A KRAS státusz és az anti-VEGF kezelés hatékonyságának vizsgálata előrehaladott tüdő adenokarcinómában
Title in English
Investigating KRAS status and the efficacy of anti-VEGF treatment in advanced lung adenocarcinoma
Keywords in Hungarian
tüdőrák, KRAS, angiogenezis
Keywords in English
lung cancer, KRAS, angiogenesis
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
40 %
Ortelius classification: Oncology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)
30 %
Ortelius classification: Anticancer therapy
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)
30 %
Ortelius classification: General pathology
Panel
Clinical Medicine
Department or equivalent
Koranyi National Institute for Pulmonology
Participants
Bárány, Nándor Farkas, Attila Ghimessy, Áron Hegedus, Balázs László, Viktória Lohinai, Zoltán Schlégl, Erzsébet
Starting date
2017-12-01
Closing date
2020-05-31
Funding (in million HUF)
19.886
FTE (full time equivalent)
5.53
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A tüdőrák jelenleg a világ második leggyakoribb malignus megbetegedése és incidenciája hazánkban továbbra is évről-évre nő. A tüdőrákos esetek döntő többségét jelentő nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) előrehaladott eseteiben a platina alapú kemoterápia továbbra is az elsőként választandó terápiás opció, molekuláris célzott terápiával nem kezelhető betegek esetében. Előrehaladott NSCLC-ben kedvező eredményeket értek el angiogenesis gátló szerekkel. Ezek közül a VEGF ellenes antitest, a bevacizumab, volt az első, amelyet jóváhagytak előrehaladott tüdő adenocarcinoma (ADC) kezelésére. A KRAS mutáció a leggyakrabban előforduló onkogén driver genetikai elváltozás. Előfordulása befolyásolja a különböző terápiákkal szembeni érzékenységet. Ezek alapján felmerült a klinikailag igen fontos kérdés, hogy ez a hatás jelentkezik-e első vonalbeli bevacizumab kezelés esetén is. Kutatócsoportunk korábban igazolta a különböző KRAS mutáció szubtípusok eltérő hatását előrehaladott tüdő ADC-ben. Ezen kohort kiterjesztésének előzetes vizsgálatában egy eddig még nem publikált összefüggést vettünk észre: előrehaladott tüdő ADC-ben, első vonalban cisplatin-paclitaxel-bevacizumab kombinácioval kezelt betegeknél szignifikánsan rövidebb volt a túlélés, amikor KRAS mutáció volt jelen. Kutatásunk elsődleges célja, hogy ezt az összefüggést független betegkohortokban, multicentrikus vizsgáltokban is elemezzük, valamint, hogy a specifikus KRAS mutáció szubtípusok jelentőségét is vizsgáljuk. A klinikai vizsgálatot kiegészítendő, vad típusú és szubtípus-specifikus KRAS mutációt hordozó humán tüdőráksejtekkel beoltott egérmodellekben is el fogjuk végezni a kombinációs kezelések preklinikai vizsgálatát.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Világszerte (és hazánkban is) a tüdőrák felelős a legtöbb daganatos halálozásért. Annak ellenére, hogy a tüdőrákban előforduló genetikai változások széles palettája ismert, célzott terápia csak az esetek kis hányadában elérhető. Az angiogenesis gátló szerekkel, mint az anti-VEGF bevacizumab, kedvező eredményeket értek el előrehaladott tüdő adenocarcinomában (LADC). Preklinikai adatok alapján a KRAS mutáció jelenléte miatt csökken a bevacizumab kezelés hatékonysága. A Ras jelátviteli kaszkád és az angiogenesis között ugyan ismert a kapcsolat, azonban ennek az összefüggésnek az átfogó elemzése tüdőrák esetében még hiányzik. Egy korábbi közleményünk alapján a KRAS mutáció szubtípusai befolyásolják a klasszikus kemoterápiával szembeni érzékenységet. Ezen betegkohort előzetes vizsgálata alapján a bevacuzimabbal kiegészített terápiára is hatással van a KRAS mutációs státusz. Jelen vizsgálat fő kérdése, hogy a KRAS mutáció, illetve annak egyes szubtípusai hogyan befolyásoljak a bevacizumabbal kiegészített kemoterápiát LADC betegekben. Tehát a szubtípus-specifikus KRAS mutációs státusz prediktív markere lehet-e a bevacizumab kezelésnek előrehaladott LADC-ban? Ezzel párhuzamosan különböző KRAS mutáció szubtípusokat hordozó humán LADC sejtek orthotopikus egérmodelljeiben is megvizsgáljuk ezen kezelés hatását, és részletes molekuláris vizsgálatnak vetjük alá ezen tumorokat. Eredményeink hozzájárulhatnak a tüdőrákos betegek életminőségének és túlélésének javításához.