 |
PLEIOTROPIC EFFECTS OF SGLT2 INHIBITORS IN DIABETES: FOCUSING ON THE KIDNEY
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
124491 |
| Type |
FK |
| Principal investigator |
Fekete, Andrea |
| Title in Hungarian |
SGTL2 gátlók pleiotróp hatásai diabéteszben: fókuszban a vese |
| Title in English |
PLEIOTROPIC EFFECTS OF SGLT2 INHIBITORS IN DIABETES: FOCUSING ON THE KIDNEY |
| Keywords in Hungarian |
diabétesz, SGLT2 gátlás, nefropátia, kardiovaszkuláris rizikó, kognitív funkciók, depresszió, RAAS gátlás |
| Keywords in English |
diabetes, SGLT2 inhibition, nephropathy, cardiovascular risk, cognitive decline, depression, RAAS inhibitors |
| Discipline |
| Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences) | 70 % | | Ortelius classification: Nephrology | | Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Ortelius classification: Diabetology |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
1st Dept. of Pediatrics (Semmelweis University) |
| Participants |
Balogh, Dóra Bianka
Bárczi, Adrienn
Dénes, Ádám
Kis, Judit
Lakat, Tamás
Lénárt, Lilla
Wagner, László
|
| Starting date |
2017-12-01 |
| Closing date |
2021-11-30 |
| Funding (in million HUF) |
38.728 |
| FTE (full time equivalent) |
18.97 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A diabétesz (DM) világszerte 420 millió embert érint, a betegség incidenciája folyamatosan nő, ami hatalmas terápiás kihívást jelent. A közelmúltban egy új gyógyszercsoport a vese Na/glükóz kotranszporterének gátlásán alapuló gliflozin-család került bevezetésre a DM terápiájában. A gliflozinok a renális glükozúria növelésével hatékonyan csökkentik a vércukorszintet. Az első klinikai adatok alapján (pl. EMPA-REG outcome) az SGLT2 gátlók áttörést jelentenek a T2DM terápiájában. Az 1-es típusú betegek orális kezelése továbbra is megoldást sürget, azonban egyelőre nagyon kevés erre vonatkozó adat áll rendelkezésre. Kísérleteink első részében experimentális adatokkal szeretnénk alátámasztani a gliflozinok T1DM-ben történő alkalmazhatóságának lehetőségét.
Az egyéni kockázaton túl nem elhanyagolható e betegségcsoport egészség-gazdasági terhe sem; a kiadások döntő hányada a szövődmények ellátásával kapcsolatos! Mivel az SGLT2 szinte kizárólag a vese proximális tubulusainban expresszálódik, a glifozionok renoprotektív szerepe kiemelt jelentőségű lehet a diabéteszes nefropátia megelőzésben. A kardiovaszkuláris események DM-ben a vezető halálokok, így non-invazív szűrésük és hatékony kezelésük esszenciális. A diabéteszes betegek hangulat- és memória zavar rontja az anyagcserét és növeli a mortalitást,; előkísérleteink alapján ezeket a tüneteket az SGLT2 gátlók jótékonyan csökkentik. Kísérleteink második részében DM-állatmodelljében vizsgáljuk a gliflozinok potenciálisan pleiotróp hatását (reno-, kardio-, neuroprotektív) a cukorbetegséghez társuló sokszervi szövődmények kivédésében, illetve a hatások hátterében álló molekuláris mechanizmusokat tanulmányozzuk.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az SGLT2 gátlók 1-es típúsú diabéteszben (T1DM) történő alkalmazásának lehetőségéről kevés és ellentmondásos adat áll rendelkezésre, továbbá egyelőre még csak néhány vizsgálat erősítette meg az SGLT2 inhibitorok pleitróp (reno-, kardio, és esetleges neuroprotektív) védő hatását a DM sokszervi következményeinek kivédésében. Nem tisztázott az sem, hogy ezek a tulajdonságok kizárólag a vércukor csökkentő hatásnak tulajdoníthatók, vagy más, direkt molekuláris mechanizmusok is szerepet játszanak. Pályázatunkban ezekre a kérdésekre keressük a választ.
Streptozotocinnal indukált T1DM-ben vizsgáljuk az SGLT2 inhibitor dapagliflozin (DAPA) hatását monoterápiában, illetve angiotenzin II gátló lozartánnal (LOZ) kominált kezelésben alkalmazva.
