The effect of alcohol and cigatette smoking on the iontransport processes of esophageal epithelial cells  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
123982
Type FK
Principal investigator Venglovecz, Viktória
Title in Hungarian Az alkohol és a dohányás szerepe a nyelőcső epitél sejtek iontranszport folyamataira
Title in English The effect of alcohol and cigatette smoking on the iontransport processes of esophageal epithelial cells
Keywords in Hungarian iontranszport, alkohol, cigaretta füst, gyulladás
Keywords in English iontransport, alcohol, cigarette smoke, inflammation
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Participants Ébert, Attila
Gál, Eleonóra
Stefán, Glória
Starting date 2017-09-01
Closing date 2022-02-28
Funding (in million HUF) 39.808
FTE (full time equivalent) 13.08
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A nyelőcsövet érintő megbetegedések száma, az enyhe vagy középsúlyos reflux betegségtől (gastrooesophagealis reflux betegség vagy GORB) az akár életet is veszélyeztető, súlyos szövődményekig (Barrett-nyelőcső vagy nyelőcsőrák) világszerte egyre nő. A savas gyomortartalom regurgitációja a nyelőcsőbe, még egészséges emberek esetén is, többször előfordul naponta, ezért számos védekező mechanizmus alakult ki, ami megakadályozza a nyálkahártya léziók létrejöttét. Az egyik legfontosabb védő mechanizmus a sav semlegesítése, amelyben különböző ion transzporterek és a sejten belüli puffer rendszerek vesznek részt. A túlzott alkohol fogyasztás vagy a dohányzás azonban károsíthatja ezen transzport mechanizmusokat, megnövelve ezáltal a GORB kialakulásának az esélyét. A projektben célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk az ethanol illetve a cigaretta füst kivonat hatását a nyelőcső epitél sejtek iontranszport folyamataira, illetve hogy tanulmányozzuk ezen toxikus noxák hatását a már kialakult metapláziás-diszpláziás-adenokarcinómás nyelőcső sejteken is. Kísérleteinket részben humán nyelőcsőből izolált sejtvonalokon, részben pedig rágcsálókból izolált primér sejteken tervezzük végezni. A kutatás elsődleges célja, hogy azonosítsuk és jobban megértsük az epithelialis transzport mechanizmusokban fellépő rendelleneségeket, melyek hozzájárulnak nyelőcső betegségek kialakulásához illetve olyan terápiás megközelítések kidolgozása, amely elősegíti az epiteliális funkció megőrzését/helyreállítását, a nyelőcsövet érintő gyulladásos betegségek során.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk szerint az epiteliális ion transzport folyamatokban bekövetkező változások központi szerepet játszanak az oesophagitis, Barrett-nyelőcső vagy a nyelőcső adenokarcinóma kialakulásában, azonban az iontranszport folyamatok pontos szerepe az egyes patofiziológiás elváltozásokban nem teljesen ismert. Ezért jelen kutatásunk alapkérdése, hogy a nyelőcső betegségek kialakulásában központi szerepet játszó káros ágensek, úgy mint a túlzott alkohol fogyasztás vagy a dohányzás, hogyan befolyásolják a nyelőcső epitél sejtek működését.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Gastrooesophagealis reflux betegség (GORB) az egyik leggyakoribb gasztrointesztinális rendellenesség, amelyel a gasztroenterológusok naponta találkoznak. A hosszú időn keresztül fennálló GORB melegágya a különböző nyelőcső szövődményeknek, mint például Barrett-nyelőcső (BE) vagy nyelőcső adenokarcinómává, a hetedik vezető daganatos halálok világszerte. Jelenleg nem teljesen tisztázott milyen mechanizmusok során alakul ki Barrett nyelőcső vagy adenokarcinóma GORB-ban szenvedő betegeknél. Ezen pathomechanizmusok pontos ismerete olyan terápiás célpontok azonosításában nyújthat segítséget, melyek az epiteliális védő mechanizmusok megőrzésére illetve helyreállítására irányulnának és akár jelentősen csökkenthetnék a magas halálozási arányt nyelőcső betegségekben.