Borát és fluoroalkil típusú reagensekre épülő új szerves kémiai eljárások fejlesztése
Title in English
Development of Novel Synthetic Methods Based on Borate and Fluoroalkyl Motifs
Keywords in Hungarian
borátok, fluor, palládium, keresztkapcsolás
Keywords in English
borate, flourine, palladium, cross coupling
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)
100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel
Chemistry 2
Department or equivalent
Institute of Chemistry (Eötvös Loránd University)
Participants
Adamik, Réka Anna Béke, Ferenc Pethő, Bálint Sipos, Gellért Stirling, András Tóth, Balázs László
Starting date
2017-12-01
Closing date
2020-02-29
Funding (in million HUF)
19.826
FTE (full time equivalent)
3.83
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A tervezett kutatások során a kiemelkedő publikációban szereplő eredményekre építve, borátsók kapcsolási reakcióit kívánjuk vizsgálni. Olyan eljárások kifejlesztését tűztük ki célul, amelyek segítségével gyógyszerkémiai szempontból fontos funkciós csoportok építhetőek be szerves molekulákba. A korábbi munkánkhoz közvetlenül kapcsolódóan a fluoratomokat tartalmazó molekulák szintézise kiemelt szerepet játszik a tervezett kutatásban. Ezért a trifluormetil csoporton kívül más fluoralkil pl. difluormetil csoportot tartalmazó borátsókat tervezünk előállítani és reaktivitását vizsgálni. Ezen kívül nitril, azido csoportok kapcsolására alkalmas borátsók szintézisét tervezzük. A C-C és C-N kötés kialakítására alkalmas borátsókon kívül olyan reagensek előállítását kívánjuk megvalósítani, melyek segítségével C-O kötés alakítható ki keresztkapcsolási reakcióban. Az ilyen típusú reagensek segítségével olyan alkil-aril-éterek válnak elérhetővé, amelyek halogén atomot (F, Cl) tartalmazó alkilláncot hordoznak. A kutatás másik részében olyan fluoratomot tartalmazó ciklopropán származékokat szeretnénk előállítani a borát sók segítségével kivitelezett, karbén intermedieren keresztül lejátszódó ciklopropanálási reakcióban, amelynek segítségével fontos, keresztkapcsolási reakcióra alkalmas építőelem állítható elő. A kutatás eredményeként rangos nemzetközi folyóiratban megjelenő publikációk várhatóak, valamint az eredményeket nemzetközi konferenciákon kívánjuk bemutatni.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A kutatás alapkérdése, hogy bővíthető-e a korábban kidolgozott borátsókra épülő átalakítás a beépítésre alkalmas funkciós csoportok tekintetében? Illetve a korábban felismert reaktivitás kihasználható-e új keresztkapcsolási reakciókban? Az alapfeltevés, hogy a bór centrum körül változatosan módosíthatóak a funkciós csoportok, és a katalizátor-rendszer megválasztásával keresztkapcsolási reakciókban ezek a csoportok szelektíven beépíthetők-e szerves molekulákba. A tervezett kísérletek segítségével feltérképezhető a borátsók előállíthatóságának és alkalmazhatóságuknak a határai.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Az előállított sók átmenetifém-katalizált reakciókban történő alkalmazásával új típusú keresztkapcsolási reakciók állnak majd rendelkezésre. Az új katalitikus módszerek segítségével gyógyszerkémiai szempontból fontos funkciós csoportot tartalmazó molekulák állíthatók elő az eddigieknél hatékonyabban, egyszerűen elérhető kiindulási anyagokból. A kidolgozott eljárások, reagensek, építőelemek és az előállított anyagok a gyógyszerkémia számára hasznos szintetikus kémiai eszközöket és molekulákat jelenthetnek. Magyarországon számos akadémiai kutatócsoport használ keresztkapcsolási reakciókat, azonban a tervezett funkciós csoportok beépítésére alkalmas eljárások fejlesztésével a kutatócsoporton kívül csak kevesen foglalkoznak az országban. Nemzetközi viszonylatban a fluoralkil csoportok beépítésére irányuló szerves kémiai módszerek fejlesztése az egyik legintenzívebben művel terület. A korábbi kutatásainkból született eredmények nemzetközileg is elismertek, a fejlesztések megvalósítása esetén az elért eredmények nemzetközi szinten is értékesek lesznek. Mivel ezeket az átalakításokat a gyógyszeripar a felfedező kutatástól a méretnövelésig rutinszerűen alkalmazza, ezért a gyógyszerfejlesztésben való várható felhasználhatóság miatt az ezirányú kémiai fejlesztésnek jelentős társadalmi haszna lehet a jövőben.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Gyógyszerhatóanyagok kifejlesztéséhez és előállításához szerves kémiai átalakítások szükségesek. A vegyészek számára rendelkezésre álló eszköztár segítségével építhetőek fel a különböző szerkezettel rendelkező molekulák. Minél több és hatékonyabb eljárás áll rendelkezésre annál változatosabb szerkezetű vegyületek állíthatóak elő hatékonyabb eljárásokon keresztül. A kutatás célja, olyan reagensek és kémiai reakciók kifejlesztése, amelyek a közeljövőben hatékony szintetikus eszközként szolgáljanak majd a gyógyszerfejlesztők számára. Ennek megvalósítására új típusú kémiai reagenseket tervezünk, és vizsgáljuk, hogy milyen körülmények között lehet ezeket a reagenseket a leghasznosabban felhasználni a célok elérésére. Ezáltal olyan szerves kémiai módszerekhez jutunk, melyek segítségével egyszerűen építhetnénk fel változatos vegyülettárakat, melyeket a gyógyszerkutatásban használnak fel. Eredményeink az alapkutatás számára nyújt továbblépési lehetőségeket, valamint a gyógyszeripar felfedező kutatásai során használhatja fel, hogy segítségével új, a társadalom számára hasznos anyagokat illetve gyógyszerhatóanyagokat állítson elő.