 |
The role of dyskerin mediated pseudouridylation in development and disease
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
124230 |
| Type |
FK |
| Principal investigator |
Varga, Máté |
| Title in Hungarian |
A diszkerin mediált pszeudouridiláció szerepe a normális és kóros fejlődésben |
| Title in English |
The role of dyskerin mediated pseudouridylation in development and disease |
| Keywords in Hungarian |
diszkerin, pszeudouridiláció, RNS módosítás, dyskeratosis congenita, zebradánió, fejlődés |
| Keywords in English |
dyskerin, pseudouridylation, RNA modification, dyskeratosis congenita, zebrafish, development |
| Discipline |
| Epigenetics and gene regulation (Council of Medical and Biological Sciences) | 70 % | | Development, developmental genetics, pattern formation and embryology (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Biochemistry and molecular mechanisms of signal transduction (Council of Medical and Biological Sciences) | 10 % |
|
| Panel |
Cellular and Developmental Biology |
| Department or equivalent |
Department of Genetics (Eötvös Loránd University) |
| Participants |
Ari, Eszter
Barátki, Balázs Lajos
Borbély, Noémi
Ferenczy, György
Hamar, Renáta
Karancsiné Menyhárd, Dóra
Kaszás, Diána
Kövesdi, Dorottya
Rácz, Anita
Schay, Gusztáv
Tory, Kálmán
|
| Starting date |
2017-10-01 |
| Closing date |
2021-09-30 |
| Funding (in million HUF) |
39.663 |
| FTE (full time equivalent) |
6.38 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A RNS-t érintő poszttranszkripcionális módosítások és génműködésre gyakorolt hatásuk egy viszonylag keveset kutatott területe a biológiának. Az elmúlt években azonban fokozatosan gyűlni kezdtek a bizonyítékok, hogy az ilyen típusú módosulásoknak nagy hatása lehet az RNS-ek stabilitására, a genetikai kód leolvasására vagy akár a riboszóma működésére.
Az eukarióta sejt leggyakoribb, paradox módon mégis legkevésbé ismert poszttranszkripciós RNS módosulása a pszeudouridilácó. A speciális pszeudouridin-szintázok (PUS) által katalizált reakció ereményeként az uridin izomerizációja zajlik le és egy új kémiai jellegű nukleozid, a pszeudouridin jön létre. A PUS-ok közül a legjelentősebb a Diszkerin enzim (Dkc1), amelynek a pszeudouridiláció mellett fontos szerepe van a telomeráz komplexben is. A Dkc1-ben bekövetkező hipomorf mutációk emberben egy jellegzetes tünetegyüttest, a Dyskeratosis Congenitát okoznak, amely egyéb fenotípusos tünetek mellett megnövekedett rákincidenciával is jár.
Egy korábbi MedInProt kollaboráció során in vivo, in vitro és in silico megközelítések kombinálásval kezdtük el a Dkc1 enzim vizsgálatát és ezt a munkát folytatnák a pályázat keretében. Mutáns és vad típusú zebradánió törzsek vizsgálatával jellemeznénk, hogy Dkc1-nek milyen szerepe van a fejlődésben és hiánya miképp vezet fejlődési zavarokhoz. Megvizsgálnánk in vitro, hogy az egyes mutációk hatására konfromációs változások következnek-e be, illetve változik-e a Dkc1 kapcsolódása az enzimkomplex egyéb tagjaival. Ezen eredmények alapján az enzim működésének mechanizmusát és a mutációk arra való hatását is igyekszünk feltárni.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az RNS-t érintő poszttranszkripcionális módosítások biológiai fontossága csak az utóbbi években vált nyilvánvalóvá. Az RNS bázisainak kémiai módosítása hatással lehet az adott RNS stabilitására, másodlagos szerkezetére, illetve az azt tartalmazó ribonukleprotein (RNP) működésére, mRNS esetében pedig a szálon kódolt fehérje aminosavsorrendjére. A leggyakoribb poszttranszkripciós módosítás, a pszeudouridiláció, az urdidin enzim katalizálta izomerizációja pszeudouridinné. A folyamtot különleges enzimek, pszeudouridin-szintázok (PUS) katalizálják, amelyek közül a legjelentősebb a Diszkerin (Dkc1). Emberekben a DKC1 funkcióvesztése jellegzetes betegséget, a Dyskeratosis Congenitát okoz.
