydrate chemistry. The compounds to be prepared are novel structures which may also deserve the attention of the pharmaceutical industry. In addition, their various transformations may lead to many other useful precursors. Investigations of the glycopyranosylidene-spiro heretocycles as glycoenzyme inhibitors may enlighten new structure-activity relationships and the effective compounds may become drug candidates. Syntheses and studies of bis-C,C-glycopyranosylidene spirocycles are persued only by a few research groups worldwide, however, their approaches are basically different from our planned research.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The functions of carbohydrates in living organisms are versatile. They can be a direct source of energy or store it in polymer forms, they build up the skeletal tissues of plants, animals and fungi, they play a role in the storage of genetic information and various recognition processes such as fertilization or developing immune response. Transformations of carbohydrates in organisms are catalyzed by glycoenzymes whose abnormal functioning may result in various diseases. Regulation of these enzymes with carbohydrate compounds may result in new methods for the treatment of e.g. neurodegenerative diseases as well as tumorous processes.
In the framework of this project we aim at the synthesis of chemically novel bicyclic sugar derivatives. These molecules could expectedly influence proteins which act on blood glucose levels, hence they could be used in a new treatment of diabetes. To this end we design new structures and elaborate new synthetic methods.

Final report

Results in Hungarian

A kutatás keretein belül szisztematikus vizsgálatokat végeztünk új spirociklusos szénhidrát származékok előállítására, különös hangsúlyt fektetve a bisz-C,C-glikopiranozilidén vegyületek szintézisének vizsgálatára. Az elvégzett kísérletek eredményei alapján megállapítottuk a célvegyületek előállíthatóságának korlátait teljesen szubsztituált heptulozonsav származékokból kiindulva. Kidolgoztunk egy módszert bisz-C,C-glikopiranozil vegyületek előállítására, melyeket később új spirociklusos pirrolidin-2,5-dion és tetrahidropiridazin-3,6-dionokká alakítottunk. Spirociklusos tiazolinokat, benzoxazinokat és benzotiazinonokat is előállítottunk (ulozilbromid)onsav származékokból. Az új vegyületek antidiabetikus és növények növekedésére gyakorolt hatását vizsgáltuk, de ezek a vegyületek csak mérsékelt aktivitást mutattak ezeken a biológiai célpontokon.

Results in English

Within the framework of this research a systematic study has been performed toward the synthesis of new carbohydrate spirocycles, focusing mainly on the preparation of bis-C,C-glycopyranosylidene compounds. Limitations of the synthetic pathways toward the target compounds have been established, starting from fully substituted heptulosonic acid derivatives. A method have been developed for the preparation of bis-C,C-glycopyranosyl compounds, which were transformed into novel spirocyclic pyrrolidine-2,5-dione and tetrahydropyridazine-3,6-diones derivatives. Spirocyclic thiazolinones, benzoxazinones and benzothiazinones were also prepared from (ulosylbromide)onic acid derivatives. Antidiabetic and plant growth inhibition properties of the new spirocyclic compounds have been studied, however they showed only moderate activities on these targets.

Full text

https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=121406

Decision

Yes

List of publications

Sándor Kun, Nándor Kánya, Norbert Galó, András Páhi, Attila Mándi, Tibor Kurtán, Péter Makleit, Szilvia Veres, Ádám Sipos, Tibor Docsa, László Somsák: Glucopyranosylidene-spiro-benzo[b][1,4]oxazinones and -benzo[b][1,4]thiazinones: Synthesis and Investigation of Their Effects on Glycogen Phosphorylase and Plant Growth Inhibition, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2019

Katalin E Szabó, Sándor Kun, Attila Mándi, Tibor Kurtán, László Somsák: Glucopyranosylidene-Spiro-Thiazolinones: Synthetic Studies and Determination of Absolute Configuration by TDDFT-ECD Calculations, MOLECULES 22: (10) 1760, 2017

Kun, S.; Kánya, N.; Magos, N.; Somsák L.: Novel bis-C,C-glycosyl derivatives: C-glycosides of heptulosonic acids and their spirocyclization., Eurocarb 20, Leiden, Netherlands, 30th of June - 4th of July, 2019, Poster abstracts, P164, 2019

Kánya, N.; Kun, S.; Somsák L.: Modifications of Heptulopyranosonic Acid Esters Using the Mitsunobu-Reaction., Eurocarb 20, Leiden, Netherlands, 30th of June - 4th of July, 2019, Poster abstracts P164, 2019

Kánya, N.; Kun, S.; Somsák L.: A study for the application of the Mitsunobu reaction on a heptulopyranosonic ester., International Workshop on Chemistry and Chemical Biology of Carbohydrates, Nucleic Acids and Antibiotics; Mátrafüred, Hungary, 22nd - 24th of May, 2019, 2019

Sándor Kun, Nándor Kánya, Norbert Galó, Attila Mándi, Péter Makleit, Szilvia Veres, Tibor Kurtán, László Somsák: Glucopyranosylidene-spiro-benzo[b][1,4]oxazinones and -benzo[b][1,4]thiazinones: synthesis, CD and biological studies, Annual meeting of the Working Committee for Carbohydrates, Nucleic Acids and Antibiotics of the Hungarian Academy of Sciences; Mátraháza, 31st May – 2nd June, 2017, 2017

