 |
The role of basal forebrain cholinergic and GABAergic neurons in healthy and pathological aging
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
125294 |
| Type |
KH |
| Principal investigator |
Hangya, Balázs |
| Title in Hungarian |
A bazális előagy kolinerg és GABAerg sejtjeinek szerepe egészséges és kóros öregedési folyamatokban |
| Title in English |
The role of basal forebrain cholinergic and GABAergic neurons in healthy and pathological aging |
| Keywords in Hungarian |
bazális előagy, kolinerg, öregedés, Alzheimer-kór, optogenetika |
| Keywords in English |
basal forebrain, cholinergic, aging, Alzheimer's Disease, optogenetics |
| Discipline |
| Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Lendület Laboratory of System Neurobiology (Institute of Experimental Medicine) |
| Starting date |
2017-12-01 |
| Closing date |
2020-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
19.994 |
| FTE (full time equivalent) |
0.62 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A bazális előagy (BF) fontos szerepet játszik a tanulás, figyelem és egyéb kognitív funkciók szabályozásában. A BF pusztulása fontos kóroki tényező az Alzheimer-kór, a Parkinson-demencia és a normális öregedés során megfigyelt kognitív hanyatlás hátterében. A távlati célunk, hogy megismerjük a BF sejtjeinek esetleges funkcióbeli elváltozásait, melyek a sejtpusztulással együtt járhatnak, illetve azokat meg is előzhetik. A jelen pályázat alapja egy korábbi közleményünk, melynek címe „Central cholinergic neurons are rapidly recruited by reinforcement feedback” (Cell, 2015), mely megfelel a „kiváló közlemény”-ekkel szemben támasztott pályázati követelményeknek. Ebben elsőként írtuk le a bazális előagyi kolinerg neuronok aktivitásmintázatát éber viselkedő egerekben, és megállapítottuk, hogy ezek a sejtek nagyon gyors és pontos aktiválódást mutatnak jutalom és büntetés után, mely nagy valószínűséggel nem jellemző a BF többi sejttípusára. Egy másik kísérletben a BF kéregbe vetítő GABAerg sejtjeit vizsgáltuk hasonló körülmények között (előkészületben). Ezek a kísérletek lehetővé tették, hogy megvizsgáljuk, hogyan változik a különböző BF sejttípusok aktivitása normális öregedés és neurodegeneratív betegségek során. A BF sejttípusok szerepének feltárása a kognitív funkciók romlásában nagy előrelépés lenne az olyan demenciával járó betegségek, mint az Alzheimer- és a Parkinson-kór patológiájának jobb megértésében. Mivel ezek a betegségek jelentős terhet rónak mind az egészségügyi rendszerekre, mind a társadalomra világszerte, ezért az eredményeink nemzetközi érdeklődésre tarthatnak számot. Emellett a szerzett ismeretek beépíthetők a graduális és poszt-graduális képzési programokba.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A bazális előagy axonjai behálózzák az egész agykérget és számos kéreg alatti területet, acetilkolin, GABA és glutamát neurotranszmittereket szabadítva fel a célterületeken. A BF épsége a normális kognitív funkciók szükséges feltétele; a BF sejtjeinek pusztulása kognitív zavarokhoz vezet. Ismert például, hogy a BF kolinerg sejtjeinek elvesztése egyenes arányban áll a tanulási zavarok mértékével Alzheimer-kóros betegekben. Ezen felül öregedés során a kolinerg neuronok dendritjei, szinapszisai és axonjai degenerálódnak és a kolinerg sejtek energiaellátása romlik, mely zavarok megelőzik a definitív sejtpusztulás megjelenését. Mindazonáltal a BF sejtjeinek funkcióit érintő aktivitásbeli változásának lehetőségét kóros állapotok, valamint normális öregedés alatt idáig nem vizsgálták. Ezért azt tervezzük, hogy kísérleteinkben regisztráljuk a BF optogenetikailag azonosított kolinerg és GABAerg sejtjeinek aktivitásmintázatát egészséges és Alzheimer-modell egerekben, hogy megismerjük ezen BF sejttípusok korfüggő funkcióbeli elváltozásait. Hipotézisünk szerint a kolinerg és GABAerg sejtek viselkedés szempontjából releváns események után mutatott válaszerőssége és -pontossága korral csökken, már az anatómiai elváltozások megjelenése előtt. Ezek az esetleges változások képezhetik az Alzheimer-kórt megelőző „Mild Cognitive Impairment”, valamint a normális öregedés alatt tapasztalt tanulás és memória zavarok alapját. Összefoglalva, a BF sejtaktivitásának változásai normális és kóros öregedés során feltárhatják, hogy miért és milyen mechanizmussal vezet a BF elváltozása kognitív zavarokhoz.