Pathológiás szinkronizációk mechanizmusai a thalamocorticalis rendszerben
Title in English
Mechanisms of pathological thalamocortical oscillations
Keywords in Hungarian
absence epilepszia, thalamocorticalis, in vivo
Keywords in English
absence epilepsy, thalamocortical, in vivo
Discipline
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel
Neurosciences
Department or equivalent
Department of Physiology (University of Szeged)
Participants
Rafai, Tímea Sere, Péter
Starting date
2017-09-01
Closing date
2022-08-31
Funding (in million HUF)
47.836
FTE (full time equivalent)
5.43
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. Az absence epilepsziás rohamok hirtelen és rövid tudatkieséssel járnak, jellemzői továbbá a generalizált, bilaterális 2.5-4 Hz-es tüske-hullám kisülések megjelenése az EEG-n. Annak ellenére, hogy általában benignusnak véltek, az absence rohamok tanulási nehézségekhez és egyéb magatartászavarokkal társulhatnak, illetve az absence epilepsziások nagyobb valószínüséggel vállnak tónikus-klónikus epilepsziás betegekké. Mindezekből az következik, hogy az absence rohamok generálásában kulcs szerepet játszó thalamicus funkciók feltárása fontos. Előzetes eredményeink alapján azt feltételezzük, hogy a magasabb rendű thalamicus magvak, kiterjedt kérgi projekcióik által fontos szerepet játszanak az absence rohamaok generálásában és generalizációjuk kialakításában. Magasabbrendű thalamicus magvak gátló folyamatainak lokális blokkolása bilaterális, generalizált tüske-hullám kisülések megjelenését váltja ki az EEG-n. A magasabbrendű thalamicus magvak absence epilepsziában betöltött szerepét szeretnénk azzal tisztázni, hogy thalamocorticalis és GABAerg gátló neuronok aktivitását monitorozzuk és befolyásoljuk. A thalamicus gátlás és absence rohamok kapcsolatának mechanizmusait thalamicus asztrociták aktivitásának monitorozásával és befolyásolásával kivánjuk feltárni újonnan bevezetett sejt specifikus képalkotási és optogenetikai módszerek alkalmazásával.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Alaphipotézisünk, hogy erős kérgi bemenetei és diffúz, nagy kérgi területekre kiterjedő projekcióinak következtében a magasabb rendű thalamicus magok fontos szerepet játszanak az absence epilepsziás rohamok során jelentkező tüske-hullám kisülések generálásában, fenntartásában és terminációjában. Specifikus kérdéseink a következők: Milyen dinamikával jellemezhető a magasabbrendű thalamocorticalis neuronok és interneuronok aktivitása ictalis és pre-ictalis szakaszokban? Thalamocorticalis és gátlósejt populációk alkotnak-e specifikus ictalis serkentő és gátló funkcionális egységeket? Ha ige, akkor egy serkentő vagy gátló sejtcsoport ki és/vagy bekapcsolása elegendő-e a rohamok megállításához? Mi a thalamicus és corticalis asztrociták szerepe az absence epilepsziás rohamok során jelentkező tüske-hullám kisülések generálásában, fenntartásában és terminációjában? Milyen pre-ictalis és ictalis aktivitás jellemzi a thalamicus és kérgi asztrocitákat? Milyen hatással van a thalamicus asztrociták szelektív serkentése a tüske-hullám kisülésekre?
