 |
Design and application of covalent inhibitors in drug discovery
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
124598 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Ábrányi-Balogh, Péter |
| Title in Hungarian |
Kovalens inhibitorok fejlesztése és alkalmazása a gyógyszerkutatásban |
| Title in English |
Design and application of covalent inhibitors in drug discovery |
| Keywords in Hungarian |
kovalens inhibitor, kovalens fragmens, gyógyszerkutatás, rendezetlen fehérje, antitest |
| Keywords in English |
covalent inhibitor, covalent fragment, drug discovery, intrinsically disordered proteins, antibodies |
| Discipline |
| Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences) | 80 % | | Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry | | Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences) | 10 % | | Ortelius classification: Pharmacological sciences | | Bioinformatics (Council of Medical and Biological Sciences) | 10 % |
|
| Panel |
Chemistry 2 |
| Department or equivalent |
Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences) |
| Starting date |
2017-09-01 |
| Closing date |
2020-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
15.216 |
| FTE (full time equivalent) |
2.10 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A gyógyszerkutatás területén az új heterociklusos vegyületek szintézise és a már ismert módszerek fejlesztése napjainkban is lényeges kutatási irány, hiszen a legtöbb forgalmazott gyógyszer és gyógyszerjelölt tartalmaz heterociklusos gyűrűt. Kutatómunkánkban az utóbbi évtizedben feltörekvő kovalens inhibitor fejlesztéshez csatlakozunk, ami a gyógyszerkutatás területén belül egy koncepcionálisan elkülönülő részt alkot. Kutatásaink alapját azok az elmúlt 2-3 évben született felismerések adják, amelyek szerint az erős nem kovalens kölcsönhatások és egy célzott kovalens kötés kombinációjával szelektív gátlás érhető el. A kutatás során elméleti és analitikai módszerek segítségével új kovalens inhibitorokat fejlesztünk, amelyek reaktivitását, szelektivitását és reverzibilitását jellemezve létrehozunk, illetve bővítünk egy kovalens molekulakönyvtárat. A fragmenseket többféle onkológiai célponton vizsgáljuk, így biztosítva a lehetőséget, hogy fragmens alapú gyógyszerfejlesztés segítéségével előállítsuk a célpontok gyógyszerszerű szelektív kovalens inhibitorait. Célpontjaink a Janus-kináz enzimcsalád, a DJ-1 protein, és tervezzük a kovencionális módszerekkel nehezen gátolható rendezetlen fehérjéken is vizsgálni a kovalens fragmensek hatását. Célunk továbbá a napjainkban egyre népszerűbbé váló antitestek kovalens kapcsolásával új, szelektív rákellenes antitest-hatóanyag konjugátumok előállítása. A kutatómunka során a biológiai vizsgálatokat hazai és nemzetközi együttműködések keretében valósítjuk meg, közösen a NAP Neurodegeneratív Betegségek Gyógyszerkutató csoporttal, a University College of London-nal, a University of Florida-val és a Flanders Institute of Biotechnology-val.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Célunk új heterociklusos reverzibilis és irreverzibilis kovalens inhibitorok fejlesztése és jellemzése, amelyek alkalmasak onkológiai célpontok, így enzimek, rendezett és rendezetlen fehérjék gátlására, vagy antitest-hatóanyag konjugátumok kialakítására. Céljaink eléréséhez egy jól jellemzett kovalens fragmenskönyvtárra van szükség, amit mind elméleti, mind kísérleti módszerek segítségével szűrhetünk biológiai célpontokon. A fragmensek jellemzése során fontos szempont a kovalens kötődés reverzibilitásának vizsgálata, és reverzibilis kovalens molekulák tervezése, hiszen ezzel kiküszöbölhető a kovalens inhibitorok egyik legnagyobb hátránya, ami épp a kialakult kötés irreverzibilitása. A biológiai méréseket követően a legjobb fragmensek tovább optimálhatók, új gyógyszerszerű hatóanyagok fejleszthetők. A rendezetlen fehérjék esetén számításos módszerekkel nem tervezhetőek inhibitorok, így a kovalensen kötődő molekulák szerepe jelentőssé válik. Lényeges kérdése a kutatásnak, hogy egy kovalens fragmens képes-e olyan mértékben módosítani a fehérje szerkezetét, hogy annak funkcionális hatása is legyen. Az antitestek kovalens módosításával olyan click-reakcióba vihető csoporttal tervezzük módosítani az antitestet, amihez utána egy klikkelhető citosztatikum hozzákapcsolható. Szabályozott reverzibilis kovalens kölcsönhatás esetén az antitest-hatóanyag konjugátum rákellenes szelektivitása tovább növelhető.