Upconverting nanoparticles, NIR light, tageted drug delivery, photorelease
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)
80 %
Ortelius classification: Intelligent materials
Material Science and Technology (physics) (Council of Physical Sciences)
10 %
Ortelius classification: Nanosystems
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)
10 %
Panel
Chemistry 2
Department or equivalent
Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences)
Participants
Bojtár, Márton Németh, Krisztina Söveges, Bianka
Starting date
2017-09-01
Closing date
2021-05-31
Funding (in million HUF)
30.990
FTE (full time equivalent)
6.33
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A közelmúltban kiemelt figyelem övezi fényérzékeny anyagok alkalmazását a gyógyszerhatóanyag leadásban, szuper-felbontású mikroszkópiában, vagy az információtárolásban. Míg a legtöbb fényérzékeny anyag nagy energiájú fényre aktív, az UV fény biológiai alkalmazása több problémát is rejt. Az UV fény roncsolhatja a szöveteket, és nem képes a szövetek mélyebb rétegeibe sem hatolni. Az UV fénnyel ellentétben a közeli infravörös (NIR) fény alkalmas mélyebb rétegek besugárzására, nem roncsolja a szöveteket, valamint lehetővé teszi ún. autofluoreszcencia-mentes fluoreszcens képalkotó technológiák alkalmazását is. Ritkaföldfém alapú ún anti-Stokes típusú nanorészecskék (UCNP-k) képesek a NIR fényt nagyobb energiájú látható fénnyé konvertálni. A tervezett munka során olyan UCNP alapú rendszerek szintézisét tervezzük, melyek felületét fényérzékeny linkerhez kötött gyógyszermolekulákkal és célzott hatóanyagbevitelt lehetővé tevő irányító komponensekkel látjuk el. E nanorészecskék segítségével lehetőség nyílik gyógyszermolekulák célzott bevitelére és ott NIR fény által kiváltott felszabadítására. A kutatások magukba foglalják e rendszerek különböző elemeinek szisztematikus vizsgálatát, úgymint különböző fényérzékeny linkerek előállítását és vizsgálatát, többféle UCNP-rendszer vonatkozásában. Vizsgáljuk továbbá a legalkalmasabbnak talált UCNP-k ortogonális funkcionalizálhatóságának lehetőségét, mely lehetővé teszi e rendszerek egyidejű módosítását fényérzékeny linkerhez kötött gyógyszermolekulákkal és célzott bevitelre alkalmas irányító komponesekkel. Sejtes assay-k segítségével tanulmányozzuk az ortogonálisan módosított UCNP konjugátumok hatását modell-sejtvonalakon.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Kutatási tervünk kiinduló hipotézise, hogy nanorészecskék által kibocsátott fénnyel lehetőség nyílik fotolabilis linkerekhez kötött gyógyszerhatóanyagok felszabadítására. Az általunk alkalmazott nanorészecskék (UCNP-k) olyan, ún. anti-Stokes lumineszcenciával jellemezhetők, melyek közeli infravörös (NIR) fénnyel besugározva a látható tartományban emittálnak. A NIR gerjeszthetőség alkalmazásával lehetőség nyílik a gyógyszerhatóanyagok mélyebb szövetekben történő felszabadítására is, továbbá a nanorészecskék lumineszcenciáját felhasználva autofluoreszcencia-mentes, ezáltal nagyon érzékeny detektálás is lehetséges. A projektben tervezett nanorészecskékhez fotolabilis linkeren át kapcsolódó kemoterapeutikumokon kívül olyan vegyületeket is kapcsolunk, melyek célzott hatóanyag leadást tesznek lehetővé. A kutatás során több fotolabilis linkervegyületet is előállítunk és tesztelünk többféle UCNP-hez kötve, hogy kiválasszuk a leghatékonyabb rendszert. A legalkalmasabb nanorészecske-konjugátumokat sejtes esszéken is teszteljük. A kutatás eredményei olyan eredményeket szolgáltathatnak, melyekkel NIR fény által kiváltott célzott gyógyszerhatóanyag terápia valósítható meg.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A pályázatban megfogalmazott tervek nagyobb ívű célokat is tartalmaznak, mint amilyen a célzott hatóanyagleadást lehetővé tevő nanorészecske konjugátumok előállítása, illetve ezek kiterjesztése egyéb multimodális rendszerekre. E nehezebben elérhető, de nagyon ígéretes célok mellett egyszerűbb, viszont a nanorészecske technológia szempontjából jelentős eredmények is várhatók. Ilyen például, egy sor fotolabilis vegyület előállítása és fotofizikai jellemzése, vagy nanorészecskék ortogonális funkcionalizálása. A UCNP-k felületének ortogonális funkcionalizálásával azok felülete könnyen módosítható pl. célzott bevitelt lehetővé tevő elemekkel, és fényérzékeny linkerhez kötött gyógyszerekkel. A legalkalmasabbnak talált konjugátumokat tovább teszteljük sejtes esszéken. Eredményeinket rangos nemzetközi folyóiratokban és konferenciákon tervezzük bemutatni. UCNP-k ortogonális funkcionailzálása fontos előrelépés a nanorészecske technológia terén. A projektbe bevont posztdoktori kutató kiterjesztheti szaktudását az anyagtudomány területére. A téma elegendő szintetikus, analitikiai és biológiai eredménnyel szolgál PhD, MSc és BSc hallgatók disszertációjához, vagy szakdolgozati munkájához. Fontos megemlíteni azt is, hogy legjobb tudásunk szerint, ez lesz az első olyan kutatási téma Magyarországon, mely UCNP-rendszereket alkalmaz.