Synthesis of indole terpenoids using cascade reactions  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
124863
Type FK
Principal investigator Varga, Szilárd
Title in Hungarian Indol terpenoidok szintézise kaszkád reakciókkal
Title in English Synthesis of indole terpenoids using cascade reactions
Keywords in Hungarian természetes vegyület szintézis, kaszkád reakciók, enantioszelektív átalakítások, diasztereoszelektív átalakítások
Keywords in English synthesis of natural products, cascade reactions, enantioselective transformation, diastereoselective transformation
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences)
Participants Angyal, Péter
Holczbauer, Tamás
Kotschy, András Miklós
Lejtoviczné Egyed, Orsolya
Martin, Gábor
Mészáros, Bence Balázs
Soós, Tibor
Starting date 2017-09-01
Closing date 2022-02-28
Funding (in million HUF) 39.984
FTE (full time equivalent) 10.18
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A jelen pályázat célje hatékony divergens szintézis kifejlesztése indol terpenoid alkaloidok előállítására, kiváltképpen az Aspidosperma és Strychnos alkaloidokat. A szintézis tervezése során különös hangsúlyt kap a a kaszkád reakciók és a divergens szintézist lehetővé tevő központi intermedierek kiválasztása.
A pályázat további célja, hogy a Curan váz kiépítéséhez szükséges indolén részlet szintéziséhez módszert találjon, ugyanis a kézenfekvő Fischer-indol szintézissel nem lehetséges a megfelelő regioizomer előállítása. Ezért (foto)redox metodológiát, illetve ezzel párhutamosan C-H aktiválási és kapcsolási módszereket kívánunk vizsgálni és fejleszteni ezen probléma megoldásához.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A tervezett kutatás alap kérdései, lehet-e az Aspidosperman vázas alkaloidokra kifejlesztett szintézisünket a család áthidalt gyűrűs tagjainak szintézisére is átültetni. Továbbá nagyobb fokú diverzitást lehetővé tevő kulcs intermedier azonosítható-e.
A kifejlesztett gyűrűfeszültség elősegített kaszkád reakció alkalmazható-e carvone származékokra is. Ilymódon lehetővé téve a Strychnosa alkaloidok szintézisét. Ezenkívül, fejleszthető olyan C-C kötés kialakítási módszer e vegyület család előállítására, amely kiváltja a nem megfelelő regioszelektivitású Fischer indol szintézist. Továbbá lehetséges ezen szintetikus fejlesztések segítségével hatékonyan és divergesen Strychnos alkaloidokat előállítani.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A tervezett kutatás során kifejlesztett módszerek segítségével összetett vegyületek állíthatók elő szelektíven. A kaszkád reakciók gyorsan és jelentősen kibővítik a kémiai teret, nagy változatosságot eredményeznek, így hatékony eszközei lehetnek a kvantitatív szerkzet-hatás összefüggés kutatásoknak.
Másrészről az előállított építőelemek segítségével megvalósítható totálszintézis új szintetikus stratégiát nyithat meg a biológiai aktivitást mutató indol terpenoid alkaloidok előállítására. Így könnyen szerteágazó természetes vegyületekhez hasonló molekulakönyvtárak hozhatók létre, melyek jó kiindulópontként szolgálhatnak a gyógyszerkémiai kutatásokban.
Ezenkívül a kifejlesztendő indolén előállítását célzó reakciók, lehetőséget nyújtanak eddig csak nehezen létrehozható heterociklusos vegyületek szintézisére.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A gyógyszerhatóanyagok jelentős része szerves molekulákból áll. Az anyagok jelentős részét szerves kémiai szintézis során állítják elő, amely általában sok reakciólépést foglal magában. A tervezett kutatás során olyan folyamatok vizsgálatát tűztük ki célul, amelyek képesek egy lépés alatt bonyolult szerkezetek irányított létrehozására. Így nehezen előállítható anyagok válnak könnyen hozzáférhetővé, emellett csökken a keletkező hulladék mennyisége is. Ily módon az általunk vizsgált reakciók alkalmasak lehetnek gyógyszerhatóanyagok előállítását.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The aim of present project is to develop efficient and divergent synthesis of indole terpenoids, especially Aspidosperma and Strychnos Alkaloids. The key points of view of planing of synthesis are the application of cascade reactions and development common intermediates, which will be starting point of several alkaloid synthesis.