A Dkc1 enzim működése, illetve a pszeudouridiláció fejlődésben és betegségben betöltött biológiai szerepe mindmáig pontosan nem tisztázódott, interdiszciplináris megközelítésünk segítségével ezen fogunk változtatni.
A pályázat egyik alapkérdése annak megértése, hogy a Dkc1 hiányában, illetve specifikus mutációinak jelenlétében miért és miként jönnek létre a kóros elváltozások. In vivo ezt mutáns zebradánió törzsek felhasználásával vizsgálnánk, valamint in vitro nyomásperturbációs vizsgálatok és in silico számítógépes modellezés ötvözésével. Ezek az eredmények az enzim-centrum működésének feltárásában is segíthetnek.
Másik fontos célunk annak a felderítése, hogy a fejlődés során mennyire dinamikusan változik a pszeudouridiláció mintázata. Szerepet játszik-e ez a módosítás az anyai és/vagy zigotikus transzkriptumok stabilitásának szabályozásában, illetve a fejlődés későbbi szakaszában a szöveti differenciációban, mint azt egyéb poszttranszkripcionális módosítások esetében már bizonyították.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A poszttranszkripcionális módosítások sejtműködésben és génszabályozásban betöltött szerepe az elmúlt pár évben intenzív kutatási programok tárgyát képezte. Mivel az ilyen módosítások a génexpressziós program számos fontos lépését érinthetik (pl. RNS érés és stabilitás, riboszóma működés, mRNS-en kódolt fehérjék aminosavsorrendje), nem meglepő, hogy már eddigi kutatási eredmények szerint is kiemelt szerepet kapnak a fejlődési programok szabályozásában, illetve hiányukban kóros elváltozások következnek be. Paradox módon az utóbbi évek kutatásai ellenére, az eukarióta sejtek leggyakoribb poszttranszkripcionális RNS módosításáról, a pszeudouridilációról még mindig keveset tudunk. A pszeudouridin az uridin izomerizációja révén alakul ki, pszeudouridin szintáz enzimek közreműködésével. Ezek közül a legjelentősebb a Diszkerin (Dkc1) enzim, amely H/ACA-box típusú snoRNS-ek segítségével, szekvencia-specifikusan keresi meg azokat az uracil nukleozidokat, amelyek bázisát módosítani fogja.
Egy korábbi MedInProt kollaboráció során egy interdiszciplináris megközelítéssel, in vivo, in vitro és in silico megközelítéseket ötvözve kezdtük el a Dkc1 működésének részletes feltárását. Ezt a munkát folytatnánk jelen pályázat keretében is és ennek az egyéves „előkészítő” szakasznak köszönhetően egyedi eszköztárat és metodológiai know-how-t sikerült előállítani.
Ilyen például a zebradánió dkc1 génjében irányított genomszerkesztéssel létrehozott mutáns allélszéria, amelynek révén teljes funkcióvesztéses és hipomorf allélok állnak a rendelkezésünkre, hogy pontosabban megértsük az enzim működését, illetve hiányának biológiai következményeit. Számos allélunk kapcsolatba hozható az emberi DKC1 gén jellegzetes hipomorf mutációval, amelyek a Dyskeratosis Congenita nevű betegséget okozzák, így a későbbiekben a betegség részlestes modellezésén túl esetleges terápiás gyógymódok kifejlesztésében is fontos szerepet játszhatnak.
