Investigation of asymmetrical compoundsand their non-linear interactions in resolution processes.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
124180
Type K
Principal investigator Fogassy, Elemér
Title in Hungarian Aszimmetrikus vegyületek nemlineáris kölcsönhatásainak kutatása a reszolválás folyamataiban
Title in English Investigation of asymmetrical compoundsand their non-linear interactions in resolution processes.
Keywords in Hungarian reszolválás, önszerveződés, szupramolekuláris asszociátum, helikális szerkezet
Keywords in English resolution, self-disproportionation, supramolecular association, helical structure
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Organic Chemistry and Technology (Budapest University of Technology and Economics)
Participants Kiss, Nóra Zsuzsa
Madarász, János
Pálovics, Emese
Rádai, Zita Gabriella
Szeleczky, Zsolt
Szolnoki, Beáta
Starting date 2017-09-01
Closing date 2022-08-31
Funding (in million HUF) 22.000
FTE (full time equivalent) 12.70
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Mások és saját kutatásaink eredményei alapján arra a felismerésre jutottunk, hogy a királis vegyületek keverékeinek fázisok közötti megoszlásai során a jelen lévő királis molekulák helikális szerkezetű szupramolekuláris asszociátumokat képeznek, és ezeknek az egyensúlyai határozzák meg a királis molekulák arányait a fázisokban.
Az elkülöníthető fázisokba kerülő királis molekulák arányai a jelen lévő királis vegyületek enantiomer keverékeinek az eutektikus összetételétől függ. Az oldószer, a fázisok kialakulásának ideje, az asszociátumok helicitása meghatározhatja, változtathatja az elkülöníthető királis molekulák keverékeinek a sztöchiometriáját. Mindezekre a folyamatokra egy lehetséges mechanizmust javasoltunk, melynek az alkalmazási lehetőségeit kívánjuk vizsgálni. Évente legalább 2-4 nemzetközi folyóiratcikket ígérünk a szakterület elismert periodikáiban.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Megoldható-e a királis molekulák keverékeinek elkülönítése folyadék-folyadék fázisok elválasztásával nem kovalens kötésekből kialakuló, királis molekulákból felépülő, és minden bizonnyal kettősspirált képző szupramolekuláris asszociátumok egyensúlyi lehetőségeit kihasználva az olvadékok, oldatok kristályosításával fázisok elválasztásai mellett. A keverékek kristályosítással történő elválasztásai során gyakori a kristályszolvát keletkezése, de nem vizsgált lehetőség a nem oldószer de szolvátszerűen akirális molekulák beépülése a kristályba. Mindezek mellett az elválasztások során kihasználható-e a folyadék fázis és az amorf szilárd fázis elkülönítése is.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Kutatócsoportunk évtizedek óta, több iparilag alkalmazott, hasznosított eljárással járult hozzá a gyógyszergyártás és kutatás jelentős eredményeihez. Mindezek mellett kutatási eredményeinket, felismeréseinket módszeresen publikáljuk tudományos közleményekben és előadásokban. A gyógyászatban forgalmazott gyógyszerek jelentős részének hatóanyaga királis molekula, melyeket a megfelelő racém vegyületekből állítják elő. Fontos lehet gyógyszerként eredményesen alkalmazott akirális molekulák szerkezetére épülő királis molekulák enantiomerjeinek az előállítása és kutatása is.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az élet keletkezése, az élő szervezetek felépítése, működése királis molekulák részvétele nélkül nem lehetséges. Az élő szervezetben az aminosavak, a szénhidrátok, az enzimek, a DNS, az RNS nélkülözhetetlen királis vegyületek. Az ipari katalizátorok jelentős hányada királis molekulákból állítható el. Mindezeknek a működésének a biztosításához a királis molekulák előállítása és keverékeinek, kölcsönhatásainak, megoszlásainak, viselkedésének az egyre mélyebb megismerése nélkülözhetetlen.