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. On the basis of the previously published outstanding results we aim to study the synthesis of novel borate salts and their application on cross coupling reactions. The goal of the project is the design of borate salts equipped with relevant functional groups from medchem aspects. In strong connection with the previous results the synthesis of fluorinated compounds is one of the major topic of the planned research. Thus, beyond the previously explored trifluoromethyl group we aim to use different fluoroalkyl groups such as difluoromethyl group for new borate salts, and we aim to study their reactivity in coupling reactions. Beside the fluoroalkyl grops, we also intend to apply nitrile and azido groups as potential function for group transfer. These transformations enables the formation of new C-C and C-N bonds, but with the aid of the borates we would like to explore the possibilities of the C-O bond formation. To achieve this we design alkoxybotares substituted with halogenated (F, Cl) alkyl chains. In the cross coupling reactions of these reagents aryl-alkyl ethers can be prepared, which contains important halogenated alkyl moiety. In the second part of the proposed project we aim to explore the possibilities of the difluorocarbene generation and construction of cross coupling ready fluorinated cyclopropane building blocks. The results of the project will be published in highly ranked international journals, and presented in conferences.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The central question of the research is the expandability of the previous results on borate based trifluoromethylaton considering novel functional groups. Moreover, could the discovered reactivity and application of borate salts be utilized in novel cross coupling reactions? The main research hypothesis is that the functional groups can be varied around the boron center of the salts, and it is presumed that these functional groups are transferable in different cross coupling reactions. With the achievement of the planned research the synthetic possibilities of the salts and the transition metal catalyzed couplings will be explored.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. By the synthesis and utilization of the novel borate salts new type of cross coupling reactions will be available. With the aid of the new catalytic transformations biologically active molecules having important functional groups can be prepared in a more efficient manner. The developed methodologies, reagents, building blocks and the prepared products will be important tools and molecules for organic chemistry. In Hungary several research groups use the cross coupling reactions as an efficient functionalization technology, but the design and development of the procedures for the introduction of target functional groups is less explored by other research groups in the country. Fluoroalkylations are one of the most intensively studied and one of the hottest topic in current organic synthesis. Our results in this field are internationally well recognized, thus the high value results obtained from the proposed research is expected. The transformations are broadly used in pharmaceutical research and industry, therefore the future applications of the developed procedures in this sector is beneficial for the society.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. For the development and synthesis of drug molecules the use of synthetic organic tools are required. These molecules with different structure can be prepared with the available tools by chemists. The more efficient methods are available the more versatile molecule structures can be constructed in a more efficient fashion. The goal of the proposed project is the development of novel chemical reactions which become potential synthetic tools for medicinal chemists. In order to provide more efficient reactions we design novel reagents and conditions for the key synthetic problems. The novel transformations as suspected results of our research would be used in academic pharmaceutical research. As a result of the project new and effective methods would be developed for the production of precious materials and drugs.
