|
 |
Details of project |
|
|
| Identifier |
124937 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Jurányi, Zsolt |
| Title in Hungarian |
Konzorcium, társ p.: Prosztata tumoros betegek túlélésének és a sugárterápia következtében kialakuló késői mellékhatások kockázatának a becslésére alkalmas citogenetikai és immunológiai markereknek az azonosítása |
| Title in English |
Consortional assoc.: Cytogenetic and immunology markers predicting the outcome and late sequel of radiation therapy |
| Keywords in Hungarian |
sugárterápia, citogenetika, immunológia, késői mellékhatások |
| Keywords in English |
radiotherapy, cytogenetics, immunology, late side effects |
| Discipline |
| Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences) | 85 % | | Radiology, nuclear medicine and imaging, radiation therapy (Council of Medical and Biological Sciences) | 15 % | | Ortelius classification: Radiotherapy |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Dept. of Radiobiology and Diagnostic Onco-Cytogenetics (National Institute of Oncology) |
| Participants |
Ágoston, Péter
Farkas, Gyöngyi
Kocsis, Zsuzsa
Polgár, Csaba
Székely, Gábor
|
| Starting date |
2017-09-01 |
| Closing date |
2022-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
14.748 |
| FTE (full time equivalent) |
14.25 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A hagyományos sugárterápiás eljárások nem veszik figyelembe a betegek között fennálló eltéréseket, mind a terápiás válasz, mind az egészséges szövetek érzékenysége tekintetében. Az egyéni sugárterápia útjában álló egyik legnagyobb akadály a megbízható biomarkerek hiánya, amelyek az egyes terápiás eljárásokra leginkább reagáló betegek beazonosítására alkalmasak, elősegítve a gyógyulást és csökkentve a mellékhatások kockázatát. Konzorciális (OOI és OSSKI) pályázatunk célja olyan prediktív értékű biomarkerek beazonosítása, amelyek a terápiára adott választ és az egészséges szövetekben kialakuló késői mellékhatásokat képesek előre jelezni prosztata adenokarcinómás betegekben. A prosztata adenokarcinóma ideális modell, mert a kezelésére már rendelkezésre áll több alternatív sugárterápiás eljárás (külső sugárterápia, brachyterápia), amelyek hatékonysága hasonló, így az ezekre adott egyéni válaszok nyomon követhetőek. Két biomarker típust fogunk vizsgálni. A citogenetikai markereket (sugárzással összefüggésbe hozható kromoszóma aberrációk, mint dicentrikus és gyűrűkromoszómák, acentrikus darabok, transzlokációk) hagyományos eljárásokkal és FISH technikával vizsgáljuk (OOI). Immunológiai és gyulladáshoz kapcsolt biomarkereket (perifériás vér sejtjeinek fenotípusa, vérplazmában oldott citokinek és egyéb, gyulladással kapcsolatos molekulák) a vérből fogjuk vizsgálni áramlásos citométerrel és multiplex fehérje array-kel (OSSKI). Az említett markereket a terápia előtt és után is mérjük és a betegek klinikai paramétereivel szoros összefüggésben értékeljük (túlélés, visszaesés, áttét kialakulása, sugárzás indukálta mellékhatások gyakorisága és súlyossága).
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Vizsgálni szeretnénk, hogy a vérből mérhető citogenetikai és immunológiai markerek képesek-e előrejelezni tele- vagy brachyterápiás kezelésben részesülő prosztata adenokarcinómás betegekben a terápiás választ és/vagy a szövődmények kialakulásának valószínűségét. Bizonyos citogenetikai markerek (dicentrikus, gyűrűkromoszómák) gyakorisága utal az elnyelt dózisra és annak a testben való megoszlására. Súlyosságuk és tartós fennmaradásuk ugyanakkor a sugárzással szembeni fokozott érzékenységre is utalhat. A krónikus gyulladás gyakran összefügg a késői mellékhatások kialakulásával. Így, a citogenetikai károsodások és a gyulladásos markerek együttes értékelése segíthet azoknak a betegeknek a beazonosításában, akiknél sugárterápia okozta mellékhatások nagyobb valószínűséggel lépnek fel. Mivel a sugárterápia mind a helyi, mind a szisztémás daganat ellenes immunválaszt befolyásolja, különböző celluláris és szolubilis immunmarkerek alkalmasak lehetnek a prognózis és a terápiás válasz becslésére. Míg korábban az ionizáló sugárzás egyértelműen immungátló hatásúnak volt elkönyvelve, ma már tudjuk, hogy mind immunstimuláló, mind gátló hatásai vannak. Mivel ezek a kölcsönhatások egyszerre vannak jelen, nehéz előre megjósolni, hogy a sugárterápia összességében milyen irányba befolyásolja a daganat ellenes immunválaszt. Abból a feltételezésből kiindulva, hogy a sugárterápia legnagyobb valószínűséggel a tumornak egy már meglévő immunológiai profilját (immunogén vagy tolerogén) erősíti fel, szeretnénk megvizsgálni, hogy a különböző celluláris és szolubilis immunológiai markerek milyen prognosztikai értékkel rendelkeznek a betegeknek a terápiára adott hosszú távú válaszát illetően.