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The analysis of the results of our research group and other researchers revealed that the chiral molecules form supramolecular associations of helical structure during the phase separation of mixtures of chiral compounds. The ratio of the chiral molecules in the phases is determined by the equilibrium of these supramolecular associations. The ratio of the chiral molecules in the separable phases depends on the eutectic composition of the enantiomeric mixtures of the present chiral compounds. The applied solvent, the time of the phase formation and the helicity of the associations can influence or change the stoichiometry of the mixtures of separable chiral molecules. The aim of the present research is to investigate the applicability of a possible mechanism, which was proposed earlier by our research group for these processes. We plan to publish anually at least 2-4 papers in international journals of the field.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The separation of phases by the crystallization of melts and solutions can be carried out using the equilibrium possibilities of the supramolecular associations, which are built up of chiral molecules with non-covalent bonds and having most probably double helix structure. Is the isolation of chiral molecules by the separation of liquid-liquid phases feasible the same way? The formation of crystal solvates is frequent in the course of separation of mixtures by crystallization, however, the building-in of achiral (non solvent) molecules into the crystal structure forming thus solvate-like structures is not investigated yet. Besides, is the isolation of the liquid phase and the amorphous solid phase feasible during the separations?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Our research group contributed to many industrially applied processes within the remarkable research results of the pharmaceutical industry over the decades. Besides, the results and the recognitions of the research are systematically published in scientific articles and conferences. The active ingredients of most part of the currently available pharmaceuticals are chiral molecules, which are prepared from the corresponding racemic compound. The preparation and investigation of enantiomers of chiral molecules chemically similar to successful achiral pharmaceuticals is also of great importance

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The formation of life, the building-up and the operation of the living organisms is impossible without the participation of chiral molecules. In the living organism, amino acids, carbohydrates, enzymes, the DNA and RNA are indispensable chiral compounds. The most part of the industrial catalysts is produced from chiral molecules. To ensure their stable operation, the preparation of chiral molecules, the more and more accurate investigation of their mixtures, interactions, distributions and behaviour is indispensable.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Munkánk során a diasztereomer sók és az enantiomer keverékek elválasztása közben lezajló folyamatokon keresztül vizsgáltuk a racém vegyületek enantiomerjeinek elválasztási lehetőségeit, a befolyásoló tényezőket és ezek hatásait Vizsgáltuk az enantiomerkeverékek nemlineáris viselkedését. Bizonyítottuk az enantiomer keverékek eutektikus összetételének meghatározó szerepét. Megfigyeltük, hogy a diasztereomer sóképzéses reszolválások esetén, a kristályosan kiváló diasztereomerből elkülönített enantiomer keverék összetételét (eeDia) vagy a racém vegyület (eeEuRac), vagy a reszolválóágens (eeEuResAg) enantiomer keverékeinek eutektikus összetétele kódolja. Az oldatban kialakuló szupramolekuláris M és P helicitású asszociátumok között végbemenő folyamatokra is javasoltunk egy mechanizmust, melyben a kódként működő eutektikus összetételnek van meghatározó szerepe. Ennek a kódnak, illetve az enantiomerek memóriáját aktiváló tényezők (oldószer, kristályosodási idő (kinetikus- ill. termodinamikus kontroll), rokon molekulaszerkezetű akirális vegyületek ko-krostálykét való alkalmazása, szolvátképződés) hatását is vizsgáltuk. Új módszerek kidolgozásával, alkalmazásával (Kvázi racém és kvázi enantiomer reszolválóágensek alkalmazása, tandem reszolválás, diasztereomer visszapótlás, diasztereomer megbontása nélkül való alkalmazása reakciókban) javítottuk a reszolválások eredményét. Munkánkról 16 publikáció, 5 nemzetközi és 2 hazai konferencián szóbeli előadás született .
