 |
The involvement of disturbed efferocytosis in the development of obesity-related inflammation
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
124555 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Köröskényi, Krisztina |
| Title in Hungarian |
Az efferocitózis zavarainak szerepe az elhízással asszociált gyulladás kialakulásában |
| Title in English |
The involvement of disturbed efferocytosis in the development of obesity-related inflammation |
| Keywords in Hungarian |
efferocitózis, elhízás, gyulladás |
| Keywords in English |
efferocytosis, obesity, metabolic syndrome |
| Discipline |
| Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences) | 35 % | | Immunology (Council of Medical and Biological Sciences) | 35 % | | Ortelius classification: Immunology | | Metabolism (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Ortelius classification: Metabolism |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
Department of Biochemistry and Molecular Biology (University of Debrecen) |
| Starting date |
2017-09-01 |
| Closing date |
2020-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
15.219 |
| FTE (full time equivalent) |
2.10 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az elhízás olyan patológiás állapot, mely számos betegség – például 2-es típusú diabétesz, kardiovaszkuláris betegségek, bizonyos tumorok– kialakulásának kockázatát szignifikánsan növeli. Ismert, hogy elhízott egyedek zsírszövetében megváltozik az adipocitákadipokin termelésének a profilja, illetve a sejtek olyan metabolikus vészjeleket prezentálnak a környezetük felé, mely egyrészt gyulladásos fenotípusváltást eredményeznek a zsírszöveti makrofágokban, másrészt intenzív makrofág bevándorlást provokálnak. A bevándorolt makrofágok gyulladási mediátor termelése tovább súlyosbítja a fennálló lokális problémát. A lokálisan keletkező gyulladási citokinek össz-szervezeti szinten hatva inzulin rezisztenciát, alacsony szintű krónikus gyulladást, abnormális anyagcserét, összességében metabolikus szindrómát eredményezhetnek. Egyre több adat szól amellett, hogy az elhízással kapcsolatos gyulladás kialakulásában kulcsszerepet tölt be az adipociták fokozott apoptózisa illetve az elhalt sejtek felhalmozódása. Normál körülmények között az apoptotikus sejtek eltakarítása – az ún. efferocitózis - gyors, hatékony és immunológiailag csendes folyamat. Az efferocitózis genetikai vagy patológiás állapotból kifolyó zavara az apoptotikus sejtek széteséséhez és felhalmozódásához vezet, mely gyulladásos választ indukál a szöveti immunsejtekben. Jelen munkánk során vizsgálni kívánjuk az apoptotikus sejtek eltakarításának zavara valamint az elhízással kapcsolatos lokális és szisztémás gyulladás, valamint inzulin rezisztencia kialakulása közötti lehetséges kapcsolatot.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Munkánkkal azt a feltételezésünket szeretnénk bizonyítani, mely szerint a diszfunkcionális adipocitákból származó vészjelek mellett a zsírszövetben zajló efferocitózis elégtelensége, illetve az apoptotikus adipocitákra adott makrofág-specifikus immunválaszok zavara is szerepet játszik az elhízással asszociált gyulladás és a következményes inzulin rezisztencia kialakulásában. Kísérleteinkben a következő kérdésekre keressük a választ:
1. Fokozódik-e a magas zsírtartalmú diétával kiváltott elhízás mértéke efferocitózis deficiens egerekben?
2. Hatással van-e az efferocitózis zavara a zsírszöveti makrofág infiltrációra, valamint az adipokin és gyulladási citokin termelésre?
3. Van-e összefüggés az apoptotikus sejtek fagocitózisának zavara és a kövérséggel járó inzulin rezisztencia kialakulása között?
4. Befolyásolja-e a zsírszöveti gyulladás mértékét olyan jelátviteli útvonalak hiánya, melyek az efferocitózis gyulladáscsökkentő hatását biztosítják?
5. Kivédhető-e az elhízás és az inzulin rezisztencia kialakulása magas zsírtartalmú diéta során fagocitózist fokozó vegyület alkalmazásával?
