The role of smoothelin-like protein 1 in signaling pathways associated with insulin resistance  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
125043
Type FK
Principal investigator Lontay, Beáta
Title in Hungarian A smoothelin-szerű fehérje 1 szerepe az inzulinrezisztenciához kötött jelátviteli útvonalakban
Title in English The role of smoothelin-like protein 1 in signaling pathways associated with insulin resistance
Keywords in Hungarian inzulinrezisztencia, terhesség, terhességi cukorbetegség, fertilitás, inzulin jelátvitel, vázizom, SMTNL1, progeszteron receptor
Keywords in English insulin resistance, pregnancy, preeclampsy, fertility, insulin signaling,skeletal muscle, SMTNL1, progesterone receptor
Discipline
Signal transduction (Council of Medical and Biological Sciences)45 %
Metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)45 %
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Metabolism
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Department of Medical Chemistry (University of Debrecen)
Participants Arany, József
Bécsi, Bálint
Erdődi, Ferenc
Horváth, Dániel
Iván, Judit
Jenei, Attila Péter
Keller, Ilka
Kiss, Andrea
Major, Evelin
Makai, Attila
Sipos, Adrienn
Tamás, István
Starting date 2017-09-01
Closing date 2022-08-31
Funding (in million HUF) 39.507
FTE (full time equivalent) 20.17
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az inzulinrezisztencia kóros folyamatok számos formájában nyilvánul meg, így a glükóztolerancia zavarában, 2-es típusú cukorbetegségben, hiperinzulinémiában és elhízásban, amelyek hozzájárulnak az anyai és magzati szövődmények és összetett termékenységi zavarok kialakulásához is. A terhesség maga is csökkentheti az inzulinnal szembeni érzékenységet a progeszteron hormonon hatása által. Hipotézisünk szerint a smoothelin-szerű fehérje 1 (SMTNL1) mint a progeszteron receptor-B izoformájának szelektív korepresszora szabályozhatja az anyagcsere enzimek és az inzulin jelátvitel elemeinek expresszióját. A vázizom tömegénél fogva nagymértékben befolyásolja a szervezet metabolikus állapotát és ennek fenotípusváltozását a progeszteron specifikusan a PR-B-n keresztül szabályozza. Célunk olyan PR-B specifikus gátló fehérje előállítása, amely az SMTNL1 koregulációs hatását mimikálva génexpressziós változást és szövetspecifikus inzulinérzékenységet okoz a vázizomban és endometriumban. A PR-A és PR-B izoformák a progeszteron hatását funkcionálisan eltérően közvetítik, és emiatt a PR-B-szelektív peptid nem módosítaná a PR-A élettani hatásait. A PR-B az endometriális sejtek differenciációjára is hatással van, ezért az SMTNL1 növelheti a sztrómális sejtek decidualizációját és javíthatja a beágyazódás esélyét anélkül, hogy negatívan befolyásolná a PR-A által szabályozott petefészek funkciókat. A PR aktivitás izoforma-specifikus gátlásával a terhességi cukorbetegség, a policisztás ovárium szindróma és összetett fertilitási problémák terápiája is lehetővé válna az inzulinérzékenység fokozásával szövetspecifikus módon más sztroidreceptorok aspecifikus módosítása nélkül.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az inzulinrezisztencia az inzulin célszerveire kifejtett hatásának zavara következtében jön létre. A glükóz felvételének csökkenésében nyilvánul meg és az inzulin jelátviteli pálya és számos sejten belüli kóros elváltozás eredőjeként jön létre. Az inzulin emelkedett szintje fokozhatja az androgének termelődését, aminek következtében az ovárium működésbeli zavara áll be. Emellett a kialakult hiperinzulinémia elhízáshoz vezethet, amelyek a terhesség során anyai és magzati szövődményeket is okozhatnak illetve összetett fertilitási zavarokat is. A terhesség során illetve fogamzásgátló tabletták szedésével is a progeszteron a progeszteron receptoron (PR) keresztül az inzulinnal