 |
Organo-photoredox catalysis in total synthesis of terpenoids
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
125385 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Soós, Tibor |
| Title in Hungarian |
Organo-fotoredox katalízis terpenoidok szintézisében |
| Title in English |
Organo-photoredox catalysis in total synthesis of terpenoids |
| Keywords in Hungarian |
fotoredox katalízis, totál szintézis, terpenoidok, organokatalízis, fém-mentes |
| Keywords in English |
photoredox catalysis, total synthesis, terpenoids, organocatalysis, metal-free |
| Discipline |
| Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Intermedier chemistry |
|
| Panel |
Chemistry 2 |
| Department or equivalent |
Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences) |
| Participants |
Hegedüs, Kristóf
Holczbauer, Tamás
Ozsváth, Kristóf
Varga, Szilárd
|
| Starting date |
2017-09-01 |
| Closing date |
2022-05-31 |
| Funding (in million HUF) |
47.548 |
| FTE (full time equivalent) |
12.36 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az elmúlt években az Isodon terpenoidok gyógyászati alkalmazása iránt fokozott érdeklődés mutatkozik, azok ígéretes rákellenes hatása miatt. A gyógyszerfejlesztéseket azonban jelentős mértékben hátráltatja az a tény, hogy nincs hatékony és általános szintetikus stratégia ezen vegyületek és származékaik a biológiai kutatásokhoz hasznos mennyiségben való előállítására. Jelen kutatási program célja olyan általános, konvergens, rövid és hatékony szintetikus eljárások kifejlesztése, amely az Isodon terpenoidokban megtalálható gyűrűrendszer megfelelően funkcionalizált származékait eredményezi. Míg a természetes vegyülethez vezető szintézis utak tervezésekor általában már bevált és megfelelő precedenssel rendelkező szintetikus módszerekre épülnek, jelen pályázat némileg ellentétes ezzel a trenddel, és a célvegyületekre, mint új,előzmények nélküli szintetikus módszerfejlesztés ösztönzőre tekint. Az Isodon terpenoidok körében jellegzetes szerkezeti mintázatokat lehet felismerni, amelyeknek a szintézisét új organo-fotoredox katalízis segítségével szeretnénk megvalósítani. A megfelelő modelreakciók kivitelezése után a módszert konkrét célvegyületek előállítására kívánjuk hasznosítani.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Ez a tulajdonképpen "totál szintézis" jellegű kutatási projekt, a természetes vegyületek szintézisének alapkérdéseire, a hatékonyság, praktikum és a méretnövelhetőség kérdéskörére kíván választ adni. Bár számos komplex vegyület szintézise megoldott, a kérdés valójában az, hogy ezek a szintézisutak alkalmasak-e a célvegyület gyors és olcsó előállítására. Kutatásaink során a mintázat felismerés elvét követtük, s az Isodon terpenoidokat egy közös szintetikus elem alapján tagoltuk. Ezek a "privilegizált intermedierek" szerkezetileg egyszerűbbek mint a célvegyületek, ugyankakkor alkamasnak tűnnek arra, hogy rajtuk keresztül számos célvegyület szintézisét megoldjuk. Ez arra ösztönzött bennünket, hogy új, fotoredox katalízisen alapuló eljárásokat dolgozzunk ki a "privilegizált intermedierek" előállítására, amelyeknek sikere esetén jelentős mértékben lehetne gyorsítani és növelni a célvegyületek rákkutatásban való alkalmazását.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az új és ígéretes biológia hatással rendelekző vegyületek szintézise az egyik fő motivációja a szerves kémiai kutatásoknak és kiemelt célja gyógyszerfejlesztési programoknak. Jelenleg a gyógyszerfejlesztéseben, de még a fragmens alapú gyógyszerfejlesztésekben is az un sp2-hibridizált molekulák döntő szerepet kapnak, mivel szintézisük megbízható szintetikus módszereken alapul. Azonban, a molekulák "sík" jellegét gyakran összefüggésbe hozzák ezen vegyületekre épülő gyógyszerfejlesztési projektek viszonylag gyakori kudarcával. A természetese vegyületek, mint biológia rendszerekben validált molekulák, még most is jelentős szerepet töltenek be a gyógyszerfejlesztésekben, sikerarányuk magasabb mint a sík vegyületeké. Térbeli, 3 dimenziós szerkezetük jól észrevehetően eltér a gyógyszerfejlesztésekben ma uralkodó vegyületek szerkezetétől, azonban a gyógyszerkutatók lehetőleg elkerülik ezeket a szerkezeteket azok komplexitása és bonyolultsága miatt. Mindent figyelembe véve jelentős igény mutatkozik olyan hatékony "platform "kémiára, amely 3-D molekulák egyszerű és gyors szintézisét teszi lehetővé. Éppen ezért különösen fontos a modern aszimmetrikus szintetikus eljárásokat kombinálni hatékony C-C kapcsolási módszerekekkel, amely jelen pályázat célkitűzése, s így új utat nyitni értékes természetes vegyületek, vagy azok analógjainak szintézise felé.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A szerves kémia tulajdonképpen egy híd az atomok és molekulák fizikai világa és a biológiai tudomány között, s helyzetéből adódóan különösen fontos szerephez jut a gyógyszermolekulák előállításában és fejlesztésében.