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Kutatásaink eredményei nagyban hozzájárulnak a kovalens inhibíció pontosabb megértéséhez, a kovalens alapú gyógyszerkutatás fejlődéséhez. Heterociklusos kovalens fragmenseket állítunk elő, elméleti és kísérleti módszerekkel jellemezzük reaktivitásukat, szelektivitásukat és reverzibilitásukat, amivel a napjainkban alkalmazott módszereknél tudatosabb gyógyszerfejlesztésre nyílik lehetőség. A reverzibilis fragmensek középutat jelentenek a nem kovalens és az irreverzibilisen kötődő hatóanyagok között, ami egyre nagyobb jelentőséggel bír, hiszen a kovalens inhibíció előnyeit megmaradnak, azonban egy lényeges hátrányuk kiküszöbölhető. Az így létrehozott és jellemzett molekulakönyvtárat a rákkutatásban tervezzük felhasználni. Vegyületeinket a Janus-kináz enzimcsalád tagjain és a DJ-1 fehérjén teszteljük, így fragmens alapon új szelektív rákellenes hatóanyagokat állítunk elő. A rendezetlen fehérjék gátlására a jelenlegi számítógépes módszerekkel inhibitor nem tervezhető, de a kovalensen kötődő vegyületek módosíthatják úgy a fehérje szerkezetét, hogy ez annak működésére is befolyással legyen, ami új fejezetet nyithat a rendezetlen fehérjék elleni hatóanyagok tervezésének területén. Az antitest-hatóanyag konjugátumok napjainkban egyre nagyobb jelentőséggel bírnak a szelektív kemoterápiában. A kovalens fragmensek segítségével lehetőség nyílik click reakcióban összekapcsolni az antitestet és a citosztatikumot, továbbá a szabályozott reverzibilitással növelhető a hatóanyagok szelektivitása, elősegítve, hogy az antitestek csak és kizárólag a megfelelő helyen fejtsék ki hatásukat.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Kutatómunkánk során egy utóbbi években feltörekvő gyógyszerkutatási területhez, a kovalens kötés segítségével gátló hatóanyagok fejlesztéséhez csatlakozunk. Létrehozunk egy kovalensen kötődő molekulákból álló vegyülettárat, aminek részletes jellemzésével tudatos gyógyszertervezésre nyílik lehetőség. A vegyületeket onkológiai célpontokon tervezzük alkalmazni, így a vérképzőszervi daganatok kialakulásában szerepet játszó Janus kináz enzimcsalád és az emlőtumorok kiteljesedését indukáló DJ-1 fehérje gátlása céljából. Ezen felül új kutatási irányként bevezetjük a kovalens inhibitorokat az onkogenezisben részt vevő rendezetlen szerkezetű fehérjék működésének befolyásolására. Az onkológiai terápiában egyre jelentősebb módszer a hatóanyagok antitesteken való rögzítése, hogy azok minél szelektívebben a tumort támadják, és ne az egészséges sejteket. Ilyen típusú hatóanyagok előállításában is alkalmazhatóak a kovalensen kötődő vegyületek, sőt, amennyiben a kovalens kapcsolódás megfordíthatóvá tehető, további szelektivitásnövelésre nyílhat lehetőség. Összességében a különböző onkológiai célpontok gátlását kémiai, biológiai és számítógépes eszközökkel derítjük fel, ami hozzásegít csökkentett mellékhatású és nagyobb szelektivitású gyógyszer hatóanyagok fejlesztéséhez a rákgyógyászatban.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Most of the drugs and drug like compounds contain heterocyclic rings; therefore the chemistry of heterocycles and the development of synthetic pathways to novel heteroatom containing molecules are of high importance. In the field of drug design covalently interacting agents represent a particular, conceptually distinct methodology. The importance of targeted covalent inhibitors has been re-discovered only in the recent years. As an important revelation, the potential has been recognized in the combination of high affinity non-covalent interactions with a precisely positioned covalent interaction of a typically electrophilic reactive group towards a catalytic/non-catalytic residue in the proximity of the binding site. In the course of our research we intend to design new covalent