szembeni érzékenységet csökkenti. Hipotézisünk szerint a smoothelin-szerű 1 fehérje (SMTNL1) a PR szelektív korepresszoraként csökkentheti a progeszteron hormon által kiváltott eltolódást az inzulinrezisztencia felé és az inzulinérzékenységet fokozhatja. A vázizomban a PR-B és nem a PR-A izoforma felelős az anyagcsere folyamatok szabályozásában és feltehetően a teljes szervezetet érintő inzulin rezisztencia kialakulásában a progeszteron hatásaként. Ezek alapján feltételezzük, hogy (1) az SMTNL1, mint PR-B szelektív korepresszor a progeszteron hatására az inzulin érzekenységet fokozhatja. (2) Mivel a PR-B izoforma a progeszteron hatására gátolja a sztrómális sejtek decidualizációját feltételezzük, hogy a PR-B SMTNL1-általi specifikus gátlása elősegíti a beágyazódást. (3) Végül célunk, hogy egy olyan PR-B peptidet hozzunk létre, amely az SMTNL1 hatását mimikálja és szelektíven gátolja ezt az izoformát, ezáltal fokozva a glükóz felvételét és az inzulin érzékenységet és javítva a reproduktív sajátságokat.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az inzulinrezisztencia az inzulin célszerveire kifejtett hatásának zavara következtében jön létre. Az inzulin-által kiváltott glükóz felvételének csökkenésében nyilvánul meg és az inzulin jelátviteli pálya és számos sejten belüli kóros elváltozás, így a glükóz transzport és foszforiláció, glükóz oxidáció és glikogén szintézis csökkenése által jön létre. Nemzetközi felmérések alapján az inzulinrezisztencia népbetegség, amely a felnőtt, 20 évnél idősebb korosztály 24%-át érinti. Az ezzel járó hiperinzulinémia elhízáshoz vezethet, amely a terhesség során anyai és magzati szövődményeket illetve összetett fertilitási zavarokat is okozhatnak. A terhesség során emelkedett szérum progeszteron szint is befolyásolja az inzulinérzékenységet a progeszteron receptoron (PR) keresztül hatva. A smoothelin-szerű fehérje 1 (SMTNL1) a PR-B izoforma egyedüli szelektív korepresszora, amely az anyagcsere folyamatok enzimeinek és az inzulin jelátvitel elemeinek expresszióját szabályozza. Az SMTNL1 csökkentheti a progeszteron-által kiváltott eltolódást az inzulinrezisztencia irányába és az inzulinérzékenységet fokozhatja. Kutatásunk jelentősége egy sejtpermeábilis PR-B szelektív gátló peptid kifejlesztése lenne, amely az SMTNL1 koregulációs hatását mimikálná, ezáltal módosítva a génexpressziót és az inzulinrezisztens állapotot inzulinérzékenyítés irányába tolva. Másrészt a PR-B gátlása az endometriumban a sztrómális sejtek decidualizációját fokozhatja a PR-A által szabályozott petefészek funkciók zavarása nélkül. Mivel a PR-B szövetspecifikusan közvetíti a progeszteron hatását, és mivel a PR-A és –B izoformák funkcionálisan eltérő mediátorai a progeszteronnak, ezért a PR-B specifikus inhibitora nem befolyásolná hátrányosan a progeszteron PR-A-ra kifejtett élettani hatásait. Így a PR aktivitás izoforma-specifikus szabályozó elemei a progeszteron hatásának szövetspecifikus szabályozására adnak módot. Az SMTNL1-mimikáló peptidnek jelentős klinikai vonatkozása is lehet, mivel az eddig alkalmazott antiprogesztinek nemcsak a PR-ra, hanem a glikokortikoid- és androgén receptorokra is hatottak, valamint számos nem kívánt mellékhatást okoztak.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az inzulinrezisztencia olyan kóros állapot, amelyben az adott koncentrációjú inzulin a vártnál kisebb biológiai hatást fejt ki. Ez a betegség a 20 év feletti felnőttek 24%-át érinti és a betegségek széles spektrumát fedi le, így az elhízást, cukorbetegséget, emellett termékenységi zavarokat is okozhat. A progeszteron nemi hormon a progeszteron receptoron keresztül a normál terhesség során is inzulinrezisztenciát vált ki a magzat megfelelő glükóz-ellátottságának érdekében, és a terhességek 6%-ában az anyára és magzatra is akár