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Annak ellenére, hogy általában benignusnak véltek, az absence rohamok tanulási nehézségekhez és egyéb magatartászavarokkal társulhatnak, illetve az absence epilepsziások nagyobb valószínüséggel vállnak tónikus-klónikus epilepsziás betegekké. A thalamocorticalis rendszer kiemelt szerepet játszik az absence rohamok generálásában, tehát ezek mechanizmusainak feltárása fontos. Ennek érdekében thalamicus neuronok és asztrociták aktivitását követjük illetve befolyásoljuk szabadon mozgó rágcsálók spontán rohamai alatt, ezáltal betekintést nyerünk a thalamicus sejtek pathológiás működéséről. Másrészt a sejtek aktivitásának szelektív befolyásolásával ok-okozati összefüggéseket tárhatunk fel thalamicus működés és absence epilepszia között. Eredményeink közelebb vezethetnek a pathológikus thalamikus funkciók megértéséhez, illetve hatékonyabb epilepszia ellenes terápiák kidolgozásához.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Az absence epilepsziás rohamok számos idiopathicus generalizált epilepszia tünetei, de ezek keletkezésének mechanizmusai nem teljesen tisztázottak és az esetek 50-80%-ában a gyógyszeres kezelés nem hatékony. Az absence epilepsziás rohamok keletkezésében a thalamus fontos szerepet játszik, viszont az eddigi kutatások a aprimer, szenzoros magvakra öszpontosítottak. A magasabb rendű thalamicus magvak perifériás bemenettel nem rendelkeznek, viszont rendkívül kiterjedt kérgi területekre vetítenek. Ezek abszence epilepsziában betöltött szerepe ismeretlen. Előzetes eredményeink alapján elmondhatjuk, hogy a magasabb rendű magvak fontos szerepet játszanak az absence rohamok kialakulásában, ugyanis a lokális gátló folyamatok megzavarása ezekben a magvakban rohamokhoz vezet. A magasabbrendő thalamicus magvak sejt-aktivitásának monitorozásával, illetve specifikus ki- és bekapcsolásával ezek rohamok generálásában betöltött szerepét tervezzük megvizsgálni. A mechanizmusok feltárása érdekében thalamicus gliasejtek aktivitását vizsgáljuk és befolyásoljuk újonnan bevezetett képalkotási és optogenetikai technikák segítségével. Eredményeink közelebb vezethetnek a pathofiziológiás thalamicus aktivitások megértéséhez, ami hatékonyabb terápiás megoldásokat eredményezhet.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Absence seizure consist of a sudden and relatively brief impairment of consciousness which is accompanied by lack of voluntary movements and generalized, bilaterally synchronous ‘spike and wave discharges’ (SWDs) at 2.5-4 Hz in the EEG. Although considered relatively benign, absence seizures are associated with learning difficulties, behavioural disorders and other psychiatric conditions and these patients have a higher risk for developing generalized tonic-clonic seizures. Thus understanding the thalamocortical mechanisms involved in the generation, maintenance and termination of absence seizures is of crucial importance. Based preliminary results our hypothesis is that higher order thalamic nuclei, through their extensive cortical projections are important for the generation and maintenance of SWDs characterizing absence seizures. Specifically, an imbalance of inhibition in higher order nuclei can lead to generalized, bilateral SWDs in the EEG. To reveal the involvement of higher order nuclei in absence epilepsy we will monitor and modulate the activity of higher order thalamic neurons in the posterior thalamic nucleus and its main inhibitory input, the anterior pretectal nucleus during spontaneously occurring seizures in behaving rodents. To reveal the inhibitory mechanisms involved we will monitor and modulate the activity of thalamic astrocytes using state of the art imaging and optogenetic techniques.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The basic hypothesis is that the through its diffuse cortical projections and strong cortical inputs, neurons in higher order thalamic nuclei are key players in the generation, maintenance and termination of spike and wave discharges during absence seizures. Our specific questions are: What is pre-ictal and ictal spatio-temporal firing dynamics of different higher order thalamocortical neurons and interneurons? Are different populations of thalamocortical neurons and GABAergic neurons in the anterior pretectal nucleus preferentially recruited during the paroxysms, forming ictal short-term excitatory or inhibitory assemblies? If so, is selective excitation or inhibition of a given thalamic neuronal population sufficient to abolish SWDs and eventually ASs? What is the role of thalamic and cortical astrocytes in the generation, maintenance and termination of SWDs of ASs? What pre-ictal and ictal activity characterizes cortical and thalamic astrocites? How does selective excitation of cortical and thalamic astrocites influence SWDs?