inhibitors with theoretical and analytical methods in order to characterize the reactivity, selectivity and reversibility of the covalent fragments. On this basis, a covalent library will be generated and tested on different oncology targets, assuring the possibility to synthesize selective covalent inhibitors using fragment-based drug discovery. Our targets are the Janus-kinase family, the DJ-1 protein, and the conventionally difficultly druggable intrinsically disordered proteins. In addition, with the covalent modification of antibodies we aim to design new selective antitumor antibody-drug conjugates. The biological testing will be accomplished by national and international cooperation with the HBRP Research Group for Neurodegenerative Disease Drug Discovery, the University College of London, the University of Florida and the Flanders Institute of Biotechnology.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our research trends to design and characterize new heterocyclic reversible and irreversible covalent inhibitors that are suitable for the inhibition of oncology targets (enzymes, proteins and intrinsically disordered proteins (IDPs)) or for the synthesis of antibody-drug conjugates (ADCs). Towards reaching our goals we need a well-characterized covalent fragment library that can be screened on the biological targets applying theoretical and experimental methods. Out of the descriptors, the reversibility has great account, as with the development of reversible covalent inhibitors, one of the largest disadvantage of the covalent inhibition, the irreversible bonding can be eliminated. Following the biological screening, the fragments might be optimized towards drug-like compounds. The IDPs are conventionally difficultly druggable, the traditional design principles cannot be applied to these highly dynamic, heterogeneous structures, therefore the role of the covalent inhibitor might gain great significance. Important question is in the research whether the modification of the IDP’s structure with a covalent fragment can influence the function of the protein. By covalently modifying antibodies with clickable fragments, it becomes possible to form an antibody-drug conjugate with click reaction. In the case of regulated reversible covalent binding, the selectivity of the cytostatic drug might be increased.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The results of our research contribute to the thorough understanding of the covalent inhibition and the development of the drug design based on covalent binding. After the synthesis, the particular characterization (reactivity, selectivity, reversibility) of heterocyclic covalent fragments enables a more conscious design of covalent inhibitors, than it is applied nowadays. Reversible covalent binding represents an alternative positioned between the secondary non-covalent interactions and the permanent covalent connection. This phenomenon has more and more significance, as the reversible covalent inhibitors exploit the advantages of the covalent inhibition, but in the same time eliminate the potential liabilities associated with irreversible adduct formation. The formed fragment library will be tested in oncology research on the Janus kinase family and on DJ-1 protein, in order to prepare new covalent drug-like molecules using fragment based drug design. Succeeding in the inhibition of intrinsically disordered proteins (IDPs) with covalent modification will open a new chapter on the field of IDP inhibition. The significance of the antibody-drug conjugates (ADCs) in increasing day by day. With the use of covalent fragments the antibodies and cytostatic agents can be conjugated with click reactions. Moreover with tuned reversibility of the covalent molecule the selectivity of the ADC might be enhanced resulting in a controlled delivery of the antitumor agent to its targeted location.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