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A demenciával járó megbetegedések több, mint 30 millió embert érintenek világszerte, és ezek teljes becsült költsége meghaladja a 600 milliárd dollárt. Az intenzív alap- és klinikai kutatások ellenére ezen betegségek gyógyítására egyelőre nincs belátható időn belüli kilátás. Bár a bazális előagyi kolinerg sejtek és a tanulás, valamint egyéb kognitív funkciók közötti kapcsolatot rég felismerték, ezen sejtek aktivitásának változásai normális és kóros öregedés során nem ismertek. A bazális előagy a kolinerg sejtekkel összekeveredve agykéregbe vetítő gátló (GABAerg) sejteket is tartalmaz. Nemrégiben felvetették a lehetőségét, hogy ezek a GABAerg vetítő sejtek is részt vesznek a kognitív folyamatok szabályozásában. Ha megértjük, hogy milyen úton vezetnek a BF sejttípus-függő elváltozásai a tanulás és memória zavaraihoz, az a neurodegeneratív betegségek jobb megértését is segíteni fogja. Ez reményeink szerint a jövőben új terápiás és prevenciós irányvonalak alapját képezheti a neurodegeneratív betegségek kezelésében.
A neurodegeneratív betegségek megértésére irányuló egyéb kutatásokkal való összehasonlításban az általunk képviselt megközelítés eltér a többnyire molekuláris és alaktani elváltozásokra fókuszáló fő csapásvonaltól. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a viselkedő állatokban történő sejttípus-azonosítást lehetővé tevő optogenetikai eljárást, mely a kísérleteink feltétele, csak a közelmúltban fejlesztették ki. Az elsők között használtuk az optogenetikai sejttípus-azonosítást biológiai kérdések megválaszolására, beleértve a BF kolinerg sejtek aktivitásának leírását kognitív feladatot végző egerekben (Hangya et al., 2015, Cell – a pályázat alapját képező közlemény).
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az Alzheimer-kór hátterében olyan agysejtek pusztulása áll, melyek feladata normálisan a tanulás, memória és figyelem szabályozása. Hasonló degeneratív folyamatok, ugyan kisebb mértékben, de egészséges öregedés során is zajlanak. Viszonylag jól ismert, hogy mely sejtek elhalása áll ezen folyamatok mögött, azonban nem tudjuk, hogy a sejtek működése már korábban, a sejtpusztulást megelőzve zavart szenved-e. Ennek az az oka, hogy erre irányuló vizsgálatokat – a sejttípusok éber kísérleti állatokból való egyértelmű azonosítására alkalmas módszer hiányában – nem lehetett végezni. Ebben hozott változást, hogy nemrégiben létrehozták az úgynevezett optogenetikai technikát, melynek segítségével egy adott sejttípushoz tartozó neuronok fénnyel aktiválhatóak genetikailag módosított egerekben. Ez az eljárás lehetővé teszi a sejtek aktivitásának vizsgálatát genetikailag meghatározott sejttípusokban. Ezért kísérleteink során tervezzük, hogy a kognitív funkciók szabályozásában fontos bazális előagyi kolinerg és gátlósejtek aktivitásának változását követjük kísérleti egerekben egészséges öregedés és neurodegeneratív betegségek során. Azt reméljük, hogy ezen kísérletek eredményei egy új kiindulási pontot képezhetnek a kognitív zavarokkal járó betegségek korai diagnosztikájában és kezelésében.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The basal forebrain (BF) is an important brain center for learning, attention and other cognitive functions. Deterioration of the BF is associated with Alzheimer’s disease, Parkinson’s dementia and age-related cognitive decline in healthy elderly. Our overarching goal is to better understand the functional changes in BF neurons that may accompany or even precede cellular degeneration during normal and pathological aging. The basis of this proposal was laid out in our previous study titled “Central cholinergic neurons are rapidly recruited by reinforcement feedback” published in the journal Cell (2015) that serves as the eligibility criterion for the present call. Briefly, we characterized BF cholinergic activity in healthy awake behaving animals for the first time and demonstrated that these neurons show unexpected fast and precise responses to reward and punishment that are likely unique to the cholinergic cell type in the BF. In a follow-up study we characterized the activity of the GABAergic projection neurons of the BF under similar circumstances (in preparation). These studies opened the opportunity to investigate how the activity of different BF cell types is altered during aging and neurodegenerative diseases. Learning how BF cell types contribute to the gradual decline of mnemonic functions would be a major step forward in understanding diseases with cognitive dysfunction like Alzheimer’s and Parkinson’s. As these diseases pose significant problems for health care and society worldwide, we expect that our results will gather international interest. Additionally, such knowledge can readily be integrated to gradual and post-gradual curricula.