Mivel a természet évmilliárdok óta finomítja, optimálja működéséhez szükséges molekulák szerkezetét, hatását, egyáltalán nem meglepő, hogy számos gyógyszermolekula egy biológiailag aktív természetes vegyület alapján lett kifejlesztve. Így a természetes vegyületek mindig is kiemelt és értékes kiindulási pontjai voltak a gyógyszerfejlesztési törekvéseknek. Ezen vegyületek nehéz hozzáférhetősége, illetve származékainak korlátolt előállíthatósága ugyanakkor jelentős mértékben hátráltatja a természetes vegyületeken alapuló gyógyszerfejlesztéseket. Nyilvánvaló megoldást jelenthet a természetes vegyületek "ember-által" való mesterséges szintézise, a totál szintézis, azonban ezek az eljárások gyakran nagyon hosszú időt igényelnek, amely nem elfogadható a gyógyszerfejlezstéseknél.Így jelentős igény mutatkozik arra, hogy olyan szintetikus eljárásokat fejlesszenek ki a kutatók, amelyek gyors, hatékony és méretnövelhető módon képesek a komplex szerkezettel rendelkező természetes vegyületeket szolgáltatni. Jelen kutatás célja egy kiemelten fontos és ígéretes molekula család, a rákellenes hatással bíró Isodon terpenoidoknak a hatékony szintézisének a kidolgozása új szintetikus eljárások által.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Isodon terpenoids have generated heightened interest owing to their promising anti-cancer properties, however, their further development is hampered by the lack of efficient and general synthetic startegy to provide them or their structural analogs in useful quantities. Thus, within the frame our proposed research program, we will embark on a purposeful endeavour to develop general, convergent, concise, and versatile synthetic platforms toward Isodon terpenoids’ core structures which exhibit several appropriate chemical functionalities that can allow the subsequent and direct elaboration of these fragments into various members of this class of natural products. While the challenge of synthesis itself usually dictates that the choice of reaction is one with precedent and reliability, our proposal aims to reverse this accepted order of reaction development; the targeted natural products are seen as the inspiration for new reactions. The pattern recognition analysis of Isodon terpenoids triggered us to develop novel annulation strategies and spirolactone synthesis based on organo-photoredox catalysis. Following these photo-redox development in a general setting, these methods will then be applied in the context it was intended, for the total synthesis of selected Isodon terpenoids.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
This basically total synthesis research proposal is specifically focusing on the formidable challenge of efficiency, practicality and scalability in natural product synthesis. The key question what we address, one can make complex natural products, but can one make useful quantities of them in a rapid and cost effective manner? The approach we use to tackle this problem is the structure pattern analysis, which groups Isodon terpenoids according to their shared core structure, and thereof creates common precursors called "privileged intermediates". These intermediates are resembled in these natural products but are architecturally less complex and serve as basis for the artificial synthetic network. Accordingly, we will take a hypothesis-driven photoredox approach towards synthesis of these highly advanced "privileged intermediates" and hope to profoundly boosting and facilitating lead structure developments among Isodon terpenoids.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The synthesis and development of new chemical entities for modulating biological functions is one of the key motivation of synthetic organic chemistry and the primary focus in drug discovery programs. Currently, the major trend is to rely on simple and robust sp2-hybridized chemistry even in the fragment-based drug development approach. However, this focus on “flat molecules” is often related the high attrition rate of drug discovery processes. Natural products, as biologically validated molecules with proven track records in drug development, are rich in stereochemistry and represent a markedly different chemical space than the man-made chemicals. Despite their utility, pharmaceutical developments have largely turned away from natural products because of their lack of accessibility and synthetic intractability of molecular architectures that lie beyond the few blockbuster skeletons. So there is an immediate need to develop general, concise and robust platform chemistry which could deliver natural products and natural-product like 3D fragments for drug discovery processes. Therefore, the conscious utilization of modern chiral methodologies combined with a state-of-the-art chemoselective photoredox transformations can have a key role to revitalize drug developments by helping to establish such class of compounds.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Organic chemistry can be viewed as a bridge between the physical world of atoms, molecules and the biological sciences, with one area of particular importance being the development of new medicines. As Nature refined its molecules over the billions of years, it is not surprising that most of the currently used drugs are evolved from 'natural products'. Accordingly, natural products often represent starting points for pharmaceutical research. However, the drug development programs often be hampered by their low natural abundance and difficulties to develop their analogs. One of the solutions is the artificial man-made preparation, or 'total synthesis' of the natural product. However, this process traditionally is very long, even can take many years, a timescale which cannot satisfy the requirements of modern pharmaceutical development. Therefore, there is an ever-growing need for improved, efficient chemical methodologies which enable rapid and scalable syntheses of natural products and their analogues with improved efficacy. The outlined research program was triggered by the promising anti-cancer activity of a special class of substrates, the Isodon terpenoids.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