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A célzott hatóanyag bevitelen alapuló eljárások olyan fejlett terápiás módszerek, melyek segítségével lehetőség nyílik a gyógyszer vegyületek koncentrálása a kívánt sejtek környezetében. Ezek az eljárások egyrészt növelik a terápiás szerek hatékonyságát, másrészt csökkentik azok nemkívánatos mellékhatásait. Kisméretű hordozók rendkívül alkalmasak gyógyszerhatóanyagok célzott bevitelére. A felületükre ugyanis nagyszámú hatóanyag molekula és a célzott bevitelt lehetővé tevő ún. irányító elem köthető. Amikor ezek a hordozók a célterületen vannak, fontos, hogy a hatóanyag leadása irányítottan történjék. A pályázatunkban olyan rendszerek előállítását tervezzük, ahol ez a leadás fény által kiváltható. Az általunk tervezett rendszerek ráadásul olyan hordozókon alapulnak, melyek gyenge energiájú, ezáltal a szövetekbe mélyen behatolni képes fénnyel kiváltott hatóanyag leadásra alkalmasak.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Photosensitive materials have attracted interest for drug delivery, super resolution microscopy, photopatterning or information storage. Most photosensitive materials are sensitive to UV light, however, the use of UV irradiation is problematic. In biomedical applications UV light cannot penetrate deeply into tissues and may damage biomatter. Contrary to UV light, near-infrared (NIR) irradiation has significant advantages such as remarkable minimization of photo-damage to biological specimens, maximization of the penetration depth of the excitation light in biological tissue, and an excellent signal-to-noise ratio along with improved detection sensitivity due to the lack of auto-fluorescence from biological materials. Lanthanide-doped nanocrystallyne systems (UCNPs) enable NIR induced anti-Stokes luminescence that can be excited with inexpensive, low-power laser diodes and induce emission of visible light. We aim at conducting a systematic study of the different elements of constructs composed of UCNPs decorated with photolabile-linker anchored drug molecules and homing elements enabling targeted delivery. Such constructs can achieve specific delivery of selected chemotherapeutic agents to targeted cells, where drug release can be effected by NIR light in a controllable manner. Throughout the project we shall study the elements of these constructs: (a) synthesis and evaluation of photolabile linkers, (b) screen for the most efficient UCNP-linker conjugates (c) orthogonal functionalization of UCNPs in order to install photolabile linker-drug conjugates and homing vectors onto their surface (d) cellular studies with orthogonally functionalized UCNPs on assays.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. Our hypothesis is that near-infrared (NIR) induced upconverted luminescence can effect release of drugs anchored to nanoparticles via photolabile linkers. To accomplish our aims we intend to apply a special class of nanoparticles called upconverting nanoparticles (UCNPs). These lanthanide-doped nanocrystals can be excited by NIR light and emit higher energy visible light suitable to trigger photorelease of drugs. We shall conduct a systematic study that evaluates the different elements of such constructs. We are to synthesize a set of photolabile linkers and their drug conjugates in order to test their efficiency in photomediated drug release. At the same time we shall create a set of functionalized UCNPs with different photophysical characteristics to screen for the best UCNP-photolabile linker constructs. Moreover, we intend to carry out orthogonal functionalization of UCNPs in order to decorate their surface with photolabile-linker anchored drugs and homing vectors at the same time to achieve constructs that offer NIR induced release of drugs from targeted particles at specific cells.