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A tüdőrák felelős a világon a legtöbb daganatos halálesetért. Az angiogenesis-gátló szerekkel, mint az anti-VEGF bevacizumab, kedvező eredményeket értek el az összes tüdőrákos eset 40%-áért felelős tüdő adenocarcinomában (LADC). A KRAS mutáció kolorektális daganatokban egyértelmű negatív prognosztikai faktor, azonban LADC-ban a kezelést befolyásoló hatása nem egyértelmű. Előzetes LADC vizsgálataink alapján azonban feltételezzük, hogy bizonyos KRAS mutációk esetén a bevacizumabra adott terápiás válasz jelentősen rosszabb, mint a KRAS-vad típus esetén. Ennek klinikai jelentősége igen nagy, hiszen ez azt jelentené, hogy sok beteg esetén a bevacizumab nem hatásos és felesleges kezelés. Vizsgálataink specifikus KRAS mutáció szubtípusok klinikai jelentőségét is feltárhatják, illetve új molekuláris kezelési célpontok felfedezését ígérik.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Világszerte Magyarországon a legnagyobb a tüdőrák okozta halálozás. Az esetek döntő többségéért (80-85%) az un. nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) felel. Előrehaladott tüdőrák esetében a platina alapú, hagyományos kemoterápiás kezelés továbbra is az elsőként választandó terápiás opció. A daganatok növekedésében kulcsszerepet játszik az érújdonképződés. A bevacizumab volt az első érújdonképződést gátló szer, amelyet jóváhagytak előrehaladott tüdőrák kezelésére. A KRAS mutáció az egyik leggyakrabban előforduló genetikai elváltozás, amely a daganatképzésben és a terápiákkal szembeni érzékenységben is szerepet játszik. Sejtszintű kutatások már kimutatták az összefüggést az érképzés és a sejten belüli növekedési útvonal, a KRAS jelátvitel között. Kutatócsoportunk korábbi vizsgálatai alapján összefüggést valószínűsítünk bizonyos KRAS mutációk és a bevacizumab kezelés hatékonysága között. Kutatásunk elsődleges célja, hogy ezt az összefüggést nagyobb esetszámú csoportban is elemezzük, illetve, hogy egyes KRAS mutáció altípusok jelentőségét külön-külön is vizsgáljuk. A klinikai vizsgálat eredményét egérmodellen végzett kísérletekkel fogjuk kiegészíteni, így lehetőségünk lesz vizsgálni a kombinációs kezelések pontos hatását a KRAS mutációs státusz függvényében. Eredményeink hozzájárulhatnak a tüdőrákos betegek életminőségének és túlélésének javításához.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Worldwide, lung cancer is the second most frequently diagnosed malignant disease. In Hungary the incidence is still on the rise. Platinum based chemotherapy remains the first-choice treatment in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC, the most frequent subtype) when the patient cannot be treated with targeted therapy. However, favorable results can be achieved with angiogenesis inhibitors in advanced NSCLC. Bevacizumab, an anti-VEGF antibody was the first to be approved in the treatment of advanced lung adenocarcinoma (LADC), a frequent NSCLC subtype. KRAS mutation is the most common driver oncogenic mutation present in LADC patients. Its presence influences the responsiveness to several treatments, raising the question whether KRAS mutation has an effect on first-line bevacizumab treatment. Preclinical studies showed that KRAS signalling is linked with VEGF pathway. Our team has previously confirmed that specific KRAS mutation subtypes have different effects on survival of advanced-stage LADC patients treated with chemotherapy. We further analysed the same patient cohort and found a significantly increased survival in patients treated with cisplatin-paclitaxel-bevacizumab when KRAS mutation was not present. The primary goal of our research is to further explore this finding in independent patient cohorts with a multicentre study and to observe the significance of specific KRAS mutation subtypes. In addition, in vivo experiments will be performed: Wild-type and subtype-specific KRAS mutant human LADC cells will be implanted into mice. The efficacy of bevacizumab treatment will be further studied in these preclinical models.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. Lung cancer is responsible for the highest number of malignant disease-related deaths both in Hungary and the world. Even though a wide range of genetic changes are well-known in lung cancer, molecular targeted therapy is only available in a small portion of the cases. Favourable results were achieved in advanced lung adenocarcinoma (LADC) using angiogenesis inhibitors, such as the anti-VEGF bevacizumab. Preclinical data suggests that the responsiveness to bevacizumab treatment deteriorates when KRAS mutation is present. Although the connection between the Ras-signalling cascade and angiogenesis is known, the comprehensive analysis of this matter has not been performed in LADC. Our recent study suggests that KRAS mutation subgroups influence the responsiveness to chemotherapy. The preliminary analysis of the same patient cohort showed that KRAS mutational status also effects combination therapies that include bevacizumab. The main questions of this study are: How does KRAS mutational status and its subgroups effect the efficacy of combination therapy including bevacizumab in advanced LADC? Can subtype-specific KRAS mutational status be a predictive marker of bevacizumab treatment in advanced LADC? Parallel to the above-mentioned analysis, we will also check the effects of the same treatments in mice injected with human LADC cells carrying different KRAS mutation subtypes. In addition, the molecular changes in these tumours will be thoroughly examined. Our result can lead to longer survival and better quality of life in LADC patients.