 |
Anatomical and behavioural dissection of lateral thalamo-amygdalar circuitry
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
124034 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Barsy, Boglárka |
| Title in Hungarian |
A laterális thalamo-amigdaláris hálózat anatómiai és viselkedéstani karakterizálása |
| Title in English |
Anatomical and behavioural dissection of lateral thalamo-amygdalar circuitry |
| Keywords in Hungarian |
félelem, asszociáció, thalamusz, amigdala, modalitás, ösztönös |
| Keywords in English |
fear, association, thalamus, amygdala, modality, innate |
| Discipline |
| Behavioural neuroscience (e.g. sleep, consciousness, handedness) (Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Institute of Cognitive Neuroscience and Psychology (Research Center of Natural Sciences) |
| Starting date |
2017-11-01 |
| Closing date |
2023-10-31 |
| Funding (in million HUF) |
15.216 |
| FTE (full time equivalent) |
2.83 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A félelem-tanulás egy olyan adaptív viselkedésforma, mely nélkülözhetetlen a környezet változásaihoz történő alkalmazkodáshoz. Általános vélemény, hogy a laterális thalamo-amigdalaris pálya kulcsfontosságú a szenzoros információ továbbításában a veszélyes szituációk során. Ennek hatására alakul ki a szituációhoz köthető és érzelmi-jellegű emléknyom, ami a későbbiekben jelentősen meghatározza a hasonló eseményre adott adekvát viselkedési válaszreakciót. Korábbi, nem specifikus (főként léziós) vizsgálati módszereket alkalmazó tanulmányok arra utalnak, hogy az ún. halló thalamusz mediális része felelős a szenzoros információk detektálásáért és továbbításáért. Arra is fény derült, hogy mindezek során a thalamo-amigdaláris szinapszisok plaszticitása megváltozik, így biztosítva a félelmi memória létrejöttét majd későbbiekben a lecsengését. Mindezek ellenére a folyamat pontos részletei, beleértve az agyterületeket és a résztvevő sejttípusokat nem ismertek. Előzetes vizsgálataink alapján létezik egy specifikus fehérje, a calretinin (CR), mely szelektíven expresszálódik a laterális thalamusz amigdalába vetítő sejtjeiben. A CR-Cre egértörzs és a cre-függő adeno-assziciált vírus alkalmazása, s mindezeken keresztüli optogenetikai manipulációja lehetővé teszi számunkra az említett kapcsolatrendszer működésének pontos időbeli és térbeli vizsgálatát. Eredményeink hozzájárulhatnak a félelem kialakulásának, előhívásának és lecsengésének megértéséhez celluláris és hálózati szinten.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A laterális thalamusz és az amigdala közti kapcsolat fontos szerepet játszik a veszélyes helyzetek detektálásában és az arra épülő félelmi memória létrejöttében. Az ún. halló thalamusz mediális részét alkotó poszterior intralamináris (PIL) és szupragenikuláris magok (SG) vetítenek az amigdala laterális területére (LA), melyet az asszociációért tartanak felelősnek. Azonban, a félelmi reakciók hátterében álló neuronális hátózat és annak pontos funkciója még mindig ismeretlen, mivel az eddig publikált irodalmi adatok nem-specifikus (többnyire léziós) vizsgálatokból származnak. Előzetes vizsgálatainkban igazoltuk, hogy a calretinin fehérje szelektíven az LA-vetítő thalamikus sejtekben fejeződik ki, mely lehetővé teszi a rendszer sejt-specifikus vizsgálatát pl. optogenetika segítségével. Munkánk fő hipotézise, hogy a PIL-LA és SG-LA pályák anatómiailag szeparáltak és eltérő funkciót töltenek be a félelmi információk továbbításában és a hozzájuk kapcsolódó memória kialakulásában. A két pálya eltérhet a hordozott információ modalitásában: feltételezésünk szerint, míg a PIL az auditoros, addig az SG a vizuális jeleket közvetíti az LA-ba. A két rendszer közti másik különbség adódhat a veszély eredetére való eltérő érzékenységből. A szakirodalmi adatok azt sugallják, hogy a PIL sejtek a tanult, az SG neuronok pedig az öröklött veszélyforrással kapcsolatos információkat továbbítanak az LA felé. Vizsgálataink tehát segíthetnek megérteni a különböző típusú félelmi memória létrejöttét, mely alapmechanizmusa az ún. félelem-asszociált rendellenességeknek, mint például a szorongás.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A vészjelzések és annak körülménye közti összefüggés felismerése és összekapcsolása a félelem-tanulás alappillére. A félelem-tanulás alapja egy averzív viselkedési válaszreakció és az azt kiváltó esemény közti kapcsolat felismerése. Ezért a mechanizmusért az idegrendszerben a thalamo-amigdaláris idegsejt-hálózat felelős, melynek sérülése számos mentális zavarhoz, például szorongáshoz vezethet. Ez az egyik leggyakoribb pszichiátriai kórkép, melynek valamely típusa az emberek 28%-át érinti világszerte. Így a jelentős társadalmi nyomás miatt az utóbbi évtizedek egyik legtöbbet vizsgált mentális rendellenessége a szorongásos zavar lett. Ennek ellenére a betegség hátterében álló agyi mechanizmusok még mindig csak részben ismertek. Sőt, a betegség különböző típusainak farmakoterápiája sem specifikus, így a betegeknek szembe kell nézni a kezelések (szedatív) mellékhatásaival, melyek például az állandó álmosság, koncentrációs nehézségek, majd a gyógyszerfüggőség. Mindezek szükségessé teszik a félelmi rendszer és a szorongás hátterében álló pontos idegrendszeri mechanizmusok ismeretét.
