 |
Role of bile acids in cancer patology
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
124110 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Mikó, Edit |
| Title in Hungarian |
Az epesavak szerepe a daganatok patológiájában |
| Title in English |
Role of bile acids in cancer patology |
| Keywords in Hungarian |
mikrobiom, metabolit, tumor, metabolizmus |
| Keywords in English |
microbiome, metabolit, tumor, metabolism |
| Discipline |
| Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Molecular biology |
|
| Panel |
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology |
| Department or equivalent |
Department of Medical Chemistry (University of Debrecen) |
| Starting date |
2017-09-01 |
| Closing date |
2020-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
15.219 |
| FTE (full time equivalent) |
2.10 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A tumorsejtek metabolizmusa jelentősen eltér a normál sejtekétől. A tumorsejtekre Warburg típusú metabolizmus jellemző, miszerint a tumorsejtek gyors növekedéséhez emelkedett glikolitikus aktivitás és csökkent mitokondriális aktivitás társul. A mitokondriális oxidáció szabályozásának zavara kapcsolatba hozható a mitokondrium károsodásával és számos szignál transzdukciós útvonal szabályozásának változásával. Ezen folyamatok részt vesznek a karcinogenézis kialakulásában és ezen zavarok Warburg típusú metabolizmust indukálnak. Ezért a mitokondriális oxidáció helyreállítása a Warburg hatás befolyásolásán keresztül lelassíthatja a tumorsejtek osztódását és fokozhatja a tumorsejtek halálát is.
Az emberi test felszínén és a testüregekben élő mikróbák (mikrobiom) által kiválasztott jelentős mennyiségű anyagcseretermék, metabolit, a véráramba kerülve részt vesz szervezetünk metabolizmusának és energiaháztartásának szabályozásában, valamint a szignál transzdukciós útvonalak modulálásában is. A mikrobiom és a szervezet kölcsönhatásai befolyásolhatják a karcinogenézis folyamatát, a tumorok kialakulását és a betegségek lefolyását. A mikrobiom összetételében bekövetkező változás hatással van a mitokondriális funkciókra és a karcinogenézis folyamatára is, sugallva azt, hogy létezik kapcsolat a mikrobiom, mikrobiális metabolitok, tumormetabolizmus és mitokondrium között. Kísérleteink fő célkitűzése a mikrobiom, a szervezet és tumor közötti kölcsönhatás vizsgálata, különös tekintettel arra, hogy a mikrobiális metabolitok működhetnek-e potenciális Warburg szerként, hogyan befolyásolják a tumorokra jellemző tulajdonságokat és használhatóak-e tumorellenes stratégiák kidolgozására.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Kutatásainkban a szervezet, a tumor és a mikrobiom közötti kölcsönhatásokat vizsgáljuk, különös tekintettel az anyagcsere folyamatok változásaira. A tumorok metabolizmusa jelentősen különbözik a gazdaszervezetétől és feltételezhető, hogy a mikroflóra változása a metabolizmus befolyásolásán keresztül hajlamosít a tumorok kialakulására, vagy gyorsabb növekedésére. Kísérleteink alapkérdése az, hogy a mikrobiom változása vagy a mikrobiom által termelt metabolitok hogyan vesznek részt a tumoros fenotípus kialakításában és hogyan segítik elő a tumoros betegségek kialakulását. Kísérleteinkben olyan tumortípusokat szeretnék vizsgálni, melyek rosszindulatúak, nagyon agresszívek és nagy populációt érintenek, mint például az emlő-, tüdő-, petefészek és hasnyálmirigy karcinómái illetve a glioblasztóma. Szeretnénk választ kapni arra a kérdésre, hogy a mikrobiális metabolitok, mint az például az epesavak, hatással vannak-e a tumorsejtekre jellemző folyamatokra és befolyásolják-e a Warburg-típusú metabolizmust. Nagyon keveset tudunk a mikrobiális metabolitok hatásmechanizmusáról, valószínű azonban az, hogy hasonlóan, mint a metabolikus betegségekben, ezen metabolitok gátolják a mitokondriális oxidációt, elősegítve a tumorsejtek metabolizmusát. Hipotézisünk az, hogy a mikrobiális metabolitok a véráram útján jutnak el a tumorsejtekhez befolyásolhatják azok Warburg típusú metabolizmusát, hatással lehetnek a tumorok progressziójára és metasztázis képességére is. Szeretnék megválaszolni azt is, hogy a mikrobiom megváltozása és a mikrobiális metabolitok összefüggésbe hozhatóak-e tumoros betegségek lefolyásával illetve alkalmazhatóak-e biomarkerként a betegségek diagnosztizálására.