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Lung cancer is responsible for most malignant disease-related deaths. Favourable results were achieved with angiogenesis inhibitors, such as the anti-VEGF bevacizumab in lung adenocarcinoma (LADC, a lung cancer histotype, representing about 40% of all lung cancer cases). KRAS mutation is a clear negative prognostic factor in colorectal cancer, however, its effect on treatment responsiveness in LADC is not obvious. Nevertheless, based on our previous LADC studies, we suspect that the response to bevacizumab treatment is significantly worse in case of certain KRAS mutations than in patients with KRAS wild-type tumors. The potential clinical significance of this finding is remarkable as it means that bevacizumab is ineffective and unnecessary in a lot of cases. Our examinations may reveal the clinical significance of specific subtypes of KRAS mutation and they promise the discovery of new treatable molecular targets.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Lung cancer related mortality is the highest in Hungary in the world. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for the majority of the cases (80-85%). In advanced NSCLC, platinum-based chemotherapy re-mains the first-choice therapeutic option. Angiogenesis is of paramount importance in the growth of tumours. Bevacizumab was the first angiogenesis blocking drug that has been approved for the treatment of advanced lung cancer. KRAS mutation is one of the most common genetic change that plays an important role both in tumour growth and therapy responsiveness. Molecular studies have showed the connection between angiogenesis and the intracellular cell growth pathway, the KRAS cascade. We suspect a connection between certain KRAS mutations and the efficacy of bevacizumab treatment based on previous research done by our team. The primary goal of our present research is to study the same nexus in a larger patient group and to separately examine the importance of each KRAS mutation subgroup. The clinical results will be complemented with experiments in mouse models. In this way, we will have the opportunity to analyse the exact effect of combination therapies according to the KRAS mutational status. Our results may lead to longer survival and better quality of life of lung cancer patients.
Final report
Results in Hungarian
A daganatos betegségek közül a tüdőrák okozza a legtöbb halálesetet. Angiogenezist gátló szerekkel ígéretes eredmények születtek az irodalomban. Ilyen gátlószer az anti-VEGF bevaciumab (BEV) is tüdő adenokarcinómában (LADC, a tüdőrák egy szövettani típusa, amely az összes tüdőrákos eset körülbelül 40 %-át teszi ki). Jelen támogatás segítségével a KRAS-mutáns, különösen a KRAS G12D-mutáns tumort hordozó, III-IV. stádiumú LADC betegek esetében új bizonyítékot találtunk a BEV alkalmazására vonatkozóan, amely a gyógyszer gyengébb aktivitását mutatja, összehasonlítva a KRAS mutációt nem hordozó adenokarcinómás betegekkel. Az eredményeink nemcsak segíthetik javítani a BEV hatékonyságát, de -a jobb beteg kiválasztás révén- csökkenthetik e költséges gyógyszer szükségtelen használatát a KRAS-mutáns LADC betegek alcsoportjában.
Results in English
Lung cancer is responsible for most malignant disease-related deaths. Favorable results were achieved with angiogenesis inhibitors, such as the anti-VEGF bevacizumab (BEV) in lung adenocarcinoma (LADC, a lung cancer histotype, representing about 40% of all lung cancer cases). With the help of this grant, we provided novel evidence for use of BEV in stage III–IV LADC patients with KRAS-mutant tumors- and especially with KRAS G12D-mutant tumors- demonstrating inferior activity of this drug compared to that in LADC patients with non-KRAS-mutant tumors. Our data may not only help to improve the efficacy of BEV, but, through better patient selection, could also help to decrease the unnecessary use of this expensive agent in subgroups of KRAS-mutant human LADC patients.