Egy vészjel (szenzoros szignál) a laterális thalamo-amigdaláris útvonalon keresztül továbbítódik. Felvetődhet a kérdés, hogy e rendszerben fellépő esetleges hiba okozhat-e sérülést az asszociációban, vagy vica verza? Például ha az észleléssel/érzékszervekkel probléma adódik, irreálissá fokozódhat-e a félelmi reakció, mely végül szorongáshoz vezet? Másrészről, bármely szorongástípus befolyásolhatja-e az asszociációt vagy a félelem-tanulást?
Kutatásaink központjában a szenzoros információkat az amigdala felé továbbító laterális thalamikus magok állnak. Irodalmi adatok azt sugallják, hogy az említett thalamikus magok különböző típusú félelmi szignálokra érzékenyek. Előzetes vizsgálataink alapján ezek a thalamikus sejtek szelektíven expresszálják a calretinin nevű fehérjét. Terveinkben ennek a sejtcsoportnak a vizsgálata szerepel, sejtspecifikus vírusok és optogenetika kombinálásával, félelmi szituációk során. Ez a megközelítés olyan eredményeket adhat, melyek utat nyithatnak kifinomultabb farmakoterápiák felé
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az elmúlt évtizedekben az idegtudomány egyik fő kutatási területe a félelmi viselkedési válaszreakciók. Ennek ellenére a félelem feldolgozásának pontos mechanizmusa még mindig tisztázásra vár. A vizsgálatok a rendszer egyes részeire, azaz a veszélyhelyzet észlelésére, az információt továbbító agyterületekre, az asszociációra, végül magát a védekezést létrehozó folyamatra fókuszálnak. A félelmi rendszer minden állomásának pontos ismerete fontos nem csak alapkutatási, hanem gyógyszerészeti szempontból is, mivel a félelmen alapuló viselkedészavarok (pl. szorongás) farmakoterápiája még mindig nem kielégítő. A rendszer alaposabb megismerése tehát utat nyithat célzottabb gyógyszeres kezelések felé. Kutatócsoportunk a veszély-szignál észlelésének mechanizmusát, a félelmi asszociáció anatómiai és funkcionális vizsgálatát tűzte ki célul. Jelen pályázatban azt céloztuk meg, hogy feltérképezzük a folyamatban résztvevő agyi régiókat és kapcsolatrendszerüket, továbbá a felelős sejttípusokat. A közismert pavlovi kondicionálást tervezzük alkalmazni, melynek során egy félelmetes eseményt hallható vagy látható jelzéssel társítunk. Megvizsgáljuk, hogy egy általunk leírt sejtcsoport milyen szerepet játszik a félelmi válaszreakciók kialakításában. Kutatási eredményeink segítségével jobban megérthetjük a félelmi memória és asszociáció idegrendszeri mechanizmusát.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Fear learning is an adaptive behaviour which is necessary for a normal response to the changes of environments. It is widely accepted that the lateral thalamic projection to the amygdala plays crucial role in mediating sensory information during fearful situations and the amygdala is the brain region where the association takes place between the current sensation and former emotional memory. This drives the emotional behaviour as a response to the ongoing event. Previous data based on lesions and non-specific interventions showed that the medial part of the auditory thalamus is the thalamic source for this sensory information. It is also proved that thalamo-amygdalar synapses go through plastic changes which forms the bases of memory formation and extinction. However, the exact elements and the role of this projection are still unclear due to the lack of cell type or region-specific approach to investigate this system in greater details. According to our preliminary data, there is a cell-specific marker, the calretinin (CR) which selectively expressed in those cells which form the majority of the thalamo-amygdalar projections originating from the lateral thalamus. Using a CR-Cre mouse line and cre-dependent viral vectors combining with optogenetic manipulation we are planning to investigate this system with a high temporal and spatial resolution. This approach would allow us to reveal the exact role of the lateral thalamo-amygdalar pathway(s) in fear acquisition, consolidation, retrieval and extinction. Our results can elucidate the precise mechanisms of amygdala-dependent associative learning at cellular and network level.