Moreover, the proposed project will focus on the synthesis of indolene moiety of Curane type skeleton, because the late stage indolization could not be secured by Fischer’s indole synthesis. The Fischer indolization has given the undesired regioisomers. Therefore, (photo)redox and parallel C-H activation methods need to develop and test to solve this problem.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
In the proposed research, we would like to expand our synthetic program to assemble bridged Aspidosperma type alkaloids and increase the diversity of the synthesis.
The recently developed strain-driven cascade will be used to transform carvone derivatives. Using this methodology we have designed a synthetic route to Strychnos Alkaloids. Moreover, we would like to develop a C-C coupling instead of unsuccessful Fischer indolization. Furthermore, these methods could be used to synthesize the Strychnos alkaloids via efficient, concise and divergent manner.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The methodologies planned to be developed during this research are to be used for the selective construction of complex molecules. Therefore, the cascade reactions expand the chemical space in a rapid and efficient manner, producing diversity which can be exploited in the quantitative structure-reactivity relationship studies.
On the other hand, the total synthesis with these new building blocks could open a new synthetic strategy to the biologically active indole alkaloids. Moreover, we will synthesize diverse natural-product-like molecular libraries, which are good starting point for medical drug research.
Furthermore, the methodology of formation of indolene will be a useful approach to synthesize new indole type heterocycles.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Most of the currently used drugs are organic compounds. Greater part of these compounds are created by means of chemical synthesis, which usually consists of several distinct steps. Our research aims to investigate chemical methods which are capable to carry several transformations in one synthetic step, creating complex structures. As a result, hard to obtain compounds become easily accessible, and the amount of waste is decreased. In this way, the reactions could be used for the planning of efficient chemical processes, which facilitate drug discovery.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Sikeresen fejlesztettünk ki hatékony eljárást számos monoterpén indol alkaloid szintézisére. A monoterpén indol alkaloidok számos szerkezeti kémiailag, illetve biológiailag is fontos képviselővel rendelkezik. Kutatásaink során a minovincine-t, aspidofractinine-t, aspidospermidine-t és a limaspermidine-t állítottuk elő az irodalomban eddig nem ismert hatékonysággal és szelektivitással. Továbbá eljárást dolgoztunk ki a strychnos alkaloidok egyik jelentős képviselőjének, a tubifolidine-nek a szelektív szintézisére. Ezen vegyületek eléréséhez új kaszkád reakciókat fejlesztettünk ki, amelyek a nemzetközi szerves kémiai kutatóközösség érdeklődésére is számot tartottak.
Results in English
We have successfully developed an efficient process for the synthesis of several monoterpene indole alkaloids. Monoterpene indole alkaloids have a number of structurally chemically as well as biologically important representatives. In our research, minovincine, aspidofractinine, aspidospermidine and limaspermidine were synthesized with high efficiencies and selectivity. Moreover, a new synthetic route for the selective synthesis of tubifolidine, a major representative of strychnos alkaloids, was developed. To achieve these compounds, we developed new cascade reactions that have attracted the interest of the international organic chemistry research community.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=124863
Decision
Yes