Konkrét kérdéseink:
1. a DAPA hatásának vizsgálata a szénhidrátanyagcserére T1DM-ben
2. a DAPA renoprotektív hatásának tanulmányozása diabéteszes nefropátiában
3. a DAPA kezelés szerepének tisztázása a DM indukálta kardiovaszkuláris elváltozásának mérséklésében
4. a DAPA terápia hatékonyságának értékelése a DM-hez társuló viselkedési és kongnitív zavarok csökkentésében
5. DAPA monoterápia és DAPA+ LOS kombinált kezelés összehasonlítása a fentiekben felsorolt változásokban
6. a DAPA hatásának hátterében álló molekuláris mechanizmusok in vivo és in vitro tanulmányozása
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A diabétesz (DM) a lakosság 7-10%-át érinti; hatalmas egészségügyi, gazdasági és szociális terhet jelent világszerte. A cukorbetegség sokszervi szövődményei határozzák meg a betegek életminőségét és várható élettartamát. A DM okozta vesekárosodás a krónikus veseelégtelenség fő tényezője, a kardiovaszkuláris események a vezető halálokok között szerepelnek, a depresszió előfordulása az átlagpopuláció többszöröse. Napjainkban a szoros vércukor-kontroll és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlószerek jelentik a terápia alapját, de a betegség kezelése továbbra sem megoldott, a pszichés zavarok pedig sokszor diagnosztizálatlanok maradnak.
A közelmúltban egy új gyógyszercsoport, az SGLT2 gátlók (gliflozinok) kerültek bevezetésre a 2-es típusú DM terápiájában. Az első igen kedvező eredmények alapján a gliflozinok áttörést jelenthetnek a T2DM kezelésében. Az 1-es típusú (T1DM) betegek orális terápiája továbbra is megoldást sürget, azonban egyelőre nagyon kevés erre vonatkozó kísérleti és klinikai adat áll rendelkezésre.
Vizsgálataink elősegíthetik az SGLT2 gátlószerek T1DM-ben történő klinikai alkalmazásának experimentális alátámasztását, illetve hozzájárulhatnak a gliflozinok potenciálisan pleiotróp hatásainak (reno-, kardio-, neuroprotektív) feltérképezéséhez a cukorbetegséghez társuló sokszervi szövődmények kivédésében.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A cukorbetegség (diabétesz) 420 millió embert érint világszerte, megelőzése, kezelése kiemelt egészségügyi-társadalmi feladat. Előfordulása robbanásszerűen nő, a betegek száma az elkövetkezendő 20 évben megháromszorozódhat. A cukorbetegség következtében létrejövő társbetegségek határozzák meg a betegek életminőségét és várható élettartamát. A diabétesz okozta vesebetegség a veseelégtelenség fő tényezője, a szív-érrendszeri károsodás vezető halálok, míg a memória- és hangulatzavarok előfordulása az átlagpopuláció többszöröse. Az egyéni kockázaton túl nem elhanyagolható e betegségcsoport egészség-gazdasági terhe sem; a kiadások döntő hányada a szövődmények ellátásával kapcsolatos! A témakörben végzett kutatások ezért nem kizárólag tudományos értékűek, de egészségügyi, társadalmi és gazdasági jelentőségük is óriási.
Munkacsoportunk több éve foglalkozik a cukorbetegség következtében létrejövő szövődmények kórélettani hátterének állatkísérletes tanulmányozásával.
A közelmúltban egy új gyógyszercsoportot (gliflozinok) azonosították, melyek fokozzák a vizeletben a cukor ürülését és így hatékonyan csökkentik a vércukorszintet. Néhány vizsgálat felnőttkori diabéteszes betegekben már pozitív eredményeket mutatott, azonban nincs elég adat arról, hogy használható-e a gyógyszercsoport fiatalkori cukorbetegekben is.