Ezen túl a pszeudouridiláció embrionális fejlődés során bekövetkező dinamikájának jellemzésével lehetőségünk nyílhat, hogy a világon az elsők között feltárjuk az embriológiai folyamatokat szabályozó komplex mechanizmusok újabb szintjét.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A DNS felfedezése óta a genetika egyik központi problémája, hogy megértsük miként is szabályozódik a genetikai információ áramlása, azaz milyen folyamatok befolyásolhatják, hogy a DNS nukleotidsorrendjében kódolt információ lefordítódjon például a fehérjék szintjére. A molekuláris biológia Francis Crick által megfogalmazott „központi dogmája” szerint az információ előbb a DNS-ről RNS intermedierekre kerül át, majd a transzláció folyamata során riboszómák „fordítják” át aminosavsorrenddé a bázissorrendet. Ebben a dekódolási folyamatban nem mindegy, hogy az RNS bázisait valamilyen mechanizmusok egy kicsit átalakítják-e, amelynek köszönhetően az RNS-ek élettartalma megváltozhat, vagy az is elképzelhető, hogy a riboszóma más aminosavat épít be miattuk.
Az utóbbi években számos RNS-t érintő módosulás biológiai szerepét tisztázták a kutatók. Érdekes módon az egyik leggyakoribb módosulás, a pszeudouridiláció még mindig egy kicsit misztikus maradt, viszonylag keveset tudunk a szerepéről. Emberekben a pszeudouridilációt létrehozó enzimek közül az egyik legfontosabb, a Diszkerin hiányában egy jellegzetes tünetegyüttes alakul ki, amit a szakirodalom Dyskeratosi Congenitának nevez. A bőrt és körmöket érintő tünetek mellett a betegeket korai öregedést és esetenként megnövekedett rákkockázatot jellemzi. A munkánk során megvizsgálnánk a korai embrionális fejlődésen során a pszeudouridilációs mintázatokat, valamint az említett enzimnek a működését tárnánk fel egy holisztikus megközelítést alkalmazva. Kombinálnák zebradánió betegségmodellek vizsgálatát számítógépes modellezéssel, valamint fehérjék kapcsolatának vizsgálatát lehetővé tevő különleges laboratóriumi módszerekkel.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The study of posttranscriptional modifications of RNAs and their effects on gene expression has long been a neglected area of molecular biology. In recent years however accumulating evidence has highlighted the importance of these modifications in regulating RNA stability, ribosome function and the deciphering of the genetic code.
The most abundant, but paradoxically the least understood posttranscriptional modification in eukaryotic cells is pseudouridylation. The isomerization of uridine is catalyzed by specific pseudouridine-synthases (PUSs), and as a result a nucleoside with novel chemical properties is created. The most important PUS is Dyskerin (Dkc1), which also has an important role in the telomerase complex. In humans, hypomorphic mutations of DKC1 result in a specific syndrome, Dyskeratosis Congenita (DC). Besides other symptoms DC patients often show progeria and elevated cancer incidence.
Within the framework of a previous MedInProt collaboration (organised by the Hungarian Academy of Sciences), we have begun a multidisciplinary (in vivo, in vitro and in silico) approach to dissect the biological roles of Dkc1. We will continue this work with the help of this grant. Comparing dkc1 mutant zebrafish strains to wild-type counterparts we will reveal the developmental roles of Dkc1, and also uncover how its loss-of-function disrupts the normal developmental program. Using in vitro and in silico approaches we will observe the conformational changes that specific mutations cause in the dyskerin-complex. These results will also help us to uncover the mechanisms behind the enzymatic function and the effects of the mutations on it.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The biological importance of posttranscriptional RNA modifications has become evident only recently. Chemical modifications of RNA nucleotides can alter the stability and secondary structure of the polymer, the function of the ribonucleoproteins containing the molecule, or in the case of mRNA molecules, the amino acid sequence of the encoded protein. The most abundant posttranscriptional modification is pseudouridylation, the izomerization of uridine into pseudouridine. The process is catalyzed by specific pseudouridine-synthase enzymes such as Dyskerin (Dkc1). In humans loss or reduction of DKC1 function results in the Dyskeratosis Congenita syndrome.