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Ahogy nő a rendelkezésre álló, fokozott hatékonysággal rendelkező daganatellenes terápiák száma, nő annak a szükségessége is, hogy olyan biomarkereket azonosítsunk be, amelyek képesek a betegeknek a tervezett terápiára adott válaszát előre jelezni. A biomarker kutatás során két fő szempontra kell koncentrálni: beazonosítani azokat a betegcsoportokat, akik az alkalmazott terápiára reagálnak és kiszűrni a mellékhatások kialakulására hajlamos betegeket. Ez utóbbi különösen a sugárterápia esetében releváns szempont, mivel a sugárérzékeny betegek előzetes szűrése nagyon fontos lenne. A pályázat mindkét szempontot vizsgálja. Vizsgálatainkat prosztata adenokarcinómás betegeken kívánjuk végezni, mivel ez a férfiakban előforduló egyik leggyakoribb daganat és itt már rendelkezésre állnak olyan terápiás alternatívák, amelyek lehetővé teszik a beteg szempontjából optimális eljárás kiválasztását. Eddig a DNS károsodások és a repair hatékonyágát vizsgálták a tumor sugárterápiára adott válaszának és a késői szövődmények becslésére. Miközben a DNS károsodások és a repair és így a sugárzással kapcsolatba hozható citogenetikai markerek továbbra is fontosak, látható, hogy ezek prediktív értéke önmagában nem elégséges, szükséges egyéb biológiai indikátorokkal kiegészíteni azokat. A pályázat hozzáadott értéke abban áll, hogy vizsgálni kívánjuk a különböző sugárterápiás eljárások hatását a daganat ellenes immunválaszra és megpróbálunk prognosztikai és/vagy prediktív értékkel bíró markereket beazonosítani. Párhuzamosan kívánjuk értékelni a citogenetikai és immunológiai markereket. Korábban kimutattuk, hogy bizonyos immunológiai markerek összefüggésben álltak kolorektális betegeknek a sugár- és kemoterápiára adott válaszával. Előzetes eredményeink azt mutatják, hogy a citogenetikai elváltozások mértéke és tartóssága különböző a különböző sugárterápiás eljárásokban részesülő prosztata adenokarcinómás betegekben. E két biomarker típus integrált vizsgálatát korábban még nem tanulmányozták.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A prosztata tumorok a férfiakban előforduló leggyakoribb daganatok közé tartoznak. A sugárterápia fontos szerepet játszik ezeknek a daganatoknak a kezelésében. Alkalmazhatunk külső sugárterápiát, amikor a besugárzás külső forrásból történik, illetve belső sugárterápiát, amikor a sugárforrást a daganatos szövetbe helyezzük. Az utóbbi eljárás előnye, hogy a környező szövetek sugárterhelése sokkal kisebb lesz. Feltevődik a kérdés, amennyiben lehetséges választani, melyik eljáráshoz folyamodjunk. Ahhoz, hogy helyes választ tudjunk adni erre a kérdésre előre meg kellene tudnunk becsülni, hogy a választott terápia milyen hatékony lesz az egyes betegek esetében és milyen valószínűséggel okoz majd szövődményeket. Mivel az immunológiai tényezők és a kromoszómák szerkezete sugárzás hatására módosul, ezen paraméterek előzetes vizsgálata alkalmas lehet a fenti kérdés megválaszolására. Összefoglalva, ez a kollaborációs munka, amely az Országos Onkológiai Intézet és az Országos Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutató Igazgatóság közös pályázata, olyan vérből mérhető biológiai markereket szeretne beazonosítani, amelyek elősegítik, hogy az egyes betegek a számukra legoptimálisabb terápiát kapják, aminek eredményeképpen a gyógyulás esélye a legnagyobb és a szövődmények kockázata a legkisebb.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Conventional radiotherapy modalities do not take into account individual sensitivities to therapy (differences in tumour response and normal tissue toxicity) they are adjusted to the needs of the average patients. One of the biggest obstacles of individualized radiotherapy is the lack of reliable biomarkers to identify patients who most likely benefit from a certain therapy regimen in terms of cure, prolongation of lifespan and reduction of therapy-related side effects. The goal of this collaborative proposal between NIO and NRDRR is to validate the predictive value of various biomarkers both for the development of normal tissue sequel and tumour control in prostate cancer patients. Prostate adenocarcinoma is an ideal model because multiple therapeutic alternatives such as external irradiations and brachytherapy with comparable efficiency are readily available, so individual responses to different modalities could be tested. Two biomarker categories will be investigated: cytogenetic markers, namely chromosomal aberrations related to radiation exposure (dicentric and ring chromosomes, acentric fragments, translocations) will be followed by conventional assays and FISH (by NIO). Immune- and inflammationrelated markers (phenotypical changes in peripheral blood mononuclear cells; cytokines; inflammation-related soluble molecules in the plasma) will be measured from the blood of patients by flow cytometry and multiplex protein arrays (by NRDRR). These markers will be determined before and after radiotherapy as well and will be correlated to the clinical evolution of the patients (survival, possible recurrence or metastasis, rate and severity of radiation induced side effects).
