Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)
70 %
Ortelius classification: Oncology
Genomics, comparative genomics, functional genomics (Council of Medical and Biological Sciences)
30 %
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Koranyi National Institute for Pulmonology
Participants
Hollósi, Virág Kolarovszkiné Kovács, Ildikó Megyesfalvi, Zsolt Moldvay, Judit Nagy, Erzsébet Márta Ostoros, Gyula Schuller, Dóra
Starting date
2017-09-01
Closing date
2021-08-31
Funding (in million HUF)
39.976
FTE (full time equivalent)
9.30
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A tüdőrák etiológiájában számos tényező szerepet játszik. A közelmúltban felkeltette a kutatók figyelmét a mikrobiomnak a karcinogenezisben és a gyulladásos tüdőbetegségekben (COPD, TBC) betöltött szerepe. Mikrobiom alatt a szervezetben található mikroorganizmusok genomjának összességét értjük. Célkitűzésünk a tüdő adenocarcinomás betegek köpet, bronchusmosó folyadék, illetve széklet mikrobiomjának vizsgálata. A mintákból a DNS kivonása után 16SRNS szekvenálás történik next generation sequencing (NGS) segítségével. Az így kapott eredmények alapján egyrészt a mintákban lévő teljes baktérium mennyiségről kapunk információt, másrészt lehetőség nyílik a baktériumok identifikálására. Alfa és béta diverzitás vizsgálatokkal karakterizálni tudjuk a mintákon belüli és a minták közötti különbségeket. Következő lépésben a betegek vérplazmájából a tumor DNS és RNS azonosítását tervezzük. Továbbá radiogenomikai elemzést végzünk és megvizsgáljuk, hogy Computed Tomography based Texture Analysis (QTA) segítségével lehetséges-e a különböző tüdő adenocarcinoma szubtípusok és benignus elváltozások elkülönítése. Az így kapott eredményeket összevetjük a betegek klinikopatológiai jellemzőivel. Statisztikailag értékeljük a különböző biomarkerek és a QTA során nyert adatok egymással, a klinikai lefolyással valamint a kezelés hatékonyságával és toxicitásával való összefüggését. Tervezett munkánk új biomarkerek azonosításán túl, a carcinogenezis megismeréséhez hozzájárulva javíthatja az egyre növekvő számú tüdő adenocarcinomás beteg túlélését.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A microbiom vizsgálata lehetőséget nyithat farmakológiai és diétás célpontok azonosítására a betegségből fakadó alultápláltság, illetve a betegség kezelésére/megelőzésére. A keringő tumor DNS és RNS vizsgálatával olyan biomarkereket tervezünk azonosítani, melyek a betegség korai felismerését segítik, szerepük van a követésben és új terápiás célpontok fejlesztésében.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A tüdőrák mortalitása magas, a várható túlélés pedig rövid az új kezelési lehetőségek – célzott kezelés, immunterápia – ellenére. Az Országos Korányi Intézetben jelentős számú tüdődaganatos beteget vizsgálunk, így nagyszámú minta áll rendelkezésre. Munkánk során minimál invazív módszerek segítségével, a nemzetközi kapcsolat révén szerzett tapasztalatok birtokában, jelenleg rendelkezésre álló innovatív eljárásokat fogunk alkalmazni. Vizsgálatunk eredményei a jövőben hozzájárulhatnak a tüdőrák korai felismeréséhez, segíthetik a differenciáldiagnózist és a progresszió megítélését. Az általunk vizsgált módszerek (QTA, liquid biopsy) nagy szenzitivitásúak, hosszútávon költséghatékonyak, és nem utolsósorban non-invazívak.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Magyarországon a daganatos betegségek közül a tüdőrák halálozása a legmagasabb. A korai felismeréshez hatékony, a szervezetet nem károsító módszer nem áll rendelkezésre. Az elmúlt időben a kutatók összefüggést találtak számos (daganatos) betegség és a szervezetben előforduló baktériumok között. Fő célunk megvizsgálni a tüdőrákos betegek köpet-, hörgőmosó folyadék és székletmintáinak baktérium tartalmát, pontosabban annak genetikai állományát, valamint a betegek vérében keringő daganatos sejtek DNS és RNS mintázatát. Továbbá rutin eljárásként készült CT felvételek un. radiogenomikai analízisét végezzük egy softwer segítségével. Az így nyert adatok és összefüggések segíthetnek a betegség szűrésében, kori diagnózisában, valamint az alkalmazott kezelés hatékonyságának növelésében, továbbá mellékhatásainak csökkentésében. Eredményeink hozzájárulnának a tüdőrákos beteg életminőségének javulásához, és hatással lehetnek a betegek túlélésére is.