The details of Dkc1 enzymatic function and the role of pseudouridylation in development and disease are not well understood. Our interdisciplinary approach aims to change this.
One of the core questions of our research will be to uncover the basis of the pathologies observed in the absence or impairment of Dkc1 function. We will examine this in vivo using mutant zebrafish lines and complement our studies with in vitro pressure perturbance studies and in silico modeling of protein structure. These results will also help us to uncover the function of the catalytic site.
Our second goal is to reveal if there are dynamic changes in the pseudouridylation pattern during development. We want to understand, for example, if this modification has a role in the regulation of maternal/zygotic transcripts. Also, it will be important to see if during later stages of development pseudouridylation has a role in differentiation, as it was already shown to be the case for other forms of posttranscriptional modifications.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The role of posttranscriptional modifications in cell function and regulation of gene expression has been the subject of several high profile studies recently. These modifications can affect several steps of the gene expression program (e.g. maturation of RNAs, ribosome function, or the amino acid sequence encoded on an mRNA), therefore it is not surprising that previous results have demonstrated an important role for them during development. Also, for the very same reasons, an impairment in the posttranscriptional modifications often results in disease. Paradoxically, despite the increased interest in these modifications, we still know very little about pseudourdiylation, the most abundant posttranscriptional modification of eukaryotic cells. Pseudouridine is produced by the isomerisation of uridine, with the help of pseudouridine-synthase enzymes. Most important of these enzymes is Dyskerin (Dkc1). Dkc1 triggers pseudouridylation in a sequence specific manner, using H/ACA box snoRNAs as guides.
Within the framework of an earlier MedInProt collaboration we started an interdisciplinary approach to reveal the details of Dkc1 function. We would like to continue this work with the support of this NKFIH-FK17 grant. Due to the earlier phase of the collaboration we have accumulated a unique toolbox and methodological know-how, that will help us to maximise our efficiency.
For example we have created an allelic series in the zebrafish dkc1 gene, and we have a set of null and hypomorphic alleles, affecting different domains of the protein. These will be of great help to understand how the enzyme functions, and what are the biological consequences of its impairment. We have several alleles that can be correlated with known human mutations in the DKC1 gene, known to cause Dyskeratosis Congenita. These disease model strains will be of great use in future experiments, as they could be potentially used to screen for therapeutic agents.
Revealing the dynamics of pseudouridylation during embryonic development will also help us to be amongst the first in the world who uncover another level in the complex regulation of the developmental program.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Ever since the discovery of DNA the central problem of genetics has been to reveal how the flow of genetic information is regulated, what are the regulatory mechanisms that ensure the accurate decoding of the nucleotide sequence into protein structure. According to the “central dogma” of molecular biology, articulated by Francis Crick, information is first transcribed from DNA to RNA, and only during the process of translation will the ribosomes decode the nucleotide sequence to amino acid sequence. During this decoding process chemical modification of the bases in the RNA molecule could have long lasting effects. For example the half-life of the RNA molecule could be affected by such modification, or the ribosome could decode a particular nucleotide triplet as a different amino acid.