életveszélyes állapotot, terhességi cukorbetegséget eredményezhet. A smoothelin-szerű fehérje 1 (SMTNL1) a PR-t egyedülállóan szelektív gátló molekulája, amely szabályozza az anyagcsere folyamatokban szerepet játszó enzimek és az inzulin hormon hatását kiváltó molekulák termelődését. Célunk az, hogy vizsgáljuk az SMTNL1 szerepét az inzulin hatásmechanizmusában a vázizomban és a méhben. Szintén célunk egy olyan peptid előállítása, amely az SMTNL1 fehérje hatását „utánozva” befolyásolja a progeszteron hormon által kiváltott hatást és inzulin érzékenységet okoz, ezáltal növelve a glükóz felvételét a vázizomban csökkentve a vércukorszintet. Ennek hatásaként az SMTNL1-mimikáló peptid az inzulinrezisztens állapotot egy inzulinérzékeny állapotba tolná át, ami javítana a szervezet anyagcseréjének állapotán és az inzulinrezisztenciában szenvedő betegek termékenységi és terhességi problémáin is segítene.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Insulin resistance is manifested as a variety of disorders including glucose tolerance impairment, type 2 diabetes, hyperinsulinemia and obesity contributing to increased maternal and fetal complications and complex fertility problems. Pregnancy can also diminished sensitivity to insulin by the action of progesterone. We hypothesizes that the smoothelin-like protein 1 (SMTNL1) as a highly selective progesterone receptor-B (PR-B) corepressor can regulate the gene expression of metabolic enzymes and the elements of insulin signaling. The phenotype of the skeletal muscle by virtue of its mass determines the metabolic state of the body and its transformation is regulated by progesterone specifically through PR-B. Our aim is to develop a PR-B selective inhibitory peptide which can mimick the coregulatory action of SMTNL1 resulting in a change of gene expression and can promote tissue-specific insulin sensitivity in the SKM and endometrium. Since PR-A and PR-B isoforms are functionally distinc mediators of progesterone action, a selective inhibitor of PR-B would not influence adversely the physiological effect of progesterone through PR-A. Moreover, PR-B hampers the differentiation of endometrial stromal cells by progesteron binding. We assume that the specific inhibition of PR-B by SMTNL1 can increase the endometrial decidualization and improve on implantation without negatively influencing the ovarian function regulated by PR-A. A potential therapeutic application could be the treatment of gestational diabetes and polycystic ovary syndrome by isoform-selective modulation of PR-B activity in a tissue-selective manner without any off-target action on other steroid receptors.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Insulin resistance refers to the impairment in insulin action and is manifested in decreased glucose uptake. It results from a defect in insulin signaling and multiple post-receptor intracellular defects. Higher levels of insulin can increase the production of androgens leading to ovarian dysfunction and hyperinsulinemia. It results in weight gain and obesity contributing to increased maternal and fetal complications and complex fertility problems such as gestational diabetes and polycystic ovary syndrome. Normal pregnancy can also diminish sensitivity to the effect of insulin by the action of progesterone through its receptor (PR). Our hypothesis is that the smoothelin-like 1 protein (SMTNL1) as a selective progesterone receptor B (PR-B) corepressor can downregulate the progesterone-induced shift towards insulin resistance and can induce insulin sensitivity. PR-B over PR-A seems to be the predominant isoform regulating the changes in metabolic properties of skeletal muscle (SKM) leading to whole body insulin resistance upon progesterone action. Based on that we hypothesize that