During our research we join a recently uprising field of drug discovery: the design of inhibitors acting with covalent binding. We generate a library from covalently binding molecules, and their detailed characterization open the possibility for more conscious drug design. The compounds will be used in the therapeutic field of oncology on the Janus kinase enzymes participating in haematopoiesis; and on the DJ-1 protein that plays role in the invasion of breast cancer cells. In addition we introduce covalent inhibitors influencing of the mechanism of action of intrinsically disordered proteins that are also frequently involved in regulatory functions and play important roles in neurodegenerative diseases and cancer. In anticancer therapy increasingly significant method is the anchorage of the cytostatic agent on antibodies in order to selectively target tumor cells instead of healthy ones. Covalently binding molecules can be used in the synthesis of antibody-drug conjugates, moreover the regulated reversibility of the covalent binding might increase the selectivity. In conclusion the inhibition of different biological targets will be explored with chemical, biological and computational methods resulting in drug candidates with increased selectivity and decreased possibility for side-effects in the therapy of oncological diseases.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Keeley, A.; Petri, L.; Ábrányi-Balogh, P.; Keserű, Gy.: Covalent fragment libraries in drug discovery., Drug. Discov. Today 2020, 25, 983-996., 2020 | | Keeley Aaron, Abranyi-Balogh Peter, Keserû George M: Design and characterization of a heterocyclic electrophilic fragment library for the discovery of cysteine-targeted covalent inhibitors, MEDCHEMCOMM Advance Article:, 2019 | | Abranyi-Balogh Peter, Petri Laszlo, Imre Timea, Szijj Peter, Scarpino Andrea, Hrast Martina, Mitrovic Ana, Fonovic Ursa Petar, Nemeth Krisztina, Barreteau Helene, Roper David I., Horvati Kata, Ferenczy Gyorgy G., Kos Janko, Ilas Janez, Gobec Stanislav, Keseru Gyorgy M.: A road map for prioritizing warheads for cysteine targeting covalent inhibitors, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 160: pp. 94-107., 2018 | | Keeley A., Ábrányi-Balogh P., Hrast M., Imre T., Ilaš J., Gobec S., Keserű G.M.: Heterocyclic electrophiles as new MurA inhibitors, ARCHIV DER PHARMAZIE 351: (12) 1800184, 2018 | | Douangamath, A.; Fearon, D.; Gehrtz, P.; Krojer, T.; Lukacik, P.; Owen, C. D.; Resnick, E.; Strain-Damerell, C.; Aimon, A.; Ábrányi-Balogh, P.; Brandaõ-Neto, J.; Carbery, A.; Davison, G.; Dias, A.; Downes, T. D.; Dunnett, L.; Fairhead, M.; Firth, J. D.; Jones, S. P.; Keeley, A.; Keserű, G. M.; Klein, H. F.; Martin, M. P.; Noble, M. E. M.; O’Brien, P.; Powell, A.; Reddi, R.; Skyner, R.; Snee, M.; Waring, M. J.; Wild, C.; London, N.; von Delft, F.; Walsh, M. A.: Crystallographic and electrophilic fragment screening of the SARS-CoV-2 main protease., Nat. Commun. 2020, accepted. bioRxiv 2020.05.27.118117; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.27.118117., 2020 | | Petri, L.; Egyed, A.; Bajusz, D.; Imre, T.; Hetényi, A.; Martinek, T.; Ábrányi-Balogh, P.; Keserű, G. M.: An electrophilic warhead library for mapping the reactivity and accessibility of tractable cysteines in protein kinases, Eur. J. Med. Chem. 2020, 207, 112836-112845., 2020 | | Petri, L.; Szijj, P. A.; Kelemen, Á.; Imre, T.; Gömöry, Á.; Lee, M. T. W.; Hegerdűs, K.; Ábrányi-Balogh, P.; Chudasama, V.; Keserű, G. M.: Cysteine specific bioconjugation with benzyl isothiocyanates, RSC Adv., 2020, 10, 14928-14936., 2020 | | Petri, L.; Ábrányi-Balogh, P.; Varga, P. R.; Imre, T.; Keserű, Gy. M.: Comparative reactivity analysis of small-molecule thiol surrogates, Bioorg. Med. Chem., 2020, 28, 115357., 2020 | | Wágner, G.; Mocking, T. A. M.; Kooistra, A. J.; Slynko, I.; Ábrányi‐Balogh, P.; Keserű, Gy. M.; Wijtmans, M.; Vischer, H. F.; de Esch, I. J. P.; Leurs, R.: Covalent inhibition of the histamine H3 receptor, Molecules, 2019, 24, 4541-4560, 2019 | | Nguyen, H.; Ábrányi-Balogh, P.; Petri, L.; Mészáros, A.; Pauwels, K.; Vandenbussche, G.; Keserű, Gy.; Tompa, P.: Targeting an Intrinsically Disordered Protein by Covalent Modification., Meth. Mol. Biol. 2020, 2141:835-854, 2020 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