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A gyomortartalom visszaáramlása a nyelőcsőbe, azaz a nyelőcső reflux, egészséges emberekben is előforduló, természetes folyamat, ami azonban időben korlátozott hosszúságú és általában csak étkezés után szokott jelentkezni. A reflux akkor válik kórossá, amikor tüneteket és/vagy nyálkahártya léziókat hoz létre. A tünetek kialakulásában a gyomortartalomban lévő sósav játssza a fő szerepet, de egyéb ágensek, mint például az epesavak vagy hasnyálmirigy enzimek is okozhatnak elváltozásokat. Ezen elváltozások a klinikailag enyhe tünetektől (gastrooesophagealis reflux betegség vagy GORB) az akár életet veszélyeztető, súlyosabb szövődmények kialakulásához (Barrett nyelőcső, nyelőcső rák) is vezethetnek. A refluxban szenvedő betegek esetében azonban nem mindíg alakul ki nyálkahártya károsodás, mivel számos, védekező mechanizmus létezik a nyelőcsőben. A nyelőcsövet felépítő epitél sejtek felszínén olyan transzporter fehérjék vannak, melyek működésük révén képesek a savas kémhatás semlegesítésére és ezáltal a gyomorsav károsító hatásának a kivédésére. Jelen pályázatunk célja ezen epiteliális ion transzport folyamatok azonosítása, illetve a nyelőcsövet ért káros hatásokkal szembeni (úgy mint a túlzott alkohol fogyasztás vagy a dohányzás) szerepük tisztázása. Ezen mechanizmusok pontos ismerete olyan terápiák kifejlesztésében nyújthat segítséget, melyek az epiteliális védő mechanizmusok megőrzésére illetve helyreállítására irányulnak és akár jelentősen csökkenthetik a magas halálozási arányt nyelőcső betegségekben.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Esophageal disorders, from moderate (gastroesophageal reflux disease or GERD) to severe complications (Barrett’s esophagus or esophageal cancer) affect more and more people wordwide. The esophageal mucosa meets with the refluxate multiple times a day, therefore several protective mechanisms developed in order to avoid reflux-induced esophageal injury. One of the most important protective mechanisms is the neutralization of acid, in which different ion transporters and intracellular buffer systems are involved. Heavy alcohol consuption or smoking can damage these ion transport mechanisms and increase the risk of GERD development. In this study, our aim is to investigate the effect of ethanol and cigarette smoke extract on the ion transporters of esophageal epithelial cells. Moreover, we are planning to study the effect of these toxic factors on the metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence. Experiments will be performed on human esophageal cell lines and primary cells isolated from rodents, using the most recent technical advantages. The objective of the planned research is to identify and better understand aberrations in epithelial transport mechanisms in both molecular and cellular level that may underlie to different stages of esophageal diseases.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our hypothesis is that alterations of esophageal epithelial ion transport processes might play a central role in the pathogenesis of esophagitis, Barrett’s esophagus or esophageal adenocarcinoma, however, the exact role of iontransporters in these pathophysiological processes is not completely clear. Heavy alcohol consuption or cigarette smoking are known to be involved in the development of inflammatory esophageal diseases. The key question of our research is how these toxic factors affect the function of esophageal epithelial cells.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Gastroesophageal reflux disease (GERD) is the most common gastrointestinal disorder which is encountered by the gastroenterologists. Long-standing GERD can easily turn into esophageal complications, such as Barrett’s esophagus (BE) or esophageal adenocarcinoma (EAC), the seventh leading cause of cancer death worldwide. The mechanism by which GERD initiates and progresses to BE or EAC is not completely understood. The exact knowledge of these pathomechanisms may help to identify novel therapeutic targets, particularly those focused on the preservation or restoration of protective mechnanisms which may reduce the high mortality rate of esophageal diseases.