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The connection between lateral thalamus and amygdala plays crucial role in detecting and processing dangerous situations, then establishes the fear memory. The medial part of the auditory thalamus containing the posterior intralaminar nucleus (PIL) and the suprageniculate nucleus (SG) is assumed the main thalamic areas projecting to the lateral amygdala (LA), which is believed to be the association centre of the fear circuitry. However, the precise circuit elements and their function of this thalamic pathway in fear behaviour are still not elucidated. Since the data in the literature are often contradictory and based on non-specific manipulations, our aim to clarify the exact anatomical and functional relationship between the above mentioned thalamic nuclei and LA using cell-type-specific approach based on optogenetic. The main hypothesis of our work is that PIL-LA and SG-LA pathways are separated and having different roles in fearful information propagation and memory conformation. These two pathways can be different in modality. We assume that PIL transmit the auditory signals of a dangerous situation to the LA, while SG sends visual fearful information. The other difference between these two systems could be the types (origin) of the fear signal. We hypothesize –according to indicative published data- that PIL is more sensitive the learned fear signals, while SG is more involved in transmission of innate dangerous signs. We believe that these investigations can help us to understand the mechanisms of fear-memory generation, which are the bases of fear-associated disorders like anxiety.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The perception of and association to dangerous signals with pain and emotions are crucial for fear learning. In the nervous system, a thalamo-amygdalar circuitry is responsible for this mechanism. Dysfunction of this system can lead to severe mental states like anxiety. The anxiety is one of the most common mental diseases affecting 28% of people all over the word. Due to the society wish to find a medical treatment to improve the quality of patients’ life, the anxiety has been one of the most investigated mental problems in the last few decades. Still, the exact neural mechanisms behind these disorders are only partially understood. Moreover, in spite of several forms of anxiety, the medications are not type-specific or target selective. It is still a general treatment to use e.g. medication which has side-effects like sedation, attention problems or addiction causing a second order health issues for the patients. This calls for new strategies to get deeper insight into the changes of this circuitry leading to pathological fear or anxiety.
The sign of a danger (a sensory signal) is transmitted through the lateral thalamo-amygdalar pathway. It can be hypothesized that any mistake in this information flow affects the association and so the fear processes or vice versa. For instance, when sensation addles for any reason, can it cause problem in association or magnify fear reaction causing anxiety? In other hand, can any form of anxiety dysregulate the fear-circuitry?
In our research plan we focus on examining a specific cell type of the lateral thalamus responsible for relaying fearful information towards the amygdala. As literature data suggest that thalamic cells in this region can be responsible for relaying distinct type of signal causing fear responses, we speculate that the calretinin-expressing cells can be the candidate for that. Thus, using highly specific viral techniques and optogenetic perturbation, we would able to examine the function of this single cell type in fear mechanisms, which may provide a new therapeutic target for pharmacotherapy of anxiety.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
In the last few decades the investigation of fear-reactions has been a main topic of neuroscience. However, the exact mechanisms underlying the whole fear-processing procedure is still unknown. The investigations can focus on perception of the dangerous situation, the mediation of the information in the involved brain areas (so called “fear circuitry”), association, and finally on the motor command related to fear reaction. Our understandings of all stages are important, not only for basic scientific point of view but also for the drug research. Namely, there are fear-related disorders (i.e. anxiety) which pharmacological treatments are not satisfying. The more knowledge of fear system could result better therapeutic targets. Our laboratory investigates the mechanism of recognition of fearful signal and its association to the situation as well as the neural elements of the involved system. The current proposal aims to map the exact brain regions and neuronal cell type(s) responsible for the above mentioned processes and examine their function in different part of fear-conditioning. We apply the Pavlovian conditioning paradigm, in which an event (in our case it is a fearful subject) is presented in paired with a sign (in our case it is an auditory and/or visual signal). We believe that our investigation can provide important data about circuit mechanisms explaining the formation and extinction of fear which could shape our behaviour in a future unforeseen situation.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