During the past couple of years researchers have revealed the biological role for several posttranscriptional modifications. Strangely, the most abundant of these modifications, pseudouridylation, is still veiled in mystery, we still know very little about its role. Humans impaired in Dyskerin function (one of the key enzymes that catalyzes pseudouridylation) display the symptoms of Dyskeratosis Congenita (DC). Besides symptoms affecting the skin and nails, DC also results in progeria and increased cancer prevalence. Using a holistic approach during our work we will examine the pseudouridylation patterns during early development and reveal the inner workings of the Dyskerin enzyme. We will combine the observation of zebrafish disease model strains with computer models of the protein structure, and the use of special laboratory equipment to study protein-protein interactions.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Dóra Judit Kiss, Dóra Karancsiné Menyhárd, Julianna Oláh, András Stirling, Gergely Tóth, Máté Varga, György G. Ferenczy: The structure-derived mechanism of box H/ACA pseudouridine synthase function offers a plausible paradigm for programmable RNA editing, RNA Editing and Modifications: From Biology to Therapy (Keystone Symposium), 2020 | | Renáta Hamar, Noémi Borbély, Mirjam Penc, Diána Kaszás, Eszter Balogh, Regina Légrádi, Dóra K. Menyhárd, Kálmán Tory and Máté Varga: Mutations in dkc1 are associated with growth impairment and defective cell cycle in the zebrafish (Danio rerio), RNA Editing and Modifications: From Biology to Therapy (Keystone Symposium), 2020 | | Renáta Hamar, Noémi Borbély, Mirjam Penc, Eszter Balogh, Regina Légrádi, Dóra K. Menyhárd, Kálmán Tory, Máté Varga: Defective pseudouridylation of rRNAs results in altered translational control in zebrafish, 11th European Zebrafish Meeting (Prague/online), 2020 | | Hamar Renáta, Varga Máté: Az rRNS-ek elégtelen pszeudouridilációja megváltoztatja a transzlációs kontrollt a zebrahal fejlődése során, IV. “ Sejt-, Fejlődés- és Őssejt-biológusok éves találkozója”, 2020 | | Renáta Hamar, Noémi Borbély, Mirjam Penc, Diána P. Kaszás, Eszter Balogh, Regina Légrádi, Dóra K. Menyhárd, Kálmán Tory and Máté Varga: Zebrafish model provides insights into the ribosomopathy Dyskeratosis Congenita, Developmental Disorders: From Mechanism to Treatment (2021), 2021 | | Renáta Hamar, Máté Varga: The snoRNAome of zebrafish (Danio rerio), 2nd Conference of the Visegrád Group Society for Developmental Biology (V4SDB), 2021 | | Máté Varga, Eszter Balogh, Renáta Hamar, Regina Légrádi, Dóra K. Menyhárd, and Kálmán Tory: Defective pseudouridylation results in impaired differentiation during zebrafish development, 3rd Danube Conference on Epigenetics, Budapest, Hungary, 2018 | | E Balogh, M Varga, Jennifer C. Chandler, Mona Tahoun, Dóra K. Menyhárd, Gusztáv Schay Regina Légrádi, Hywel Williams, Peter Nürnberg, Attila J Szabó, Detlef Bockenhauer, Kazumori Tomita, Corinne Antignac, Aoife M. Waters, Kálmán Tory: Pseudouridylation defect due to DKC1 and NOP10 mutations cause nephrotic syndrome, cataract, deafness and enterocolitis, 18th Congress of the International Pediatric Nephrology Association, Venice, Italy, 2019 | | Jennifer C. Chanlder, E. Balogh, M. Varga, M. Tahoun, D.K. Menyhárd, G. Schay, A. Szabó, D.A. Long, K. Tomita, C. Antignac, A.M. Waters, K. Tory: Pseudourydilation in disease: Novel mutation in DKC1 and NOP10 cause kidney disease, cataracts and enterocolitis, Cell Symposia – Regulatory RNAs, Berlin, Germany, 2019 | | E Balogh, M Varga, Jennifer C. Chandler, Mona Tahoun, Dóra K. Menyhárd, Gusztáv Schay Regina Légrádi, Hywel Williams, Peter Nürnberg, Attila J