Pályázatunk célja állatkísérletes modellekben annak megerősítése, hogy ezek a szerek biztonságosan és hatékonyan használhatók 1-es típusú diabéteszben is. Emellett arra is keressük a választ, hogy a glifozinok jótékony hatása érvényesül-e a cukorbetegség sokszervi (vese, agy, szív/érrendszer) szövődményeinek kivédésében.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
420 million people suffer in diabetes (DM) worldwide and its incidence is rapidly increasing therefore new therapies are urgently needed. The kidney has become a target organ in the treatment of DM. Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors (gliflozins) are a novel and very promising drugs in the treatment of DM; that lowers blood glucose level by increasing urinary glucose excretion. There are impressive clinical data (e.g. EMPA-REG outcome) about the benefits of gliflozins, which open new avenues for the management of patients with T2DM, however an unmet need still exists for approved SGLT2 therapies for T1DM. Since even experimental data are scarce and controversial our first aim is to investigate the possible application of gliflozins in T1DM.
DM and its complications is a major drain on healthcare systems, therefore early treatment has enormous social and economical impact. As SGLT2 is almost exclusively in the proximal tubules expressed; the renoprotective effect of SGLT2 inhibition and renal safety are of special clinical relevance. Cardiovascular events are the leading cause of death in DM therefore early, non-invasive detection and effective therapy is of high importance. Cognitive decline and depression of DM patients is associated with poor metabolic control leading to further disease that probably could also be improved by gliflozins. In the second part we want to investigate these pleiotrophic properties of gliflozins and we want to clarify whether these effects are direct consequences of SGLT inhibition or are a result of the improvement in hyperglycaemia.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Data are scarce and controversial about the possible application of SGLT2 inhibitors (e.g. dapagliflozins) in type 1 diabetes mellitus T1(DM) and it is still an open question whether SGLT2 inhibitors might have renoprotective, cardioprotective and possibly neuroprotective properties. Furthermore, it has to be also clarified whether these pleiotropic effects are direct consequences of SGLT inhibition or are a result of the improvement in hyperglycaemia. Our proposal aims to address these questions.
Here we investigated the pleiotropic effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin (DAPA) in monotherapy or as add-on treatment to the angiotensin II receptor antagonist losartan (LOS) in a model of streptozotocin induced T1DM.
Specific aims are:
1. to evaluate the effect of DAPA on glucose metabolism in a T1DM rat model
2. to assess the effect of SGLT2 inhibition on the evolution of diabetic nephropahty
3. to investigate the possible cardioprotective effect of DAPA
4. to study the neurobiological and behavioral changes in response to DM and DAPA treatment
5. to compare the aforementioned effects of DAPA monotherapy with a combination therapy of DAPA+ LOS
6. to discover the underlying molecular mechanisms of these pleiotropic effects in vitro and in vivo
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Diabetes mellitus (DM) is a global challenge affecting 7-10% of the population worldwide; it imposes a large economic burden on the individuals, national healthcare systems and countries. Independently of the type of DM, the complications involve almost every organ; diabetic nephropathy is the main cause of chronic kidney disease, cardiovascular mortality is extremely high, while comorbid depression is associated with poor metabolic control, leading to further disease progression. At present, the available therapeutic options are based on strict control of blood glucose and renin-angiontensinaldosterone system blockers; while cognitive impairment or depressive symptoms are often not even diagnosed.
Recently a new class of drugs the SGLT2 inhibitors (gliflozins) have been introduced to the therapeutic palette of T2DM. Data are really promising, and the impressive benefits of gliflozins open new avenues for the management of patients with T2DM.
However an unmet need still exists for approved oral therapies for T1DM. Although there has been considerable interest to treat in T1DM patients with SGLT2 inhibitors, there are only a few data about its application in T1DM.
Our results might explain the molecular mechanism of SGLT2 inhibitors’ pleiotropic protective effects beyond their glucose lowering properties. We hope that our findings will motivate the routine application of SGLT2 inhibitors in T1DM as well, and may add a valuable tool to the early prevention and clinical management of nephropathy, cardiovascular events and cognitive decline associated with DM.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Diabetes (DM) is a devastating disease worldwide; the number of cases reaches 425 million and is this number will double in twenty years. DM leads to a wide range of complications, which substantially increase death and healthcare costs. Since DM and its complications is a major drain on healthcare systems, the prevention and early treatment has enormous social and economical impact.
Recently a new class of drugs, the gliflozins have been introduced to the therapeutic palette of adult-type diabetes (T2DM). These drugs work by decreasing the amount of sugar the body absorbs and increasing the amount of sugar that leaves the body in the urine. First data are really promising, and the impressive benefits of gliflozins open new avenues for the management of patients with T2DM. Although there has been considerable interest to treat patients suffering in diabetes in the youth (T1DM) with gliflozins, there are only a few data about that.