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The basal forebrain gives rise widespread cortical and subcortical projections that release acetylcholine, GABA and glutamate. Integrity of the BF is required for normal cognition and BF cell loss leads to cognitive decline. It is known, for instance, that loss of BF cholinergic neurons is correlated with the level of learning deficits in Alzheimer’s patients. Moreover, aging is characterized by a gradual decrease of cholinergic function caused by dendritic, synaptic and axonal degeneration as well as altered trophic support that precedes cholinergic cell atrophy. However, functional changes in the activity of BF cell types in pathological states and normal aging have not yet been examined. Here I propose to record the activity of optogenetically identified BF cholinergic and GABAergic neurons in healthy and Alzheimer model mice to reveal the age-dependent pathophysiology of BF cell types. My specific hypothesis is that age-related decline in response strength and precision to behaviorally relevant events precede anatomical dysfunction. This may be the basis of mnemonic dysfunctions in Mild Cognitive Impairment and normal aging. In sum, identifying the functional changes in BF activity during normal and pathological aging may help understand why and how deterioration of the BF leads to impaired cognition.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Dementias affect more than 30 million people worldwide, with an estimated yearly cost burden exceeding US$600 billion. Despite intensive basic and clinical research, a definitive solution is not yet in sight. Although basal forebrain cholinergic neurons has long been associated with learning and other cognitive functions, their activity changes in normal and pathological aging is unknown. Intermingled with cholinergic neurons, the BF also contains cortically projecting long-range inhibitory (GABAergic) neurons. Recent studies raise the possibility that this GABAergic projection also participates in controlling cognition. Understanding how cell type specific impairment of BF leads to learning and memory deficits will help understand their role in neurodegenerative dementias. This may lead to new therapeutic strategies and provide novel foundation for future treatments and disease prevention.
In comparison to other attempts at gaining insight into neurodegenerative disease mechanisms, our approach is complementary to most investigations focusing on molecular pathology and morphological changes. This is likely because the optogenetic tagging technique that allows cell type identification in behaving rodents necessary for these kinds of functional studies has only recently emerged. In fact, we were among the first ones to publish biological results using this method, which also lead to the first characterization of basal forebrain cholinergic activity while mice engage in cognitive behavior (Hangya et al., 2015, Cell; the study serving as the basis of this proposal).
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Alzheimer’s disease is a consequence of the gradual loss of certain types of neurons specialized in controlling learning, memory and attention. Similar processes, but to a lesser extent, happen during healthy aging, too. It is relatively well characterized which neurons degrade during these conditions. However, we do not know whether there is a pathological alteration of cellular function before the morphological changes appear. This is because these types of studies were blocked by a lack of means to unequivocally identify brain cell types in awake animals. The recent establishment of the so-called optogenetic technique, where cells of a given type can be selectively activated by light in genetically modified mice, removed this block and allowed the investigation of cellular function in genetically identified neurons. Therefore we set out to test in mice whether basal forebrain cholinergic and inhibitory neurons, known to be involved in cognitive functions, show functional changes during healthy aging and neurodegenerative dementias. We hope that these studies can set a new departure point for future investigations on early diagnostics and therapy of diseases with cognitive decline.