Szabó, Detlef Bockenhauer, Kazumori Tomita, Corinne Antignac, Aoife M. Waters, Kálmán Tory: A pszeudouridiláció és riboszomális biogenezis zavara egy ismert gén újonnan azonosított mutációja következtében szteroid-rezisztens nephrosis szindrómát, cataractát, hal, Magyar Gyermeknephrológiai Egyesület 2019. évi kongresszusa, 2019 | | Renáta Hamar, Noémi Borbély, Mirjam Penc, Eszter Balogh, Regina Légrádi, Dóra K. Menyhárd, Kálmán Tory and Máté Varga: dkc1 mutations are associated with changes in tp53 expression and growth impairment, Hungarian Molecular Life Science, Eger, 2019 | | Renáta Hamar, Noémi Borbély, Mirjam Penc, Eszter Balogh, Regina Légrádi, Dóra K. Menyhárd, Kálmán Tory and Máté Varga: dkc1 mutations are associated with changes in tp53 expression and growth impairment, 14th Microsymposium on Small RNAs, Vienna, Austria, 2019 | | Maria Luisa Cayuela, Kathleen B. M. Claes, Miguel Godinho Ferreira, Catarina Martins Henriques, Fredericus van Eeden, Máté Varga, Jeroen Vierstraete, Maria Caterina Mione: The Zebrafish as an Emerging Model to Study DNA Damage in Aging, Cancer and Other Diseases, FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY 6: UNSP 178, 2019 | | Eszter Balogh, Jennifer C. Chandler, Máté Varga, Mona Tahoun, Dóra K. Menyhárd, Gusztáv Schay, Tomas Goncalves, Renáta Hamar, Regina Légrádi, Ákos Szekeres, Olivier Gribouval, Robert Kleta, Horia Stanescu, Detlef Bockenhauer, Andrea Kerti, Hywel Williams, Veronica Kinsler, Wei-Li Di, David Curtis, Maria Kolatsi-Joannou, Hafsa Hammid, Anna Szőcs, Kristóf Perczel, Erika Maka, Gergely Toldi, Florentina Sava, Christelle Arrondel, Magdolna Kardos, Attila Fintha, Ahmed Hossain, Felipe D’Arco, Mario Kaliakatsos, Jutta Koeglmeier, William Mifsud, Mariya Moosajee, Ana Faro, Eszter Jávorszky, Gábor Rudas, Marwa H. Saied, Salah Marzouk, Kata Kelen, Judit Götze, George Reusz, Tivadar Tulassay, François Dragon, Géraldine Mollet, Susanne Motameny, Holger Thiele, Guillaume Dorval, Peter Nürnberg, András Perczel, Attila J. Szabó, David A. Long, Kazunori Tomita, Corinne Antignac, Aoife M. Waters, Kálmán Tory: Pseudouridylation defect due to DKC1 and NOP10 mutations causes nephrotic syndrome with cataracts, hearing impairment, and enterocolitis, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020 | | Máté Varga, Dorottya Ralbovszki, Eszter Balogh, Renáta Hamar, Magdolna Keszthelyi, Kálmán Tory: Zebrafish Models of Rare Hereditary Pediatric Diseases, DISEASES, 2018 | | Miguel Godinho Ferreira, Catarina Martins Henriques, Kathleen Claes, Máté Varga, Maria Luisa Cayuela, Maria Caterina Mione: The zebrafish as an emerging model to study DNA damage in ageing, cancer and other diseases., Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2018 | | Máté Varga, Eszter Balogh, Renáta Hamar, Regina Légrádi, Dóra K. Menyhárd, and Kálmán Tory: Defective pseudouridylation results in impaired differentiation during zebrafish development, Visegrád Socitey for Developmental Biology (V4SDB) - Inaugural meeting, Brno, 2018 | | Máté Varga, György Ferenczy, Gusztáv Schay, Dóra K. Menyhárd, Eszter Balogh, Dóra Judit Kiss, Renáta Hamar, Regina Légrádi and Kálmán Tory: From structure to function: an in vivo, in vitro and in silico analysis of the dyskerin enzyme, IST Regional Meeting, Klosterneuburg, 2018 | | Maria Luisa Cayuela, Kathleen B. M. Claes, Miguel Godinho Ferreira, Catarina Martins Henriques, Fredericus van Eeden, Máté Varga, Jeroen Vierstraete, Maria Caterina Mione: The Zebrafish as an Emerging Model to Study DNA Damage in Aging, Cancer and Other Diseases, FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY 6: UNSP 178, 2019 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