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az intenzív kutatások ellenére is a daganatos megbetegedések képezik az egyik fő okát az élettartam lerövidülésének. A Warburg típusú metabolizmust mutató tumorsejtekre a csökkent mitokondriális aktivitás, a megnövekedett glikolitikus aktivitás, számos szignál transzdukciós útvonal aberráns aktivációja jellemző, mely elősegítheti a tumorok gyors progresszióját, ami rossz prognózissal társul. Ezért a tumorsejtek energiaháztartásának befolyásolása (anti-Warburg stratégiák alkalmazásával) lelassíthatja a tumorsejtek osztódását. Kutatásunk jelentősége abban rejlik, hogy szeretnénk kidolgozni egy olyan stratégiát, amely alkalmas lehet a daganatos betegségek legyőzésére, vagy segíthet a betegség diagnosztizálásában, ami egyértelmű előnyt jelent a betegek és a társadalom számára.
Tudjuk, hogy a mikrobiom összetételében bekövetkezett változások összefüggésbe hozhatók olyan tumoros betegedésekkel, melyek olyan szerveket érintenek, melyek közvetlen kapcsolatban vannak a mikrobiommal, mint például a húgyutak, a bőr és a légutak. Kevés adat létezik arra nézve, hogy létezik-e kölcsönhatás a tumor és mikrobiom között olyan tumortípusokban, melyek nem érintkeznek közvetlenül a mikrobiommal. Nagyon valószínű, hogy a mikróbák által termelt metabolitok teremtik meg a kapcsolatot a mikrobiom és azon tumorok között, melyek a mikrobiom központi helyétől távol eső szerveket érintenek. Azt feltételezzük, hogy ezek a metabolitok a véráram útján jutnak el a tumorokhoz és képesek befolyásolni azok metabolizmusát és egyéb tulajdonságait, a szervezet olyan részeiben is, melyek távol esnek a mikrobiom helyétől. Kísérleteink egyedisége az, hogy olyan tumortípusokat szeretnénk vizsgálni, melyek nincsenek direkt kölcsönhatásban a mikrobiommal, mint az emlő-, tüdő-, petefészek és hasnyálmirigy adenokarcinómái és a glioblasztóma. Pályázatunk erősségét az képezi, hogy előzetes kísérleteink már kimutatták, hogy a bélflóra által termelt litokólsav csökkenti az emlőtumor sejtek proliferációját és aggresszivitását. A különböző mikrobiális metabolitok, így az epesavak pontos szerepének feltérképezése a tumor fenotípus kialakításában egy új távlatot nyithat egy tumorellenes stratégia kidolgozásának is.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Kutatásainkban az emberi szervezet és a tumoros betegségek közötti kapcsolatokat vizsgáljuk. Az emberi szervezetben előforduló egysejtű élőlények, mikróbák összetételének megváltozása különböző betegségek kialakulásához vezethet. A mikróbák összetételét befolyásolja táplálkozásunk, anyagcserénk és az immunrendszerünk működése is, ugyanakkor a mikróbák által termelt anyagok bejutnak a vérkeringésbe és hatással lehetnek a szervezetünkben lezajló különböző folyamatokra. Ezek az anyagok elősegíthetik a tumorokra jellemző folyamatok kialakulását is, például olyan anyagcsere-átrendeződés válthatnak ki, miszerint a daganatok oxigén jelenléte nélkül is növekednek és lelassulnak az energiatermelő folyamatok. Kísérleteink célja a mikróbák által termelt anyagok hatásának tanulmányozása a tumorokra jellemző tulajdonságok kialakulásában. Azt reméljük, hogy ezen anyagok hatásának megismerése segítséget nyújthat egy új daganatellenes terápia kidolgozásában is.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Metabolism of tumor cells is different than that of normal cell. Tumor cells develop specific metabolic alterations, the flux of glycolysis and the pentose phosphate shunt increases, while mitochondrial oxidation decreases that is referred as the Warburg effect. The downregulation of mitochondrial oxidation is a multifaceted process with heavily interconnected pathways involving damage to mitochondria and alterations in the signal transduction pathways. These processes are involved in carcinogenesis and their dysregulation facilitate switching towards Warburg-type metabolism. Therefore reverting Warburg type metabolism by increasing mitochondrial oxidation may prove a viable strategy to reduce tumor cell growth or to enhance tumor cell death.