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The etiology of lung cancer has been linked to numerous factors. Only a few studies investigated the role of the microbiome in lung cancer. By definition the human microbiome is the collective genome of all bacteria, archaea, fungi, protists and viruses in the human body. The primary objective of our study is to investigate the microbiome of the sputum, bronchoalveolar fluid, and stool in lung cancer patients. 16S RNA sequencing will be performed using next generation sequencing (NGS) after DNA extraction from the samples and thus we can get an estimation of the bacterial load in the sample and we can identify the bacteria. Alpha and beta diversity analyses will be applied to characterize the differences within and between the healthy and cancer-associated samples. Next, we plan to analyze circulating tumor DNA and RNA in liquid biopsy. Our further aim is to investigate if Computed Tomography based Texture Analysis (QTA) can differentiate lung adenocarcinoma subtypes and benign lung nodules during lung cancer screening. We will investigate the correlation between the identified biomarkers and patients clinicopathological characteristics. Our specific aim is to develop innovative methodological strategies for establishing true associations between the samples microbiome, ctDNA and ctRNA, early detection, and treatment (drug efficacy, and toxicity). The proposed study may not only help us to better understand the role of microbiome in lung adenocarcinoma development and follow-up but also may lead to early detection and increased survival of patients.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. Investigating the microbiome could help us to identify targets for dietary or pharmacological strategies for prevention and treatment of lung cancer and the disease-related malnutrition. We aim to find biomarkers that can help us in early detection and follow up of the disease and might serve as therapeutic targets.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Despite therapeutic advances in lung cancer, the mortality rate remains high. Early detection of lung cancer is an important tool to reduce disease-associated mortality. Microbiome can modulate susceptibility to many diseases including COPD and cancer development. Ultimately, across the identified strata, microbiome associations should be translated into practical applications in order to accelerate the diagnosis of cancer or pre-cancer, to increase efficacy, and reduce toxicity and cost-benefit enhancement of administration of oncotherapy. Furthermore, identifying different pharmacological/dietary targets could help in preventing and curing the disease. Our strength is that the collaborating research groups have unique experience in translational lung cancer research including the applicant’s (Dr. Lohinai) personal skills in QTA methodology. Importantly, a large number of patients are treated at the National Koranyi Institute with various lung diseases including COPD and lung cancer; thus, a large amount of clinical data and pathological samples are available. Furthermore, as part of routine patient care, we will obtain minimally or non-invasive research samples only. Accordingly, our observations will hopefully open the door for the development of more effective diagnostic and therapeutic options for patients with this devastating disease, that in most cases, inevitably claims their lives.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Hungarians have one of the world’s highest lung cancer mortality rate. There is no available effective screening tool for early lung tumor detection. Changes in microbial composition and function termed dysbiosis, in the respiratory tract and the gut have recently been linked to alterations in immune responses and to disease development in the lungs. Our aim is to characterize the appearance and dynamics (pre- and post-treatment) of sputum, bronchoalveolar lavage and gut microbiome (collective genome of all bacteria) along with liquid biopsy. Our further aim is to examine the potential of tumoral radiogenomics on routine CT scans using a software to differentiate benign versus malignant lung nodules. Ultimately, across the identified strata, microbiome associations should be translated into practical applications in order to accelerate the diagnosis of cancer or precancer, to increase efficacy and reduce toxicity and cost-benefit enhancement of administration of oncotherapy.