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Laszlovszky Tamás, Schlingloff Dániel, Hegedüs Panna, Freund Tamás F., Gulyás Attila, Kepecs Adam, Hangya Balázs: Distinct synchronization, cortical coupling and behavioral function of two basal forebrain cholinergic neuron types, NATURE NEUROSCIENCE 23: (8) pp. 992-1003., 2020 | | Király Bálint, Balázsfi Diána, Horváth Ildikó, Solari Nicola, Sviatkó Katalin, Lengyel Katalin, Birtalan Eszter, Babos Magor, Bagaméry Gergő, Máthé Domokos, Szigeti Krisztián, Hangya Balázs: In vivo localization of chronically implanted electrodes and optic fibers in mice, NATURE COMMUNICATIONS 11: (1) 4686, 2020 | | Birtalan Eszter, Bánhidi Anita, Sanders Joshua I, Balázsfi Diána, Hangya Balázs: Efficient training of mice on the 5-choice serial reaction time task in an automated rodent training system., SCIENTIFIC REPORTS 10: (1) 22362, 2020 | | Szell Andras, Martinez-Bellver Sergio, Hegedus Panna, Hangya Balazs: OPETH: Open Source Solution for Real-Time Peri-Event Time Histogram Based on Open Ephys, FRONTIERS IN NEUROINFORMATICS 14: 21, 2020 | | Király Bálint, Hangya Balázs: Cartographers of the Cognitive Map: Locus Coeruleus Is Part of the Guild, NEURON 105: (6) pp. 951-953., 2020 | | Király B, Balázsfi D, Horváth I, Solari N, Sviatkó K, Lengyel K, Birtalan E, Babos M, Bagaméry G, Máthé D, Szigeti K, Hangya B: In Vivo Localization of Chronically Implanted Electrodes and Optic Fibers in Mice., Nat Comm, 11:4686., 2020 | | Kocsis B, Martínez-Bellver S, Fiáth R, Domonkos A, Sviatkó K, Barthó P, Freund TF, Ulbert I, Káli S, Varga V, Hangya B: Huygens synchronization of medial septal pacemaker neurons generates hippocampal theta oscillation, bioRxiv 2021.01.22.427736, 2021 | | Birtalan E, Bánhidi A, Sanders JI, Balázsfi D, Hangya B: Efficient training of mice on the 5-choice serial reaction time task in an automated rodent training system., Sci Rep, 10:22362., 2020 | | Kocsis B, Martínez-Bellver S, Fiáth R, Domonkos A, Sviatkó K, Barthó P, Freund TF, Ulbert I, Káli S, Varga V, Hangya B: Huygens synchronization of medial septal pacemaker neurons generates hippocampal theta oscillation, bioRxiv 2021.01.22.427736, 2021 | | Laszlovszky T, Schlingloff D, Hegedüs P, Freund TF, Gulyás A, Kepecs A, Hangya B: Distinct synchronization, cortical coupling and behavioral function of two basal forebrain cholinergic neuron types., Nat Neurosci, 23:992-1003., 2020 | | Király B, Hangya B: Cartographers of the Cognitive Map: Locus Coeruleus Is Part of the Guild., Neuron, 105:951-953., 2020 | | Széll A, Martínez-Bellver S, Hegedüs P, Hangya B: OPETH: Open Source Solution for Real-time Peri-event Time Histogram Based on Open Ephys., Front Neuroinform, 14:21., 2020 | | Laszlovszky T, Schlingloff D, Freund TF, Gulyás A, Kepecs A, Hangya B: Distinct synchronization, cortical coupling and behavioural function of basal forebrain cholinergic neuron types, bioRxiv 703090, 2019 | | Széll A, Martínez-Bellver S, Hegedüs P, Hangya B: OPETH: Open Source Solution for Real-time Peri-event Time Histogram Based on Open Ephys, bioRxiv 783688, 2019 | | Hegedüs P, Martínez-Bellver S, Hangya B: Guardians of the learning gate, Nat Neurosci 22(11):1747-1748., 2019 | | Hegedüs P, Hangya B: The role of cholinergic and GABAergic basal forebrain neurons in coding outcome expectation during pavlovian conditioning, 11th FENS Forum of Neuroscience, Berlin, Germany, 2018 | | Kocsis B, Fiáth R, Domonkos A, Barthó P, Freund TF, Káli S, Ulbert I, Varga V, Hangya B: Mechanisms of septohippocampal synchronization within the medial septal circuit, 11th FENS Forum of Neuroscience, Berlin, Germany, 2018 | | Solari N, Hangya B: Cholinergic modulation of spatial learning, memory and navigation, European Journal of Neuroscience, 2018 | | Balazsfi D, Király B, Horvath I, Szigeti K, Hangya B: Cholinergic activity in a classic sustained attention task, Apects of Neuroscience, Warsaw, Poland, 2017 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