 

List of publications

  
Varga Szilárd, Angyal Péter, Martin Gábor, Egyed Orsolya, Holczbauer Tamás, Soós Tibor: Total Syntheses of (−)‐Minovincine and (−)‐Aspidofractinine through a Sequence of Cascade Reactions, ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION 59: (32) pp. 13547-13551., 2020
Martin Gábor, Angyal Péter, Egyed Orsolya, Varga Szilárd, Soós Tibor: Total Syntheses of Dihydroindole Aspidosperma Alkaloids: Reductive Interrupted Fischer Indolization Followed by Redox Diversification, ORGANIC LETTERS 22: (12) pp. 4675-4679., 2020
Péter Angyal, Szilárd Varga, Gábor Martin, Orsolya Egyed, Tamás Holczbauer, Tibor Soós: Gram-Scale Synthesis of (-)-Minovincine - A Concise Route to Aspidosperma Alkaloids, Book of Abstracts (16th Belgian Organic Synthesis Symposium) pp62, 2018
Szilárd Varga, Gábor Martin, Péter Angyal, Orsolya Egyed, Tamás Holczbauer, Tibor Soós: Divergent and Cascade Based Synthesis of Aspidosperma Alkaloids, Book of Abstracts (16th Belgian Organic Synthesis Symposium) pp329, 2018
Angyal Péter, Martin Gábor, Egyed Orsolya, Holczbauer Tamás, Varga Szilárd, Soós Tibor: Aszpidospermán alkaloidok divergens totálszintézise, kicsiben és nagyban, Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése (az előadásról kiadvány nem készült), 2018
Varga Szilárd, Martin Gábor, Angyal Péter, Holczbauer Tamás, Egyed Orsolya, Soós Tibor: Aspidosperman vázas alkaloidok előállítása kaszkád reakciókkal, Alkaloid- és Flavonoidkémiai Munkabizottsági ülése (az előadásról kiadvány nem készült), 2018
Varga Szilárd: Divergens Szelektív? Hatékony? Divergens? Kérdések és válaszok monoterpén-indol alkaloidok szintézise kapcsán, Bruckner-termi előadás, az MTA Szerves és Biomolekuláris Bizottságának szervezésében (az előadásról kiadvány nem készült), 2018
Szilárd Varga, Péter Angyal, Gábor Martin, Orsolya Egyed, Tibor Soós: Chiral Building Blocks in the Total Synthesis of Monoterpene Indole Alkaloids, Book of Abstract (21st European Symposium on Organic Chemistry), 2019
Martin Gábor, Angyal Péter, Egyed Orsolya, Varga Szilárd, Soós Tibor: Total Syntheses of Dihydroindole Aspidosperma Alkaloids: Reductive Interrupted Fischer Indolization Followed by Redox Diversification, ORGANIC LETTERS 22: (12) pp. 4675-4679., 2020
Varga Szilárd, Angyal Péter, Martin Gábor, Egyed Orsolya, Holczbauer Tamás, Soós Tibor: Total Syntheses of (−)‐Minovincine and (−)‐Aspidofractinine through a Sequence of Cascade Reactions, ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION 59: (32) pp. 13547-13551., 2020
Angyal Péter, Martin Gábor, Egyed Orsolya, Holczbauer Tamás, Varga Szilárd, Soós Tibor: Aszpidospermán alkaloidok divergens totálszintézise, kicsiben és nagyban, Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése (az előadásról kiadvány nem készült), 2018
Varga Szilárd, Martin Gábor, Angyal Péter, Holczbauer Tamás, Egyed Orsolya, Soós Tibor: Aspidosperman vázas alkaloidok előállítása kaszkád reakciókkal, Alkaloid- és Flavonoidkémiai Munkabizottsági ülése (az előadásról kiadvány nem készült), 2018
Varga Szilárd: Divergens Szelektív? Hatékony? Divergens? Kérdések és válaszok monoterpén-indol alkaloidok szintézise kapcsán, Bruckner-termi előadás, az MTA Szerves és Biomolekuláris Bizottságának szervezésében (az előadásról kiadvány nem készült), 2018
Szilárd Varga, Péter Angyal, Gábor Martin, Orsolya Egyed, Tamás Holczbauer, Tibor Soós: Total Syntheses of Aspidosperma Alkaloids through Sequences of Cascade Reactions, előadás a 29th European Colloquium on Heterocylcic Chemistry konferencián (az absztarkt megtalálható a Book of Abstracts-ban), 2021
Angyal Péter, Hegedüs Kristóf, Martin Gábor, Varga Szilárd, Soós Tibor: Kratom alkaloidok bioinspirált szintézise, Alkaloid- és Flavonoidkémiai Munkabizottsági ülése (az előadásról kiadvány nem készült), 2021
Sóvári Bence, Angyal Péter, Varga Szilárd, Soós Tibor: A (-)-tubifolidine enantioszelektív szintézise, Alkaloid- és Flavonoidkémiai Munkabizottsági ülése (az előadásról kiadvány nem készült), 2021




 

Events of the project

  
2022-03-26 12:25:28
Résztvevők változása
2021-01-21 15:42:24
Résztvevők változása
2018-07-09 15:37:10
Résztvevők változása



Back »