Kun S, Begum J, Kyriakis E, Stamati ECV, Barkas TA, Szennyes E, Bokor É, Szabó EK, Stravodimos GA, Sipos Á, Docsa T, Gergely P, Moffatt C, Patraskaki MS, Kokolaki MC, Gkerdi A, Skamnaki VT, Leonidas DD, Somsák L, Hayes JM: A multidisciplinary study of 3-(beta-D-glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazole derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors: computation, synthesis, crystallography and kinetics reveal new potent inhibitors, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 147: pp. 266-278., 2018

Kun Sándor, Szabó E Katalin, Kánya Nándor, Galó Norbert, Páhi András, Mándi Attila, Kurtán Tibor, Somsák László: Glükopiranozilidén spirociklusok öt- és hattagú heterogyűrűvel: szintézis, CD vizsgálatok és glikogén foszforiláz gátlás, In: anon (szerk.) (szerk.) MKE Vegyészkonferencia. Budapest: Magyar Kémikusok Egyesülete (MKE), 2017. pp. 67., 2017

Sándor Kun, Katalin Szabó, Nándor Kánya, Norbert Galó, András Páhi, Attila Mándi, Tibor Kurtán, László Somsák: Glucopyranosylidene-spirocycles with five and six membered heterorings: synthesis, CD studies and inhibition of glycogen phosphorylase, In: 19th European Carbohydrate Symposium, Scientific Program & Abstract Book . Barcelona, Spanyolország, 2017.07.02-2017.07.06. Kiadvány: 2017. Paper P32., 2017

Kun, Sándor; Bokor, Éva; Sipos, Ádám; Docsa, Tibor; Somsák, László: Synthesis of New C- and N-β-d-Glucopyranosyl Derivatives of Imidazole, 1,2,3-Triazole and Tetrazole, and Their Evaluation as Inhibitors of Glycogen Phosphorylase, MOLECULES 23, 2018, 666, 2018

Kun S, Begum J, Kyriakis E, Stamati ECV, Barkas TA, Szennyes E, Bokor É, Szabó EK, Stravodimos GA, Sipos Á, Docsa T, Gergely P, Moffatt C, Patraskaki MS, Kokolaki MC, Gkerdi A, Skamnaki VT, Leonidas DD, Somsák L, Hayes JM: A multidisciplinary study of 3-(beta-D-glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazole derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors: computation, synthesis, crystallogra, European Journal of Medicinal Chemistry, 147, 2018, 266, 2018

Sándor Kun, Nándor Kánya, Nóra Magos, László Somsák: Studies towards the synthesis of new bis-C,C-glycosylic compounds, Annual meeting of the Working Committee for Carbohydrates, Nucleic Acids and Antibiotics of the Hungarian Academy of Sciences Mátrafüred, 23rd– 25th May, 2018, 2018

Kyriakis Efthimios, Karra Aikaterini G., Papaioannou Olga, Solovou Theodora, Skamnaki Vassiliki T., Liggri Panagiota G. V., Zographos Spyros E., Szennyes Eszter, Bokor Eva, Kun Sandor, Psarra Anna-Maria G., Somsak Laszlo, Leonidas Demetres D.: The architecture of hydrogen and sulfur sigma-hole interactions explain differences in the inhibitory potency of C-beta-D-glucopyranosyl thiazoles, imidazoles and an N-beta-D glucopyranosyl tetrazole for human liver glycogen phosphorylase and offer new insights to structure-based design, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY 28: (1) 115196, 2020

Barr Daniel, Szennyes Eszter, Bokor Éva, Al-Oanzi Ziad H., Moffatt Colin, Kun Sándor, Docsa Tibor, Sipos Ádám, Davies Matthew P., Mathomes Rachel T., Snape Timothy J., Agius Loranne, Somsák László, Hayes Joseph M.: Identification of C -β- d -Glucopyranosyl Azole-Type Inhibitors of Glycogen Phosphorylase That Reduce Glycogenolysis in Hepatocytes: In Silico Design, Synthesis, in Vitro Kinetics, and ex Vivo Studies, ACS CHEMICAL BIOLOGY 14: pp. 1460-1470., 2019

Kun Sándor, Bokor Éva, Sipos Ádám, Docsa Tibor, Somsák László: Synthesis of New C- and N-β-d-Glucopyranosyl Derivatives of Imidazole, 1,2,3-Triazole and Tetrazole, and Their Evaluation as Inhibitors of Glycogen Phosphorylase, MOLECULES 23: (3) 666, 2018

Somsák László, Bokor Éva, Juhász László, Kun Sándor, Lázár László, Juhász-Tóth Éva, Tóth Marietta: New syntheses towards C-glycosyl type glycomimetics, PURE AND APPLIED CHEMISTRY 91: (7) pp. 1159-1175., 2019

Back »