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Although generally considered relatively benign, absence seizures can be associated with learning difficulties, behavioural disorders and other psychiatric conditions and these patients have a higher risk for developing generalized tonic-clonic seizures. The thalamocortical system plays a key role in the generation of absence seizures, thus understanding the exact mechanisms involved in the generation, maintenance and termination of absence seizures is of crucial importance. To this end, we will monitor and modulate the activity of thalamic neurons and astrocytes during spontaneous absence seizures in behaving rodents. This will reveal the activity of individual thalamic neurons and astrocytes. On the other hand, activating and inactivating specific subsets of thalamic cells will help establish a causal relationship between thalamic function and absence epilepsy. These results could further our understanding of pathological thalamic function and may help develop novel anti-epileptic therapies.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Absence seizures (ASs) are a feature of many idiopathic generalised epilepsies, but their pathophysiological mechanisms are still not fully understood, and pharmacological treatment is only effective in 50-80% of patients. The thalamus has been identified as an important brain region for AS generation, but so far, research has focused on sensory nuclei relaying modality specific peripheral inputs to a restricted area of sensory cortices. The role of higher order thalamic nuclei, which are devoid of peripheral inputs, but project to many cortical areas in absence epilepsy has remained unexplored. Our preliminary results indicate that this brain area plays a key role in generating seizures as interacting with local inhibitory processes in higher order nuclei leads to seizures. To reveal the involvement of individual higher order thalamic neurons we will monitor and bidirectionally modulate their activity during seizures using cutting edge techniques. To reveal the mechanisms involved we will monitor and modulate the activity of thalamic glial cells during seizures using cell type specific state of the art imaging and optogenetic techniques. The results could further our understanding of pathological thalamic function and may help develop novel anti-epileptic therapies.
Final report
Results in Hungarian
Az absence epilepsziás rohamok hirtelen és rövid tudatkieséssel járnak, jellemzői továbbá a generalizált, bilaterális 2.5-4 Hz-es tüske-hullám kisülések megjelenése az EEG-n, tanulási nehézségekhez és egyéb magatartászavarokkal társulhatnak. Az absence rohamok a thalamokortikális rendszerben keletkeznek a primer szomatoszenzoros kéreg és thalamusz kölcsönös interakciói során. Kevésbé volt ismert a keletkezésükben szerepet játszó intrinszek és hálózati thalamokortikális mechanizmusok részvétele, hipothalamikus és striatális neuronok iktális aktivitása, illetve a nem primer thalamikus relémagok generalizációs szerepe. In vivo és in vitro elektrofiziológiai, farmakológiai, anatómiai és optogenetikai módszereket különböző rágcsálló modellekben kombinálva bebizonyítottuk, hogy az iktogenezishez thalamikus alacsony küszöbű Ca2+ kisüléssorozatos tüzelés nem szükséges, ugyanis a kortikothalamikus retikuláris magon keresztüli előrecsatolt gátlás a legfontosabb szereplő. Az intrinszek thalamikus mechanizmusok közül a h-áram által létrehozott depolarizáció fontos szerepet játszhat a rohamok keletkezésében és a h-áramot létrehozó thalamikus és agykérgi ioncsatornák blokkolása (lokálisan vagy szisztémásan) csökkentheti a rohamok gyakoriságát. Az absence rohamok generalizációjában a nemspecifikus thalamikus magok kiemelt szerepet játszanak. Eredményeink közelebb vezethetnek az absence rohamok generalizációjának megértéséhez, illetve hatékonyabb epilepszia ellenes terápiák kidolgozásához.
Results in English
Absence seizure consist of a sudden and relatively brief impairment of consciousness which is accompanied by lack of voluntary movements and generalized, bilaterally synchronous ‘spike and wave discharges’ (SWDs) at 2.5-4 Hz in the EEG and are associated with learning difficulties, behavioral disorders and other psychiatric conditions. SWDs are generated in the thalamocortical system by the reciprocal interaction between primary somatosensory thalamic and cortical areas. The relative contribution of intrinsic and network operations in ictogenesis, the activity of hypothalamic and striatal neurons and the mechanisms of generalization of absence seizures have remained elusive. We combined in vitro and in vivo electrophysiology, pharmacological inactivation, anatomy and optogenetics and found that ictogenesis does not require intrinsic low threshold Ca2+ mediated burst firing of thalamic neurons but relies on cortically derived feed forward inhibition in the thalamus. Ih mediated sag potentials are important factors in ictogenesis and blocking these channels locally or systemically can suppress absence seizures. Thalamic higher order nuclei are key players in the generalization of absence seizures. The results could further our understanding of pathological thalamic function and may help develop novel anti-epileptic therapies.
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Élettan (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Élettani Intézet (Szegedi Tudományegyetem).
2023-03-30 08:41:42
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Élettani, Szervezettani és Idegtudományi Tanszék, TTIK (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Élettani Intézet (Szegedi Tudományegyetem).