SMTNL1 as a PR-B selective corespressor can downregulate the P-induced shift towards insulin resistance and can induce insulin sensitivity. Since PR-B by progesteron binding hampers the decidualization of endometrial stromal cells we assume that the specific inhibition of PR-B by SMTNL1 can improve on implantation. (3) Finally we assume that a PR-B binding peptide mimicking the specific corepressive effect of SMTNL1 can activate insulin signaling leading to increased glucose uptake by the SKM associated with increased insulin sensitivity and an improvement on fertility disorders.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Insulin resistance refers an impairment in insulin action in insulin-target tissues. It is manifested in SKM by decreased glucose uptake and results from impaired insulin signaling and post-receptor intracellular defects. International survey data suggest that the insulin resistance syndrome is affecting 24% of adults aged greater than 20 years. Insulin resistance contributes to increased maternal and fetal complications and complex fertility problems. Smoothelin-like protein 1 (SMTNL1) as a unique selective corepressor of progesterone receptor-B (PR-B) activity regulating the gene expression of metabolic enzymes and the elements of insulin signaling. SMTNL1 can downregulate the progesterone-induced shift towards insulin resistance and can induce insulin sensitivity in the skeletal muscle. During pregnancy the increasing maternal serum level of progesterone diminishes insulin sensitivity to the action of insulin. Our major contribution would be a potent cell permeable PR-B selective inhibitory peptide which can mimick the coregulatory action of SMTNL1 resulting in global gene expression regulation and can shift the insulin resistant state to an insulin sensitive one. On the other hand PR-B inhibition might cause an increase in endometrial decidualization and decreased proliferation without negatively influencing the ovarian function regulated by PR-A. Since PR-B mediates reproductive responses to P in a tissue-selective manner and PR-A and PR-B isoforms are functionally distinct mediators of progesterone action in vivo, a selective inhibitor of PR-B would not influence adversely the physiological effect of P through PR-A. Isoform-selective modulator of PR activity may allow tissue-selective modulation of progesterone activity in therapy. The potential therapeutic application could be the treatment of gestational diabetes, PCOS and potentially endometriosis by isoform-selective modulation in a tissue-selective manner. The SMTNL1-mimick peptide might have important clinical implication since the previously applied antiprogestins act not only on PR but on the glucocorticoid and androgen receptors too and provoke unwanted side effects.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Insulin resistance is a state in which a given concentration of insulin produces a less-than-expected biological effect. This syndrome affects 24% of adults aged greater than 20 years and makes up a broad clinical spectrum, which includes obesity, diabetes and contributes to fertility problems, maternal and fetal complications and in 6% of pregnancies the life-threatening condition of gestational diabetes. Progesterone hormone can promote insulin resistance in normal condition in pregnancy as well as in pathological circumstances through its progesterone receptor (PR). Smoothelin-like protein 1 is a unique and selective inhibitor of PR activity that regulate the gene expression of metabolic enzymes and the elements of insulin signaling. Our goal is to describe the role of SMTNL1 in insulin action in skeletal muscle and in the endometrium. We also aim to generate a peptide mimicking the action of SMTNL1 on PR. This interaction would attenuate the effect of progesterone resulting in the activation of insulin signaling and the uptake of the glucose from the blood stream to lower the blood glucose level. The SMTNL1-mimick peptide would shift the insulin resistant state to an insulin sensitive one and would help to improve on the overall metabolic condition of the body and on the reproductive ability of patients with insulin resistance.