Our research group has been working on animal models of DM for 15 years in order to investigate the molecular mechanism leading to the progression of DM and its complications.
In our current proposal we want to experimentally strengthen the possible application of gliflozins in the therapy of T1DM. Furthermore we want to investigate whether these drugs are effective enough in the prevention of DM-associated multiorgan complications of the kidney, heart and brain. We hope that our findings will motivate the routine application of gliflozins in T1DM as well, and may add a valuable tool to the early prevention and clinical management of kidney disese, cardiovascular events and mood disorders associated with DM.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Balogh D, Hodrea J, Lenart L, Hosszu A, Mezei C, Vannay A, Wagner L, Szabo A, Fekete A: NOVEL MOLECULAR MECHANISMS IN THE RENOPROTECTIVE EFFECT OF SGLT2 INHIBITORS VIA MITIGATION OF TUBULAR HYPOXIA AND PROTEIN O-GLCNACYLATION, NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 33 : Suppl. 1 Paper: FP408, 2018 | | Dora B Balogh, Lilla Lenart, Judit Hodrea, Adam Hosszu, Ádám Vannay, Laszlo J Wagner, Attila J Szabo, Andrea Fekete: SGLT2 inhibitor dapagliflozin is renoprotective in streptozotocin-induced diabetes, JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY 28 : Suppl. pp. 557-557. , 1 p., 2017 | | Bárczi Adrienn, Balogh Dóra Bianka, Lénárt Lilla, Molnár Ágnes, Hosszú Ádám, Nádasy György, Reusz György, Fekete AndreaSGLT2-GÁTLÓ DAPAGLIFOZIN KARDIOVASZKULÁRIS HATÁSA 1-ES TÍPUSÚ DIABETES ÁLLATMODELLJÉBEN: CARDIAOVASCULAR EFFECTS OF THE SGLT2 INHIBITOR DAPAGLIFOZIN IN TYPE 1 DIABETES MELLITUS: SGLT2-GÁTLÓ DAPAGLIFOZIN KARDIOVASZKULÁRIS HATÁSA 1-ES TÍPUSÚ DIABETES ÁLLATMODELLJÉBEN: CARDIAOVASCULAR EFFECTS OF THE SGLT2 INHIBITOR DAPAGLIFOZIN IN TYPE 1 DIABETES ME, DIABETOLOGIA HUNGARICA 26 : Suppl. 1 pp. 11-12. , 2 p, 2018 | | S Koszegi, Á Molnár, L Lenart, J Hodrea, DB Balogh, T Lakat, E Szkibinszkij, A Hosszu, N Sparding, F Genovese, L Wagner, A Vannay, AJ Szabo, A Fekete: RAAS INHIBITORS DIRECTLY REDUCE DIABETES-INDUCED RENAL FIBROSIS VIA PDGF AND CTGF INHIBITION, J Physiol. 2019 Jan;597(1):193-209. doi: 10.1113/JP277002. Epub 2018 Nov 2., 2019 | | Adam Hosszu Zsuzsanna Antal Apor Veres‐Szekely Lilla Lenart Dora Bianka Balogh Edgar Szkibinszkij Lilla Illesy Judit Hodrea Nora F. Banki Laszlo Wagner Adam Vannay Attila J. Szabo Andrea Fekete: The role of Sigma‐1 receptor in sex‐specific heat shock response in an experimental rat model of renal ischaemia/reperfusion injury, Transpl Int. 2018 Nov;31(11):1268-1278. doi: 10.1111/tri.13293. Epub 2018 Jul 4., 2018 | | BALOGH, DORA B. ; HODREA, JUDIT ; LENART, LILLA ; HOSSZU, ADAM ; MEZEI, CSENGE ; WAGNER, LASZLO ; SZABO, ATTILA J. ; FEKETE, ANDREA: SGLT2 Inhibitors Are Renoprotective via Mitigation of Tubular Hypoxia and Protein O-GlcNAcylation, Diabetes 68 : Supplement 1 Paper: 25-LB, 2019 | | Judit Hodrea,* Dora B. Balogh,* Adam Hosszu, Lilla Lenart, Balazs Besztercei, Sandor Koszegi, Nadja Sparding, Federica Genovese, Laszlo J. Wagner, Attila J. Szabo, and Andrea