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Reflux of stomach contents into the esophagus (i.e. esophageal reflux) is a natural process, occurring even in healthy people, but most of the episodes are brief and usually happens after a meal. Reflux becomes abnormal when symptoms and/or mucosal lesions develop. In the formation of symptoms, the hydrochloric acid in gastric contents play a major role. Long term, repetitive episodes of combined acidic and biliary reflux can lead to serious complications, such as Barrett's esophagus or esophageal cancer. However, patients suffering from reflux do not always develop mucosal lesions, as many defense mechanisms exist in the esophagus. There are different transport proteins on the surface of epithelial cells which are able to neutralize acidity and thus protect the mucosa from the harmful effect of gastric acid. Our aim in this project is to identify these epithelial ion transport processes and to clarify their protective role in ethanol and smoking-induced esophageal injury. The precise knowledge of these mechanisms may help to develop therapies particularly those focused on the preservation or restoration of protective mechnanisms which may reduce the high mortality rate of esophageal diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kísérleteink során a kevésbé tanulmányozott nyelőcső ion transzport folyamatok élettani és patológiai szerepét vizsgáltuk. Sikerült két olyan kísérleti modellt beállítanunk és optimalizálnunk, amelyek alkalmasak az ion transzporterek fiziológiás aktivitásának a vizsgálatára. Továbbá vizsgáltuk a cigarettafüst kivonat és az etanol hatását a nyelőcső epitél sejtek iontranszport folyamataira. Eredményeink azt mutatták, hogy mind a dohányzás, mind az alkoholfogyasztás eltérően változtatja meg a Na+/H+ kicserélő-1 (NHE-1) működését normál, metaplasztikus és diszpláziás sejtekben. Metaplasztikus állapotban a dohányzás fokozza az NHE-1 működését, ami feltehetően egy kompenzációs mechanizmus, amely az intracelluláris pH normál tartományban tartásával akadályozza meg a rákos folyamatok beindulását. Ezzel szemben az NHE-1 aktivitása csökkent a diszpláziás sejtekben mind a cigaretta füst extraktum mind pedig az alkohol hatására, ami károsodott kompenzációs pH-szabályozó mechanizmusokra utal, amelyek hozzájárulhatnak a diszplázia adenokarcinómává történő progressziójához.
Results in English
In our studies, we investigated the physiological and pathological role of the less studied esophageal ion transport processes. We have set up and optimized two experimental models that are suitable for studying the activity of ion transporters. In addition, we studied the effect of cigarette smoke extract and ethanol on ion transport processes in esophageal epithelial cells. Our results show that both smoking and alcohol consumption differently alter the function of the Na+/H+ exchanger-1 (NHE-1) in normal, metaplastic and dysplastic cells. In the metaplastic state, smoking increases the function of NHE-1, which is presumably a compensatory mechanism that prevents the onset of cancerous processes by keeping the intracellular pH in the normal range. In contrast, both smoke extract and ethanol decreased the activity of this exchanger in the dysplastic cells indicates damaged compensatory pH regulatory mechanisms that may contribute to the progression of dysplasia to adenocarcinoma.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=123982
Decision
Yes





 

List of publications

  
Becskeházi E, Korsós MM, Erőss B, Hegyi P, Venglovecz V: OEsophageal Ion Transport Mechanisms and Significance Under Pathological Conditions, Frontiers in physiology;855,15 p, 2020
Korsós MM, Bellák T, Becskeházi E, Gál E, Veréb Z, Hegyi P, Venglovecz V: Mouse organoid culture is a suitable model to study esophageal ion transport mechanisms, Am. J. Physiol-Cell Physiol, 2021, 2021
Becskeházi E., Korsós MM., Gál E., Tiszlavicz L., Hoyk Zs., Deli MA., Köhler Z.M., Keller-Pintér A, Horváth A., Csekő K., Helyes Zs., Hegyi P., Venglovecz V.: Inhibition of NHE-1 Increases Smoke-Induced Proliferative Activity of Barrett’s Esophageal Cell Line, Int. J. Mol. Sci., 2021, 2021