Composition of the microbes (microbiome) living on the surface and in the cavities of the human body release its own metabolites and regulate metabolism, energy homeostasis and signal transduction of the host. Microbiome-host interactions modulate tumorigenesis, tumor promotion and severity of the disease. Changes in microbiome composition can mediate mitochondrial function and carcinogenesis suggesting possible connections between microbiome, microbial metabolites, cancer metabolism and mitochondria.
Our aim is to study whether the microbiome-host-tumor interaction is important in mediating tumor metabolism and whether the microbial metabolites can act as potential Warburg agents, influence several hallmarks of cancer and could be exploited as an anti-cancer strategy.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our study aims to put spotlight on the interactions between host-tumor-microbiome with special attention to alterations in mitochondrial metabolism. The metabolism of tumor cells differs from the host, and it can be assumed that the changes in the microbiome through influencing metabolism can lead to development of tumors or faster growth of tumor cells. The basic question in our study is that changes in the microbiome or the microbial metabolome are the actual causes or promoting factors of the tumors. We will examine malignant, aggressive tumors with high incidence, such as tumors of the breast, lung, ovarian, pancreas and glioblastoma multiforme. We would like to answer for the question whether the microbial metabolites such as bile acids can revert or enhance the Warburg-type metabolism and influence several hallmarsks of cancer. Little is known about the mode of action of microbial metabolites, however it is likely that these metabolites suppress mitochondrial oxidation like in metabolic diseases and therefore promote tumor cell metabolism. Our hypothesis is that the microbial metabolites through the systemic circulation reach tumor cells and may modulate cancer metabolism and thereby modulate cancerous transformation, cancer progression and the metastatic potential of cancer cells. We also would like to answer whether the changes in the microbiome and microbial metabolites can be linked to tumor progression and can be used as a biomarker in the diagnosis of disease.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Despite intensive research cancer is still represent a major cause for shortening lifespan. Tumor cells displaying Warburg-type are characterized by reduced mitochondrial activity, increased glycolytic activity and aberrant activation of several signaling pathway which promote rapid tumor progression and are associated with poor prognosis. Therefore altering the energy homeostasis of cancer cells (using anti-Warburg strategies) is a viable strategy to reduce tumor cell division rate or to enhance tumor cell death. The significance of our research is developing a strategy that may be suitable for combating disease, which is clearly beneficial for the patients and indirectly to society. Changes in the microbiome is associated with certain cancers that affect those organs that are in direct contact with the microbiome, such as urinary tract, skin and colon. There are scattered data suggesting an interconnection between microbiome and tumors that are not in direct contact with the microbiome. It is very likely that microbial metabolites can connect tumors and the microbiome that are situated distantly in different organs. We assumed that these metabolites transported through the circulation and influence cancer metabolism and modulate