Fekete: Reduced O-GlcNAcylation and tubular hypoxia contribute to the antifibrotic effect of SGLT2 inhibitor dapagliflozin in the diabetic kidney, American Journal of Physiology Renal Physiology, 2020 | | D. B. Balogh; J. Hodrea; A. Hosszu; L. Lenart; T. Lakat; A. Saeed; F. Rimaszombati; L. J. Wagner; A. J. Szabo; A. Fekete: A Novel Potential of SGLT2 Inhibition: Antifibrotic Effect in Diabetes, Experimental Biology 2020, 2020 | | A. Hosszu, A. Fekete, A. J. Szabo: Sex differences in renal ischemia/reperfusion injury, American Journal of Physiology, Renal Physiology (AJP Renal), 2020 | | Balogh, Dora Bianka ; Hodrea, Judit ; Hosszu, Adam ; Lenart, Lilla ; Lakat, Tamas ; Saeed, Adar ; Rimaszombati, Fruzsina ; Wagner, Laszlo Jozsef ; Szabo, Attila Jozsef ; Fekete, Andrea: A Novel Potential of SGLT2 Inhibition: Antifibrotic Effect in Diabetes, FASEB JOURNAL 34 : S1 Paper: 09049 , 1 p., 2020 | | Hodrea, Judit ; Balogh, Dora B* ; Hosszu, Adam ; Lenart, Lilla ; Besztercei, Balazs ; Koszegi, Sandor ; Sparding, Nadja ; Genovese, Federica ; Wagner, Laszlo J ; Szabó, Attila J et al. Reduced O-GlcNAcylation and tubular hypoxia contribute to the antifibrotic effect of SGLT2 inhibitor dapagliflozin in the diabetic kidney: Reduced O-GlcNAcylation and tubular hypoxia contribute to the antifibrotic effect of SGLT2 inhibitor dapagliflozin in the diabetic kidney, AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY: RENAL PHYSIOLOGY 318 : 4 pp. F1017-F1029. , 13 p, 2020 | | Balogh Dóra Bianka: NOVEL THERAPEUTIC OPTIONS IN DIABETIC KIDNEY DISEASE, Doktori Disszertáció, 2020 | | Dora B. Balogh, Agnes Molnar, Adam Hosszua, Tamas Lakat, Judit Hodrea, Attila J. Szabob,c, Lilla Lenart*, Andrea Feketea: Antidepressant effect in diabetes-associated depression: a novel potential of RAAS inhibition, Psychoneuroendocrinology. 118:104705, 2020 | | Balogh, Dora ; Hodrea, Judit ; Hosszu, Adam ; Lakat, Tamas ; Saeed, Adar ; Lenart, Lilla ; Wagner, Laszlo ; Szabo, Attila ; Fekete, Andrea: Antifibrotic effects of SGLT2 inhibition in the kidney and proximal tubular cells, NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 36 : Suppl. 1 pp. i365-i365. Paper: MO620, 2021 | | Agnes Molnar , Tamas Lakat , Adam Hosszu, Beata Szebeni , Anna Balogh, Laszlo Orfi , Attila J Szabo , Andrea Fekete , Judit Hodrea: Lyophilization and homogenization of biological samples improves reproducibility and reduces standard deviation in molecular biology techniques, Amino Acids, May 17;1-12., 2021 | | Fekete Andrea: Új molekuláris mechanizmusok és terápiás lehetőségek a diabéteszhez társuló sokszervi szövődmények kezelésében, MTA Doktori Disszertáció, 2021 | | Kőszegi Sándor: ÁTLÁSÁNAK SZEREPE A DIABÉTESZES VESEKÁROSODÁSBAN: KÖZPONTBAN A RENÁLIS FIBRÓZIS, PhD disszertáció, 2021 | | Judit Hodrea¶, Adar Saeed¶, Agnes Molnar, Attila Fintha, Adrienn Barczi, Laszlo J. Wagner, Attila J. Szabo, Andrea Fekete, Dora B. Balogh: SGLT2 inhibitor dapagliflozin prevents atherosclerotic and cardiac complications in experimental type 1 diabetes, PLOS ONE 17 : 2 p. e0263285, 2021 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