Eszter Becskeházi,Kata Vér, Bettina Rábóczki, Viktória Venglovecz: Alcohol dose-dependently impairs the function of Na+/H+ exchanger in guinea pig esophageal epithelial cells, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology/Gasztroenterológiai és hepatológiai szemle, Suppl.1, p88, 2018
Eleonóra Gál, Jurij Dolensek, Andraz Stozer, Viljem Pohorec, Attila Ébert, Viktória Venglovecz: A novel in situ approach to study to studying pancreatic ducts in mice, Frontiers in Physiology; 10:938, 2019
Eleonóra Gál, Zoltán Veréb, Lajos Kemény, Dávid Rakk, András Szekeres, Eszter Becskeházi, László Tiszlavicz, Tamás Takács, László Czakó, Péter Hegyi, Viktória Venglovecz: Bile accelerates carcinogenic processes in pancreatic ductal adenocarcinoma cells through the overexpression of MUC4, Scientific Reports volume 10, Article number: 22088 (2020), 2020
Barreto, Savio George ; Habtezion, Aida ; Gukovskaya, Anna ; Lugea, Aurelia ; Jeon, Christie ; Yadav, Dhiraj ; Hegyi, Peter ; Venglovecz, Viktória ; Sutton, Robert ; Pandol, Stephen J: Critical thresholds : key to unlocking the door to the prevention and specific treatments for acute pancreatitis, Gut;70(1):194-203, 2020
Becskeházi Eszter, Gál Eleonóra, Korsós Margaréta, Venglovecz Viktória: SMOKING CHANGES IONTRANSPORT MECHANISMS OF GUINEA PIG ESOPHAGEAL EPITHELIAL CELLS AND HUMAN ESOPHAGEAL CELL LINES, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2020
Korsós Margaréta, Bellák Tamás, Becskeházi Eszter, Venglovecz Viktória: ESOPHAGEAL ORGANOID CULTURE IS A NOVEL MODEL TO STUDY EPITHELIAL ION TRANSPORT MECHANISMS, Gastroenterology and Hepatology/Gasztroenterológiai és hepatológiai szemle, Vol. 6, Suppl 2 p62, 2020
Eszter Becskeházi, Katalin Vér, Bettina Rábóczki, Viktória Venglovecz: Alcohol impairs the function of Na+/H+ exchanger dose-dependently in guinea pig esophageal epithelial cells, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018
Eszter Becskeházi, Eleonóra Gál, István Székács, Bettina Rábóczki, Viktória Venglovecz: Alcohol and smoking alter ion transport mechanisms of esophageal epithelial cells, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2019
Margaréta Korsós, Viktória Venglovecz: Setting up the oesophageal organoid culture and investigation of oesophageal iontransport mechanism, European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2019
Eszter Becskeházi,Kata Vér, Bettina Rábóczki, Viktória Venglovecz: Alcohol dose-dependently impairs the function of Na+/H+ exchanger in guinea pig esophageal epithelial cells, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018
Eleonóra Gál, Jurij Dolensek, Andraz Stozer, Viljem Pohorec, Attila Ébert, Viktória Venglovecz: A novel in situ approach to study to studying pancreatic ducts in mice, Frontiers in Physiology, 2019
Eszter Becskeházi,Kata Vér, Bettina Rábóczki, Viktória Venglovecz: Alcohol dose-dependently impairs the function of Na+/H+ exchanger in guinea pig esophageal epithelial cells, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018
Eszter Becskeházi, Marietta M Korsós, Bálint Erőss, Péter Hegyi, Viktória Venglovecz: OEsophageal Ion Transport Mechanisms and Significance Under Pathological Conditions, FRONTIERS IN PHYSIOLOGY;855 , 15 p., 2020
Barreto, Savio George ; Habtezion, Aida ; Gukovskaya, Anna ; Lugea, Aurelia ; Jeon, Christie ; Yadav, Dhiraj ; Hegyi, Peter ; Venglovecz, Viktória ; Sutton, Robert ; Pandol, Stephen J: Critical thresholds : key to unlocking the door to the prevention and specific treatments for acute pancreatitis, Gut, 2020
Margaréta Korsós, Viktória Venglovecz: Setting up the oesophageal organoid culture and investigation of oesophageal ion transport mechanism, CENTRAL EUROPEAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY / GASZTROENTEROLÓGIAI ÉS HEPATOLÓGIAI SZEMLE 5 : Suppl. 1 p. 121 (2019), 2019
Becskeházi, E ; Gál, E ; Székács, I ; Rábóczki, B ; Venglovecz, V: Alcohol and smoking alter ion transport mechanisms of esophageal epithelial cells, CENTRAL EUROPEAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY / GASZTROENTEROLÓGIAI ÉS HEPATOLÓGIAI SZEMLE 5 : Suppl 1 p. 87 (2019), 2019



Back »