Results in English
In the course of our work, we investigated the separation possibilities of the enantiomers of racemic compounds, the influencing factors and their effects through the processes taking place during the separation of diastereomeric salts and enantiomeric mixtures We investigated the nonlinear behavior of enantiomeric mixtures. We proved the decisive role of the eutectic composition of enantiomeric mixtures.We observed that in the case of diastereomeric salt-forming resolutions, the composition of the enantiomeric mixture isolated from the crystalline diastereomer (eeDia) is encoded or by the eutectic composition of the enantiomeric mixtures of the racemic compound (eeEuRac) or the resolving agent (eeEuResAg) We also proposed a mechanism for the processes taking place between the supramolecular associates with M and P helicity formed in the solution, in which the eutectic composition acting as a code plays a decisive role. We also investigated the effect of this code and the factors ( solvent, crystallization time (kinetic and thermodynamic control), use of achiral compounds with similar molecular structures as co-crystal, solvate formation) that activate the memory of enantiomers. By developing and applying new methods (use of quasi-racemic and quasi-enantiomeric resolving agents, tandem resolution, diastereomer replacement, use of diastereomers in reactions without breaking them down), we improved the efficiency.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=124180
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bánhegyi Dorottya Fruzsina, Fogassy Elemér, Madarász János, Pálovics Emese: Optical Resolution of Two Pharmaceutical Bases with Various Uses of Tartaric Acid Derivatives and Their Sodium Salts: Racemic Ephedrine and Chloramphenicol Base, MOLECULES 27: (10) p. 3134., 2022
Bánhegyi Dorottya Fruzsina, Fogassy Elemér, Pálovics Emese: Possibilities of Exploiting Kinetic Control in the Continuous Fractional Crystallization of Diastereomeric Mixtures, SYMMETRY 13: (8) p. 1516., 2021
Bánhegyi D. F., Fogassy E., Pálovics E.: Pregabalin enantiomerek viselkedésének vizsgálata, MŰSZAKI SZEMLE (EMT) 73: (1) pp. 1-5., 2019
Bosits Miklos Hunor, Palovics Emese, Madarasz Janos, Fogassy Elemer: New Discoveries in Enantiomeric Separation of Racemic Tofisopam, JOURNAL OF CHEMISTRY 2019: 4980792, 2019
Kiss N.Zs., D.M. Suskó, Tudose R., Fogassy E., Pálovics E: The synthesis of antipyrylmethyl-amine derivatives, Acta Scientific Pharmaceutical Sciences 3: (6) pp. 53-56., 2019
Pálovics Emese, Elemér Fogassy: Memory of Chiral Molecules Define Their Interactions and the Results of Resolution Processes, AMERICAN JOURNAL OF CHEMICAL ENGINEERING 6: (4) pp. 65-71., 2018
Pálovics Emese, Szeleczky Zsolt, Szolnoki Beáta, Bosits Miklós, Fogassy Elemér: New Opportunities to Improve the Enantiomeric and Diastereomeric Separations, In: Morsi, Badie I.; Basha, Omar M. (szerk.) Laboratory Unit Operations and Experimental Methods in Chemical Engineering, InTech (2018) pp. 79-97., 2018
Pálovics Emese, Zsolt Szeleczky, Beáta Szolnoki, Miklós Bosits, Elemér Fogassy: Separation of Chiral Compounds: Enantiomeric and Diastereomeric Mixtures, In: Morsi, Badie I.; Basha, Omar M. (szerk.) Laboratory Unit Operations and Experimental Methods in Chemical Engineering, InTech (2018) pp. 99-122., 2018
D. F. Bánhegyi, D. Szolcsányi, J. Madarász, E. Pálovics: Enantiomeric separation of racemic Amlodipine by sequential fractional crystallization to form related molecular structured solvates and solvate-like compounds – Tandem resolution, Chirality 34, 374-395 http://dx.doi.org/10.1002/chir.23373, 2022
D. F. Bánhegyi, E. Fogassy, V. Kiss, E. Pálovics:: Optical resolution of two pharmaceutical bases with various uses of tartaric acid derivatives and its sodium salts: Racemic Ephedrine and a Chlorocide Intermediate, Molecules , 27(10),3134-3153 doi.org/10.3390/molecules27103134, 2022