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A smoothelin-szerű 1 fehérje (SMTNL1) nagy szelektivitású progeszteron receptorhoz kötődő korepresszor, amely a metabolikus enzimek és az inzulinszignalizáció elemeinek génexpresszióját szabályozza. Bizonyítottuk a SMTNL1 metabolikus szerepét differenciált C2C12 sejtekben és smtnl1 KO egérmodellben. Az SMTNL1 overexpressziója az IRS1 csökkent Ser-foszforilációjával párosult, ami a PI3K/Akt jelátviteli útvonalat indukálja az inzulinrezisztens miotubulusokban. Az SMTNL1 egy új típusú PKC expressziójának szabályozásával fejti ki hatását, amely közvetlenül a Ser318 oldalláncon, közvetve pedig az ERK1/2 szabályozásán keresztül a Ser612-en keresztül járul hozzá az IRS1 foszforilációjához. Az SMTNL1 elősegítette a glikolízist és az alternatív szénhidrátok felhasználását, valamint kivédte a krónikus inzulin-expozíció által kiváltott mitokondriális defektust. Hipotézisünket más inzulinrezisztens modelleken, például hipertireózisban és endometriális rendellenességekben is teszteltük. Az SMTNL1 megakadályozza a hipertireózis által kiváltott változásokat a vázizomban. Ezenkívül javította a trofoblaszt sejtek beágyazódását és a humán endometriális strómális sejtek differenciálódását az inzulinrezisztens modellben az inzulin jelátviteli útvonal és a prolaktin expressziójának szabályozásával. Transzlációs tervünk alapján egy SMTNL1-mimikáló peptidet hoztunk létre, amely mindkét vizsgált modellben elősegítette az inzulinérzékenységet, ami alapján az ígéretes terápiás alkalmazás lehet.
Results in English
We hypothesized that the smoothelin-like 1 protein (SMTNL1) as a highly selective progesterone receptor corepressor can regulate the gene expression of metabolic enzymes and the elements of insulin signaling in skeletal muscle and steroid sensitive cells. We showed evidence for the metabolic role of SMTNL1 in differentiated C2C12 cells and a Smtnl1 KO mouse model. SMTNL1 overexpression was coupled to decreased Ser phosphorylation of IRS1, which induces the PI3K/Akt signaling pathway in C2C12 insulin-resistant myotubes. Our data indicate that SMTNL1 exerts its effects by regulating the expression of a novel PKC that contributes to the phosphorylation of IRS1 directly at Ser318 residue and indirectly at Ser612 through the regulation of ERK1/2. SMTNL1 improved glycolysis and promoted the utilization of alternative carbon fuels and it rescued the mitochondrial respiration defect induced by chronic insulin exposure. We have tested our hypothesis on other insulin resistant models such as hyperthyroidism and endometrial disorders. We found that SMTNL1 potentially prevents hyperthyroidism-induced changes in SKM and it holds great promise as a novel therapeutic target. SMTNL1 improved the implantation of trophoblast cells and the differentiation of endometrial stromal cell by regulating the insulin signaling and the prolactin expression. A SMTNL1-mimicking peptide promoted insulin sensitivity in every investigated model and could be a promising therapeutical application.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=125043
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kiss A, Erdődi F, Lontay B.: Myosin phosphatase: Unexpected functions of a long-known enzyme., Biochim Biophys Acta., 2018