6. Milyen hatást gyakorol a magas zsírtartalmú diéta az apoptotikus sejtek fagocitózisában szerepet játszó sejtfelszíni receptorok expressziójára?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A WHO 2014 évi adatai alapján világszerte több mint 1.9 billió felnőtt és 41 millió gyermek túlsúlyos vagy elhízott. Elmondható tehát, hogy az elhízás járványszerű méreteket öltött. Az elhízás nem csupán esztétikai probléma, hanem számos súlyos, akár az életet is veszélyeztető betegség - többek között metabolikus szindróma; 2-es típusú diabétesz; nem alkoholos zsírmáj; atherosclerosis; különféle degeneratív betegségek, mint például demencia; bizonyos tumorok - kockázatát szignifikánsan fokozó patológiás állapot, mely következményei miatt legalább 2,8 millió ember hal meg évente.
Az elhízás és komplikációinak kialakulása multifaktoriális etiológiájú: életmódbeli problémák, hormonális abnormalitások, környezeti hatások és genetikai faktorok egyedi kombinációja játszik szerepet létrejöttükben. Ennek megfelelően a terápiájuk is szerteágazó. Az elhízással kapcsolatos betegségek kezelésében kulcsfontosságú elemként szolgál a kiváltó ok, az elhízás megszüntetése. A gyakran rossz beteg-együttműködés miatt fontos olyan gyógyszeres megoldások kidolgozása, melyek képesek mérsékelni az elhízást és/vagy az azzal kapcsolatos zsírszöveti gyulladás mértékét.
Amennyiben hipotézisünk helytálló - tehát az efferocitózis vagy az azt kísérő immunválasz zavara kiváltó tényezőként szerepel az elhízással kapcsolatos egészségügyi problémák kialakulásában -, nem csupán az elhízás patomechanizmusáról alkotott tudásunkat bővíthetjük, hanem kutatásaink új utat nyitnak az elhízás által okozott betegségeknek a kezelésében - akár az elhalt sejtek efferocitózisának fokozásán, akár az efferocitózist kísérő gyulladás javításán keresztül.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az elhízás járványszerűen terjedő egészségügyi probléma, mely nem csupán az érintettek kinézetét és fizikai teljesítőképességét rontja, hanem súlyos betegségek okozója is lehet. Egészséges körülmények között egyensúly áll fenn a zsírszövet és az immunrendszer között. Elhízás során azonban a túlméretes zsírsejtek olyan, károsodásra utaló jeleket bocsátanak ki, melyek a bakteriális fertőzéshez hasonló, de annál gyengébb gyulladást váltanak ki nem csupán a zsírszövetben, hanem az egész szervezetben is. Az alacsony szintű gyulladás rombolja a szervezetet: számos szerv működése károsodik, melynek eredményeként különféle betegségek – mint például cukorbetegség, zsírmáj, bizonyos rákos megbetegedések, érelmeszesedés, illetve annak eredményeként agyvérzés és szívinfarktus - jelentkezhetnek az érintettekben.
A gyulladásos állapot mellett a túlzott zsírfelhalmozódás fokozott sejtelhalást is eredményez a zsírszövetben. Normális körülmények között szinte minden szövetben zajlik bizonyos szintű sejtelhalás, a halott sejteket az immunrendszer gyorsan és gyulladásmentesen távolítja el. Tömeges sejtelhalás, vagy az eltakarítási rendszer hibája miatt azonban a maradványok felhalmozódnak és erős gyulladást váltanak ki. Ez a jelenség számos, az elhízáshoz hasonló össz-szervezeti gyulladással járó betegség esetében megfigyelhető. Munkánkkal azt az elképzelésünket szeretnénk bizonyítani, mely szerint elhízott állapotban a zsírsejtekből származó vészjelek mellett az eltakarítási rendszer elégtelensége miatt bekövetkező zsírsejt-maradványok felhalmozódása is kulcsszerepet játszik a gyulladásos állapot és az abból következő betegségek kialakulásában.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Obesity is a pathologic condition which significantly increases the risk of many diseases such as type 2 diabetes, cardiovascular diseases, certain types of tumors. It is well known that obesity leads to abnormal adipokine secretion profile and adipocytes present metabolic danger signals to their tissue environment in the. These distress signals trigger inflammatory macrophage phenotype shift and provoke massive macrophage immigration into the adipose tissue. The recruited macrophages produce large amounts of inflammatory mediators, which exacerbate the existing local problems. Pro-inflammatory cytokines, produced locally exert systemic effects: they are involved in the development of insulin resistance, chronic low-grade inflammation, dysregulated metabolism, finally metabolic syndrome. Increasing evidence suggests that the increased apoptosis of adipocytes, as well as the accumulation of these dying cells, play a key role in the development of obesity-associated inflammation. Under normal circumstances, the clearance of apoptotic cells - the so-called efferocytosis – is a fast, efficient and immunologically silent process. The deficiency of efferocytosis - being the result of either genetic anomalies or a disease state - leads to the accumulation of apoptotic cells, which induces inflammatory responses in the tissue-resident immune cells. In the present work, we are planning to investigate the possible link between impaired clearance of apoptotic cells and the development of obesity-related local and systemic abnormalities.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
With our work, we would like to prove that not only danger signals derived from dysfunctional adipocytes, rather than the ineffective adipose tissue efferocytosis or the disturbed macrophage-specific immune responses to apoptotic adipocytes plays a role in the development of obesity-associated inflammation subsequent metabolic syndrome. In our experiments, we would like to answer the following questions:
1. Is the weight gain induced by high-fat diet increased in efferocytosis deficient mice?
2. Does efferocytosis deficiency affect the adipose tissue macrophage infiltration, inflammatory cytokine and adipokine production in?
3. Is there any correlation between the inefficient clearance of apoptotic cells and the development of obesity-associated insulin resistance?
4 Is the adipose tissue inflammation altered in the absence of signaling pathways required for the anti-inflammatory effects of efferocytosis?
5. Could the development of obesity and insulin resistance be prevented by the usage of phagocytosis-enhancing compound?
6. What is the effect of high-fat diet on the expression of cell surface receptors involved in the phagocytosis of apoptotic cell?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
According to WHO data, more than 1.9 billion adults and 41 million children were overweight or obese worldwide in 2014. Thus, it can be stated that obesity has reached epidemic proportions globally. Obesity is not only an aesthetic problem, rather than a medical condition, which significantly increases the risk of many serious and even life-threatening diseases, including metabolic syndrome; type 2 diabetes; non-alcoholic fatty liver disease; atherosclerosis; various degenerative diseases such as dementia; certain tumors. The medical complications of obesity cause 2.8 million deaths a year worldwide.
Obesity and its complications have multifactorial etiology: a particular combination of lifestyle problems, hormonal abnormalities, environmental effects and genetic factors plays a role in their development. Accordingly, the therapeutic approaches are also diversified. A key element in the treatment of obesity-related diseases is the elimination of cause, the obesity. The bad prognosis caused by the poor patient compliance requires the discovery of new pharmaceutical tools, which are able to reduce obesity and/or the related adipose tissue inflammation.
If our hypothesis – that the deficiency of efferocytosis and/or related immune responses are one of the initiator factors, which lead to development of obesity-associated health problems – is correct, our results not only improve the current knowledge on the pathogenesis of obesity-related diseases but also could serve new therapeutic approaches for the treatment of obesity- related diseases - including the improvement of apoptotic cells’ efferocytosis and the efferocytosis-associated inflammation.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Obesity is an epidemic health problem influencing not only the appearance and physical performance of the affected people, but also can cause serious diseases. Under healthy conditions, there is a balance between adipose tissue and the immune system. However, in the obese state, the oversize adipose cells emit damage-associated signals, which trigger „bacterial infection”-like but weaker inflammatory responses not only in adipose tissue but also throughout the body. This low-grade inflammation destroys the body: the functions of many organs become impaired, which may lead to the development of various diseases - such as diabetes, fatty liver disease, certain types of cancers, atherosclerosis, and as a result stroke and heart attack - in the affected patients.
In addition to inflammation, excessive fat accumulation triggers increased cell death int he adipose tissue. Cell death is a general phenomenon which takes place virtually in all tissues. Under normal circumstances, the clearance of dead cells is a quick and inflammation-free process. However, due to massive cell death, or the malfunction of the clearance system, the cell corpses accumulate and induce strong inflammation. This phenomenon is observed in many diseases, which are characterized by systemic inflammation – similarly to obesity. With the present work, we would like to prove our concept, according to which not only damage-associated signals derived from adipocytes but also the improper clearance and the accumulation of dead fat cells play a key role in the development of obesity-related inflammation and the consequent diseases.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