Final report
Results in Hungarian
A projekt keretében új tetraalkoxi borátsók szintézisét valósítottuk meg, és a vegyületeket sikeresen alkalmaztuk reagensként aromás és heteroaromás kloridok éterekké történő katalitikus átalakításában. Az új típusú palládiumkatalizált kapcsolási reakció előnye, hogy nem igényel külső bázist, ezáltal a módszer hatékony lehetőséget kínál az érzékeny funkciós csoportokat tartalmazó halogenidek átalakítására. Két új borátsó segítségével trifluoretoxi és klóretoxi csoportok beépítését valósítottuk meg, melyek közül az utóbbi aminoetoxi csoporttá alakítható egyszerű nukleofil szubsztitúciós reakcióban. Ezek a módszerek tehát olyan vegyületek előállítására használhatók, amelyek gyógyszerkémiai szempontból fontos funkciós csoportokat hordoznak. Ezt figyelembe véve a Sildenafil fluoros analógját, a Raloxifene-t és a Bazedoxifene-t állítottuk elő a katalitikus eljárás felhasználásával. A palládiumkatalizált kapcsolási reakciók fejlesztését megcélozva új, elektronban dús nagy térkitöltéssel rendelkező adamantil csoportot tartalmazó foszfán ligandumokat állítottunk elő és sikeresen alkalmaztunk palládiumkatalizált kapcsolási reakciókban. In situ generált difluorkarbén felhasználásával új difluorciklopropán egységet tartalmazó építőelemeket állítottunk elő. Munkánk során kidolgoztunk egy olyan eljárást, amelynek segítségével fluoralkil csoport építhető be terminális alkénekre fotokémiai úton palládiumkatalizált folyamatban.
Results in English
Within the framework of the project, new tetraalkoxy borate salts were synthesized and the compounds were successfully used to convert aromatic and heteroaromatic chlorides to ethers in a catalytic process. The advantage of this new type of palladium catalyzed cross-coupling reaction is that it does not require an external base, thus providing an efficient way to convert halides containing sensitive functional groups. Two new borate salts were used to incorporate trifluoroethoxy and chloroethoxy groups, and the latter can be converted into aminoethoxy groups by a simple nucleophilic substitution reaction. Thus, these methods are useful for the preparation of compounds having pharmacologically important functional groups. With this in mind, the fluorine analog of Sildenafil, Raloxifene and Bazedoxifene were prepared using the catalytic process. In order to develop palladium-catalyzed coupling reactions, new electron-rich, bulky adamantyl phosphane ligands were prepared and successfully used in palladium-catalyzed coupling reactions. The utilization of in situ generated difluorocarbene, new building blocks containing a difluorocyclopropane unit were prepared. Finally, in our work, we have developed a process for the incorporation of different fluoroalkyl groups into terminal alkene by a photochemical palladium-catalyzed process.
János Tivadar Csenki, Bálint Pethő, Márton Zwillinger, Anna Káncz, Balázs Krámos, Judit Müller, György Tibor Balogh Zoltán Novák: Palladium-catalyzed trifluoroethoxylation of aromatic chlorides with novel borate salts, BOSS XVI 16th Belgian Organic Synthesis Symposium Brussels, Belgium July 8-13, 2018, 2018
Bálint Pethő, Dóra Vangel, Márton Zwillinger, János. T. Csenki, Zoltán Novák: PALLADIUM-CATALYZED C-O BOND FORMING REACTIONS IN THE SERVICE OF MEDICINAL CHEMISTRY, XLIII "A. Corbella" International Summer School on Organic Synthesis - ISOS 2018 10 June 2018 - 14 June 2018 22:00, Gargnano, Italy, 2018
Pethő Bálint, Zwillinger Márton, Csenki János, Vangel Dóra, Balog György, Novák Zoltán: Palládiumkatalizált alkoxilezési reakciók vizsgálata és gyógyszerkémiai alkalmazásuk, szóbeli előadás, Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése Balatonszemes, 2018. június 6-8, 2018
Zoltán Novák, Bálint Pethő, Dóra Vangel, Márton Zwillinger, János T. Csenki, Gergely L. Tolnai, Levente Ondi: Development of palladium catalyzed cross-coupling reactions for carbon-carbon and carbon-heteroatom bond forming reactions of aryl chlorides, szóbeli előadás, 257th ACS Spring 2019 Nation, 2019
Novák Zoltán,: Transition metal catalyzed construction and functionalization of aromatic and heteroaromatic systems with salts, szóbeli előadás, EuCOMC-2019 23rd Conference on Organometallic Chemistry,, 2019