Final report
Results in Hungarian
A kemoterápiával kezelt tüdőrákos betegek esetében a bél mikrobiota és a COPD Assessment Test (CAT) összefüggéseit értékeltük. A Lachnospiraceae baktérium pozitív korrelációt mutatott (CAT, r = 0,45). A terápiára nem reagálók szignifikánsan magasabb CAT-pontszámot mutattak. Az előrehaladott stádiumú immunterápiával kezelt NSCLC betegek CT alapú textúra analízisét (QTA) AI alapú megközelítéssel értékeltük. Vizsgálataink szignifikánsan elkülönítették a COPD és a terápiára responder betegeket. Azonosítottunk baktériumfajokat, melyek jelenléte hosszú túléléssel (OS> 6 hónap) és toxicitással jár. A QTA és a baktérium fajok kombinált pozitív prediktív értéke (PPV) a terápiára és a teljes túlélésre adott válaszok esetében 90% volt. A cachexiás, a nem cachexiás betegek microbiomjában szignifikáns különbségeket észleltünk (Bray-Curtis elemzés, p = 0,001, ANOSIM). Az elágazó láncú aminosavak (BCAA-k), a metil-hisztamin és a vitaminok jelentős csökkenést mutattak a cachexiás-betegek vérplazmájában, amit megerősített a hozzájuk tartozó bél mikrobiota funkcionális utak előfordulása. Mintákat gyűjtöttünk tüdőrezekciós műtét előtt és azt követően egy évvel. A spiroergometriás terheléses vizsgálat segítségével számos élettani paramétert rögzítettünk. A baktériumok funkcionális profiljaiban szignifikáns különbség mutatkozott a műtét előtti és után. A műtét utáni daganat kiújulást mutató betegek esetében három baktérium előfordulásában volt különbség (AUC = 95%).
Results in English
In cohort#1 (n= 98 patients), we evaluated gut microbiota interactions and COPD Assessment Test (CAT) score in chemotherapy-treated lung cancer patients. Lachnospiraceae bacterium has a positive correlation (r=0.45). Non-responders had significantly higher CAT scores. Next, we analyzed CT-based texture analysis (QTA) of advanced-stage NSCLC patients treated with immunotherapy. Two primary QTA components differed in patients with COPD (p=0.045) and response to therapy (p=0.0015). Specific bacterial species were associated with long overall survival (OS >6 months), and toxicity. AI identified bacterial signatures for patients with favorable therapy responses. The positive predictive value of QTA parameters and bacteria combined for response to therapy and OS were 90%. We compared cachexia, non-cachexia patients based on the gut bacterial species compositions and found significant differences (p=0.001, ANOSIM). Branched-chain amino acids (BCAAs), methylhistamine, and vitamins were significantly depleted in the plasma of cachexia patients, which was also reflected in the depletion of relevant gut microbiota functional pathways. Furthermore, the gut microbiota capacity for lipopolysaccharides biosynthesis was significantly enriched in cachectic patients. Next, we analyzed the role of exercise tolerance and recurrence in cohort #4 (n=15) of early-stage lung cancer patients. Patients were classified for post-surgical tumor recurrence by a balance of three bacteria (AUC=95%).
A. Marfil-Sánchez, B. Seelbinder, Y. Ni, J. Varga, B. Dome, Zs. Megyesfalvi, J. BertaE., H. Virág, Dulka, G. Galffy, G. J. Weiss, G. Panagiotou, Z. Lohinai: Gut microbiome taxa and function changes are associated with distinct metabolic interactions in early-stage lung cancer patients, Manuscript submitted to American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2020
Lilla Reiniger, Vanda Téglási, Orsolya Pipek, Lívia Rojkó, Tibor Glasz, Attila Vágvölgyi, Ilona Kovalszky, Márton Gyulai, Zoltán Lohinai, Erzsébet Rásó, József Tímár, Balázs Döme, Zoltán Szállási, Judit Moldvay: Tumor necrosis correlates with PD-L1 and PD-1 expression in lung adenocarcinoma, Acta Oncol . 2019 Aug;58(8):1087-1094. doi: 10.1080/0284186X.2019.1598575. Epub 2019 Apr 19., 2019