Horváth D, Sipos A, Major E, Kónya Z, Bátori R, Dedinszki D, Szöllősi A, Tamás I, Iván J, Kiss A, Erdődi F, Lontay B.: Myosin phosphatase accelerates cutaneous wound healing by regulating migration and differentiation of epidermal keratinocytes via Akt signaling pathway in human and m, Biochim Biophys Acta., 2018
Kónya Z, Bécsi B, Kiss A, Tamás I, Lontay B, Szilágyi L, Kövér KE, Erdődi F.: Aralkyl selenoglycosides and related selenosugars in acetylated form activate protein phosphatase-1 and -2A, Bioorg Med Chem, 2018
Iván J, Major E, Sipos A, Kovács K, Horváth D, Tamás I, Bay P, Dombrádi V, Lontay B.: The Short-Chain Fatty Acid Propionate Inhibits Adipogenic Differentiation of Human Chorion-Derived Mesenchymal Stem Cells Through the Free Fatty Acid Receptor 2., Stem Cells Dev., 2017
Lontay, B.: Myosin phosphatase regulated gene expression in cancer, FASEB Protein phosphatases 2018, Snowmass Village abstract book, 2018
Lontay, B.: Myosin phosphatase regulates gene expression in cancer cells, FEBS3+ From molecules to living systems, 2018
Evelin Major, István Tamás, Dániel Horváth, Adrienn Sipos, Péter Fülöp, Ferenc Győri and Beáta Lontay: Investigation of the role of smoothelin-like protein 1 in hyperthyroidism, FEBS3+ From molecules to living systems., 2018
Major Evelin, Horvath daniel, tamas istvan, Ivan Judit, Lontay Beata: Az SMTNL1 szerepe a hipertireozissal élők vázizomzatában, 48. membrán-transzport konferencia, 2018
Kiss A, Erdodi F, Lontay B: Myosin phosphatase: Unexpected functions of a long-known enzyme, Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2019
Kónya Z, Bécsi B, Kiss A, Horváth D, Raics M, Kövér KE, Lontay B, Erdődi F.: Inhibition of protein phosphatase-1 and -2A by ellagitannins: structure-inhibitory potency relationships and influences on cellular systems., . J Enzyme Inhib Med Chem., 2019
I.Tamas1, E, Major1, D. Tari1, A. Sipos1, J MacDonald2, T. Haystead3, B. Lontay1: SMOOTHELIN-LIKE PROTEIN 1: A POTENTIAL REGULATOR OF INSULIN SENSITIVITY IN SKELETAL MUSCLE, Journal of Muscle Research, 2019
István Tamás, Adrienn Sipos, Evelin Major, Christina Payne, Beata Lontay: Structural analysis of Protein Arginine Methyltransferase 5 using molecular dynamics, conference book, 2019
Evelin Major1, István Tamás1, Dániel Horváth1, Adrienn Sipos1, Péter Fülöp2, Ferenc Győri3, Beáta Lontay1: Investigation of the Role of Smoothelin-Like Protein 1 in Hyperthyroidism, conference book, 2019
Lontay B, Kiss A, Virág L, Tar K.: How Do Post-Translational Modifications Influence the Pathomechanistic Landscape of Huntington's Disease?, Int. J. Mol. Sci., 2020
Uray K, Major E, Lontay B.: MicroRNA Regulatory Pathways in the Control of the Actin-Myosin Cytoskeleton., Cells, 2020
Evelin Major1, Ferenc Győry2, Dániel Horváth1, Ilka Keller1, István Tamás1, Karen Uray1, Péter Fülöp3, Beáta Lontay1*: Smoothelin-like protein 1 Regulates Development and Metabolic Transformation of Skeletal Muscle in Hyperthyroidism, Frontiers in Endocrinology, 2021
Evelin Major, Ilka Keller, Dániel Horváth, István Tamás, Ferenc Erdődi and Beáta Lontay *: Smoothelin-Like Protein 1 Regulates the Thyroid Hormone-Induced Homeostasis and Remodeling of C2C12 Cells via the Modulation of Myosin Phosphatase, Int. J Mol Sci, 2021
Evelin Major, Ilka Keller, Dániel Horváth, István Tamás, Ferenc Erdődi and Beáta Lontay *: Smoothelin-Like Protein 1 Regulates the Thyroid Hormone-Induced Homeostasis and Remodeling of C2C12 Cells via the Modulation of Myosin Phosphatase, Int. J Mol Sci, 2021
Tamas I, Major E, Horvath D, Keller I, Ungvari A, Haystead TA, MacDonald JA, Lontay B.: Mechanisms by which smoothelin-like protein 1 reverses insulin resistance in myotubules and mice, Molecular and Cellular Endocrinology, 2022




 

Events of the project

  
2021-02-12 09:28:47
Résztvevők változása
2019-07-03 11:05:52
Résztvevők változása
2017-12-21 07:26:26
Résztvevők változása



Back »