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
In this study we would like to determine whether cytogenetic and immune-related markers measurable in the blood can predict therapy response and/or the probability of therapy-related complications in prostate cancer patients treated with tele- or brachytherapy. The frequency of certain cytogenetic markers (dicentrics, ring chromosomes) provides information on the absorbed dose and its distribution in the body. Persistence and severity of these lesions could also indicate an increased genetic susceptibility to radiation. Chronic inflammation is frequently associated with the development of late side effects. Thus, correlating cytogenetic damage with inflammation-related soluble markers might help the identification of patients prone to radiation-induced late sequela. Since radiotherapy can influence not only the local but also systemic antitumor immune responses, various cellular and soluble immune-related markers might be used as indicators of prognosis and therapy response. While formerly radiation was considered as a net immune suppressing agent, now it is clear that the interaction of radiation with the immune system is complex, it has both immune stimulating and suppressing effects. Since these interactions are simultaneously present it is difficult to foresee the overall impact of radiotherapy on the outcome of the antitumor immune response. On the premise that radiotherapy most probably amplifies a pre-existing (immunogenic or tolerant) immunological profile, we would like to test the prognostic value of a panel of cellular and soluble immunological markers on the long-term clinical response of patients to radiotherapy.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
As more and more anticancer therapeutic alternatives with increased efficiency are being developed, the need to identify biological indicators able to predict patient prognosis and long-term response to the planned therapy is increasing. Biomarker research should focus on two main aspects: to identify those patient categories that are responsive to the applied therapy and to predict patients prone to develop therapy induced side effects. The latter problem is especially relevant for radiotherapy, where it would be important to identify radiosensitive patients in advance. The present proposal specifically aims to address both aspects. We intend to focus on prostate cancer patients since this is one of the most frequent tumour types in males and because the existing therapeutic modalities would allow a real choice in the different treatment modalities based on individual patient responsiveness. Up to now most studies focused on markers based on DNA damage levels and repair efficiency in predicting either tumour response to radiotherapy or the risk of late complications. While the level of DNA damage and repair efficiency and thus markers based on radiation-related cytogenetic parameters still remain important indicators of patient response to therapy, it is clear by now that these indicators on their own are not sufficient and should be supplemented with other types of bio-indicators with a more reliable predictive value. The new added value of the project resides in studying the impact of different radiotherapy modalities on the antitumor immune profile of the patients and to try to find immune-related markers with prognostic and/or predictive value. We intend to evaluate in parallel the predictive value of cytogenetic makers and various immune-related parameters. Previously we could show that certain immune-related markers correlated with patient response to radio-chemotherapy in colorectal cancer patients. We also have preliminary results indicating that the level and persistence of cytogenetic damage is different after different radiotherapy modalities in prostate cancer patients. The integrated evaluation of the two biomarker categories has not been studied so far.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Prostate cancer is one of the most frequent tumours in men. Radiation therapy plays an important role in the treatment of prostate cancer. Therapy can be applied either externally, when the tumour is irradiated with an external radiation source, or internally, when the source is implanted into the tumour tissue. The benefit of the latter method is that practically only the tumour is irradiated and the surrounding normal tissues receive minimal radiation dose. Therefore the question is: if it is clinically permitted, which therapy should be chosen? To be able to correctly answer this question, we should know in advance to what extent the chosen therapy would cure an individual patient and we should be also able to foresee the risk of complications of the applied therapeutic modality. Since immune functions and chromosome structure are changed during radiation therapy, immunological parameters and investigations of chromosomal damage could answer these questions. In summary, this collaborative proposal between the National Institute of Oncology and National Research Directorate for Radiobiology and Radiohygiene would like to identify blood markers that could help an individual patient to receive the most suitable treatment type in terms of the highest rate of definitive cure and the less probability of late complications.
|
|
|
|
|