cancer progression in a compartment distal to the location of the microbiome community. The uniqueness of our study is that we will address tumors that are not in direct connect with the microbiome. These tumors are most frequent in Hungary, malignant and aggressive, such as breast cancer, lung cancer, pancreas, and ovarian adenocarcinomas. The strength of our proposal is that our previous data indicates that the lithocholic acid, produced by intestinal microbes reduced breast cancer cell proliferation and aggressiveness. Better understanding of the exact role of microbial metabolites such as bile acids in tumorigenesis can open a new perspective for the development of new anticancer strategy.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
In our research we examine the interactions between the human body and tumors. Changes in the composition of microbes living in our body can lead to various diseases. The composition of the microbes influenced by nutrition, metabolism and immune function of our body, on the other hand, substances produced by microbes enter into the circulation and affect various processes occuring in the body. These substances can promote several feature of tumors such as can cause a metabolic rearrangement. According to this, oxygen is not essential to the growth of tumors and energy producing processes are slowed down. Aim of our research is study the effect of substances produced by microbes in the development of tumorigenic features. We hope that the better understanding of the exact role of these substances in tumorigenesis can lead us for the development of new antitumor strategy.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Mikó E, Vida A, Kovács T, Ujlaki Gy, Trencsényi Gy, Márton J, Sári Zs, Kovács P, Boratkó A, Hujber Z, Csonka T, Antal-Szalmás P, Watanabe M, Gombos I, Csoka B, Kiss B, Vígh L, Szabó J, Méhes G, Sebestyén A, Goedert JJ, Bai P: Lithocholic acid, a bacterial metabolite reduces breast cancer cell proliferation and aggressiveness, BBA-BIOENERGETICS &:, 2018 | | Mikó E, Kovács T, Sebő É, Tóth J, Csonka T, Ujlaki Gy, Sipos A, Szabó J, Méhes G, Bai P: Microbiome – microbial metabolome – cancer cell interactions in breast cancer – familiar, but unexplored, CELLS 8: (293) pp. 1-33., 2019 | | Kovács T, Mikó E, Ujlaki Gy, Sári Zs, Bai P: The microbiome as a component of the tumor microenvironment, In: Birbrair, A (szerk.) Tumor Microenvironment: Recent advances, Springer Nature Switzerland AG (2020) pp. 137-153., 2020 | | Smolková K, Mikó E, Kovács T, Leguina-Ruzzi A, Sipos A, Bai P: Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2 in regulating cancer metabolism, ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING, 2020 | | Kiss B, Mikó E, Sebő É, Tóth J, Ujlaki Gy, Szabó J, Uray K, Bai P, Árkosy P: Oncobiosis and microbial metabolite signaling in pancreatic adenocarcinoma, CANCERS 12: (1068) pp. 1-27., 2020 | | Sári Zs, Kovács T, Csonka T, Török M, Sebő É, Toth J, Tóth D, Mikó E, Kiss B, Szeőcs D, Uray K, Karányi Zs, Kovács I, Méhes G, Árkosy P, Bai P: Fecal expression of E. coli lysine decarboxylase (LdcC) is downregulated in E-cadherin negative lobular breast carcinoma, Physiol Int . 