Pálovics E., Fogassy E: Aszimmetrikus vegyületek keverékeinek viselkedése és elválasztása, Magyar Kémiai Folyóirat, 2018, 1-2, 56-60. DOI: 10.24100/MKF.2018.01.56, 2018
Pálovics E., Fogassy E: A presumable mechanism of the separation of diastereomeric and enantiomeric mixtures, Journal of Chromatography Separation Techniques, 2017, 8(6), 391. ISSN: 2157-7064, DOI: 10.4172/2157-7064.1000391, 2017
Pálovics E., Fogassy E: Memory of Chiral Molecules Define Their Interactions and the Results of Resolution Processes, American Journal of Chemical Engineering Vol. 6 (4), 2018, 65-71, doi: 10.11648/j.ajche.20180604.15 ISSN: 2330-8605 (Print); ISSN: 2330-8613 (Online), 2018
Bosits M.H., Pálovics E., Madarász J., Fogassy: New discoveries in enantiomeric separation of racemic tofisopam, Hindawi Journal of Chemistry, 2019, https://doi.org/10.1155/2019/4980792, 2019
Kiss N.Zs., D.M. Suskó, Tudose R., Fogassy E., Pálovics E.:: The synthesis of antipyrylmethyl-amine derivatives, Acta Scientific Pharmaceutical Sciences (ISSn: 2581-5423), 2019, 3(6), 53-56. DOI: 10.31080/ASPS.2019.03.0276, 2019
Pálovics, E.; Szeleczky, Zs.; Szolnoki, B.; Bosits, M; Fogassy E.: New Opportunities to Improve the Enantiomeric and Diastereomeric Separations, Intech Laboratory Unit Operations and Experimental Methods in Chemical Engineering (Edited by Omar M. Basha and Badie I. Morsi) Chapter 5, 79-97, (2018)., 2018
Pálovics, E.; Szeleczky, Zs.; Szolnoki, B.; Bosits, M; Fogassy E: Separation of Chiral Compounds: Enantiomeric and Diastereomeric Mixtures, Intech Laboratory Unit Operations and Experimental Methods in Chemical Engineering (Edited by Omar M. Basha and Badie I. Morsi) Chapter 6, 99-122., 2018
Bánhegyi D. F., Fogassy E., Pálovics E: Pregabalin enantiomerek viselkedésének vizsgálata, Műszaki szemle 73, 1-5, https://core.ac.uk/reader/327169380, 2020
Pálovics E., Bánhegyi D.F., Fogassy E: Effect of the Enantiomeric Ratio of Eutectics on the Results and Products of the Reactions Proceeding with the Participation of Enantiomers and Enantiomeric Mixtures, Chemistry 2020, 2(3), 787-795; doi:10.3390/chemistry2030051, 2020
Pálovics E.: Separation of Mixtures of Chiral Compounds by their Distribution between Different Phases, Journal of Chromatoraphy Separation Techniques, 2019, 10:3, 10: 422., 2019
Dombrády ZS., Pálovics E., Fogassy E.: Separation of Diastereomers Taking Advantage for the Kinetic Control and Structure of Resolving Agent, Curr Res Bioorg Org Chem 2019, 2(02),1-6; DOI: 10.29011/2639-4685.100023, 2019
Kiss N.Zs., Suskó D.M., Bereczki L., Bombicz P., Tudose R., Fogassy E., Pálovics E.: Crystal structure of 4,4'-((2-methylpiperazine-1,4-diyl)bis(methylene))bis(1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one) monohydrate, Organic and Medicinal Chemistry 2020, 9(5), 2020
Bánhegyi D. F., Pálovics E.: Investigation of the behaviour of pregabalin enantiomers, Chemical & Pharmaceutical Research, 2020
D. F. Bánhegyi, E. Pálovics: The Stoichiometry, Structure and Possible Formation of Crystalline Diastereomeric Salts, Symmetry 2021,13(4), 667. https://doi.org/10.3390/sym13040667, 2021
D. F. Bánhegyi, E. Fogassy, E. Pálovics: Possibilities of Exploiting Kinetic Control in the Continuous Fractional Crystallization of Diastereomeric Mixtures, Symmetry (MDPI) 2021, 13(8), 1516. https://doi.org/10.3390/sym13081516, 2021
D. F. Bánhegyi, J. Madarász, E. Pálovics: Enantiomeric separation of racemic Amlodipine by sequential fractional crystallization to form related molecular structured solvates and solvate-like compounds – Tandem r, Chirality, 2021
Bánhegyi, D.F.; Pálovics, E: Miért és hogyan befolyásolja az enantiomerkeverékek viselkedése a belőlük keletkező diasztereomer sók elválasztásának eredményét?, II. FKF Szimpózium Konferencia, 2021, 2021
Pálovics E., Fogassy E: A presumable mechanism of the separation of diastereomeric and enantiomeric mixtures, Journal of Chromatography Separation Techniques, 2017, 8(6), 391. ISSN: 2157-7064, DOI: 10.4172/2157-7064.1000391, 2017



Back »