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. The more challenging tasks e.g. the construction of fully decorated UCNPs that enable targeted, NIR light induced release of drugs certainly hold out a promise for excellent methodological improvements. However, while the above goals are really challenging and a positive outcome is not guaranteed, several more straightforward objectives will also be met. In particular, we will examine the performance of a set of photolabile linkers and selected linker-drug conjugates on live-cells in order to unveil the disputed question whether Dox and Dau are capable to exert their effect only when released from conjugates. Furthermore, orthogonal functionalization of UCNP surfaces also can have a large impact on UCNP-based approaches. We will present our results in highly impacted journals as well as at national and international conferences. The project can serve enough synthetic results for 1 post-doctoral fellow who is to be employed on the project. Also, this research topic is an excellent opportunity for PhD students and undergraduates who are to be involved in the proposed work to pursue their degrees. Last, but not least, to the best of our knowledge, this will be the very first topic in Hungary that involves UCNP based technology.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Targeted drug delivery is an advanced method of delivering therapeutic drugs to the patiens in a manner that increases the concentration of the drug at a specific area of the body. This in turn improves efficacy of treatment and reduces side-effect of the administered drugs. Small particles are ideal choices of such drug delivery as they can be loaded with lots of drug molecules and also their surface can be modified with elements that enable targeting of specific cells/tissues. Once such drug-loaded particles reach their specific target they are required to release the drug molecules in a controlled manner. Herein we aim at synthesizing systems that enable targeted delivery of selected drugs to specific cells, where the drug molecules are to be released by irradiation of light. More specifically we intend to apply a special class of particles that can be excited with very low energy light that is able to pass through even thick tissues and generate higher energy light that can effect photorelease of the drugs.
Final report
Results in Hungarian
A kutatás célja olyan upconverting nanorészecske alapú konjugátumok kialakítása volt, melyek lehetővé teszik kemoterápiás szerek célzott bevitelét és közeli infravörös fénnyel történő felszabadítását. A javasolt konjugátumok központi eleme egy upconverting nanorészecske, melynek felületét specifikus célbajuttatást lehetővé tevő célzó elemekkel (pl. folsav) és fotolabilis linkeren keresztül kapcsolódó kemoterápiás szerekkel (pl. doxorubicin, SN38) módosítjuk. Ilyen nanorészecske konjugátumok kialakítása számos fejlesztést igényel, mind a nanorészecskék felületének hatékony módosítása, mind a fotolabilis linkerek terén. A támogatási időszakban, melynek utolsó másfél éve a pandémiás időszakra esett, figyelemreméltó eredményeket értünk el a fotolabilis linkerek fejlesztése terén, valamint hatékony módszert dolgoztunk ki a nanorészecskék megbízható funkcionalizálására is. Bár az általunk tesztelt rendszerek végül nem bizonyultak működőképesnek, a probléma jó eséllyel áthidalható a nanorészecskék méretének növelésével. Ennek ellenére, a fotoloabilis linkerek terén elért eredményeinknek köszönhetően átgondolandó, hogy szükséges-e az upconverting nanorészecskék használata.
Results in English
The main objectives of the proposed work were the establishment of an upconverting nanoparticle (UCNP) based construct suitable for targeted delivery and NIR light triggered release of drugs. The proposed systems involve a UCNP core that is functionalized with targeting elements (e.g., folate) and a drug (e.g., doxorubicin, SN38) linked to the nanoparticle surface via a photolabile linker. Such a construct required the development of the means for surface functionalization and bioorthogonally applicable photolabile linkers.
During the grant period (impeded seriously by the pandemic situation) remarkable results were achieved in the development of photolabile linkers (also called photocages), but substantial progress was made towards the final aims as well, yet further fine tuning of the UCNPs is necessary to access functioning systems. However, due to the remarkable progress we made in the development of new photocages the use of UCNPs should be reconsidered.