2020 Jul 17., 2020 | | Mikó E, Vida A, Kovács T, Ujlaki Gy, Trencsényi Gy, Márton J, Sári Zs, Kovács P, Boratkó A, Hujber Z, Csonka T, Antal-Szalmás P, Watanabe M, Gombos I, Csoka B, Kiss B, Vígh L, Szabó J, Méhes G, Sebestyén A, Goedert JJ, Bai P: Lithocholic acid, a bacterial metabolite reduces breast cancer cell proliferation and aggressiveness, BBA-BIOENERGETICS &:, 2018 | | Mikó E, Kovács T, Fodor T, Bai P: Methods to assess the role of poly(ADP-ribose) polymerases in regulating mitochondrial oxidative function, METHODS MOL BIOL 1608: pp. 185-200., 2017 | | Vida A, Márton J, Mikó E, Bai P: Metabolic roles of poly(ADP-ribose) polymerases, SEMIN CELL DEV BIOL 63: pp. 135-143., 2017 | | Mikó E, Vida A, Kovács T, Ujlaki Gy, Trencsényi Gy, Márton J, Sári Zs, Boratkó A, Hujber Z, Csonka T, Watanabe M, Kiss M, Antal Szalmás P, Kovács P, Lovas B, Goedert JJ, Szabó J, Méhes G, Sebestyén A, Bai P: Microbiome – tumor relations, identifying a novel set of tumor metabolites?, Oncometabolism, Figuera de la Foz, Portugal, 2017 | | Mikó E, Vida A, Kovács T, Ujlaki Gy, Trencsényi Gy, Márton J, Sári Zs, Kovács P, Boratkó A, Hujber Z, Csonka T,Antal-Szalmás P, Watanabe M, Gombos I, Csoka B, Kiss B, Vígh L, Szabó J, Méhes G, Sebestyén A, Goedert JJ, Bai P: Lithocholic acid, a bacterial metabolite modulates the behavior of breast cance, EMBO Conference on the Microbiome, Heidelberg, Germany, 2018 | | Mikó E, Vida A, Kovács T, Ujlaki Gy, Trencsényi Gy, Márton J, Sári Zs, Kovács P, Boratkó A, Hujber Z, Csonka T, Antal-Szalmás P, Watanabe M, Gombos I, Csoka B, Kiss B, Vígh L, Szabó J, Méhes G, Sebestyén A, Goedert JJ, Bai P: Bioenergetic changes in breast cancer cells by lithocholic acid., European Bioenergetics Conference, Budapest, Hungary, 2018 | | Bai P (29%), Goedert JJ (7%), Kovacs T (6%), Miko E (29%), Vida A (29%): METHODS FOR DIAGNOSING BREAST CANCER., submitted for PCT (PCT/HU2018/050027), 2018 | | Bai P (23%), Goedert JJ (4%), Kovacs T (23%), Miko E (23%), Sebő É (2%), Tóth J (2%), Vida A (23%): Treatment and diagnosis of breast cancer., submitted for prelminary Hungarian patenting., 2018 | | Mikó E, Vida A, Kovács T, Ujlaki G, Trencsényi G, Márton J, Sári Z, Boratkó A, Hujber Z, Csonka T, Watanabe M, Kiss M, Antal Szalmás P, Kovács P, Lovas B, Goedert JJ, Szabó J, Méhes G, Sebestyén A, Bai P: Microbiome – tumor relations, a new aspect of tumorigenesis, HunLifeSci Eger, Hungary, 2017 | | Kovács P, Csonka T, Kovács T, Sári Zs, Ujlaki Gy, Sipos A, Karányi Zs, Szeőcs D, Hegedűs Cs, Uray K, Jankó L, Kiss M, Kiss B, Laoui D, Virág L, Méhes G, Bai P, Mikó E: Lithocholic acid, a metabolite of the microbiome, increases oxidative stress in breast cancer, CANCERS 2019: (11) pp. 1-31., 2019 | | Kovács Tünde, Mikó Edit, Vida András, Sebő Éva, Toth Judit, Csonka Tamás, Boratkó Anita, Ujlaki Gyula, Lente Gréta, Kovács Patrik, Tóth Dezső, Árkosy Péter, Kiss Borbála, Méhes Gábor, Goedert James J., Bai Péter: Cadaverine, a metabolite of the microbiome, reduces breast cancer aggressiveness through trace amino acid receptors, SCIENTIFIC REPORTS 9: (1300) pp. 1-14., 2019 | | Mikó E, Kovács T, Sebő É, Tóth J, Csonka T, Ujlaki Gy, Sipos A, Szabó J, Méhes G, Bai P: Microbiome – microbial metabolome – cancer cell interactions in breast cancer – familiar, but unexplored, CELLS 8: (293) pp. 1-33., 2019 | | Méhes G, Matolay O, Beke L, Czenke M, Pórszász R, Mikó E, Bai P, Berényi E, Trencsényi G.: Carbonic Anhydrase Inhibitor Acetazolamide Enhances CHOP Treatment Response and Stimulates Effector T-Cell Infiltration in A20/BalbC Murine B-Cell Lymphoma., Int J Mol Sci. 2020 Jul 15;21(14):5001., 2020 | | Sári Zs, Mikó E, Kovács T, Jankó L, Csonka T, Lente G, Sebő É, Toth J, Tóth D, Árkosy P, Boratkó A, Ujlaki Gy, Török M, Kovács I, Szabó J, Kiss B, Méhes G, Goedert JJ, Bai P: Indolepropionic acid, a metabolite of the microbiome, has cytostatic properties in breast cancer by activating AHR and PXR receptors and inducing oxidative stress, CANCERS 12: pp. 1-27., 2020 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
