Dissecting the transcriptional network allowing macrophages to control angiogenesis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
126885
Type KH
Principal investigator Nagy, László
Title in Hungarian A makrofágok angiogenikus hatésénak transzkripciós alapjai
Title in English Dissecting the transcriptional network allowing macrophages to control angiogenesis
Keywords in Hungarian génexpresszió, magreceptorok, makrofág, angiogenezis
Keywords in English gene expression, nuclear receptors, macrophage, angiogenesis
Discipline
Epigenetics and gene regulation (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Molecular biology
Genomics, comparative genomics, functional genomics (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Biochemistry and Molecular Biology (University of Debrecen)
Participants Czimmerer, Zsolt
Tzerpos, Petros
Starting date 2017-12-01
Closing date 2019-11-30
Funding (in million HUF) 20.000
FTE (full time equivalent) 1.73
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A javasolt kutatás logikus folytatása annak a munkának, amit a Daniel et al 2014 kozleményünkben leírtunk. Azt javasoljuk, hogy szisztematikusan meghatározzuk a makrofágok polarizációjábn szerepet játszó transzkripciós faktorok genomszintű kölcsönhatásait és angiogenzishez való hozzájárulásukat. Két célt fogalmaztunk meg. Az elsőben globálisan, az egész genomra kiterjedően vizsgáljuk a PPARg, STAT6 és EGR2 faktorok elhelyezkedését, kölcsönhatásait és génexpresszió szabályozásban játszott szerepét. A másodikban két fontos regulált és angiogenikus hatású gene VEGFA és HBEGF szabályozását tárjuk fel, hogy megértsük az angiogenikus makrofág aktiválás mechanizmusát.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A hipotézisünk az, hogy az interleukin-4 nevű citokin a makrofágokat egy transzkripciós kaszkád beindítása által programozza át. Ennek tesztelésére a következő kérdéseket tesszük fel. Hogyan választják ki a kaszkádban résztvevő transzkripciós faktorok az általuk szabályozott enhancereket ? Milyen enhancerke és enhancer gén kölcsönhatások alakulnak ki specifikusan a VEGFa és HBEGF angiogenikus gének szabályozása során ?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A javasolt kutatások jelentősége abban áll, hogy meghatározza a makrofág polarizáció-specifikus transzkripciós faktorok kaszkádjának tagjait és a kölcsönhatásaikat genom szinten. Ezéltal megértjük a az enhancerek kiválasztásának elveit, és azt, hogy hogyna válik a makrofág kompetenssé arra, hogy angiogenikus hatásű legyen. Ennek jelentősége terápiás.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A makrofagoknak jelentos szerepuk van a serult szovetek regeneraciojaban es a sebgyogyulasban, erkepzesben. A “kivalo cikkunk” alapjan elkezdtuk felterkepezni azokat a transzkripcios mechanizmusokat, amelyek elosegitik a makrofagok erkepzodest elosegito aktivitasat. A palyazat megvalositas soran ezt a munkat fogjuk folytatni es meghatarozzuk olyan kulcs transzkripcios faktorok genexpresszioban jatszott szerepet, amelyek elosegitik a makrofagok erkepzodest serkento mukodeset.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The proposed research is the logical continuation of the work described in our publication (Daniel et al 2014). We are proposing to systematically analyze the interaction of key transcriptional regulators of macrophage polarization and angiogenic activity. We propose two specific aims. In aim 1 we will use state of the art epigenomic methods to map the contribution and genome-wide interaction, enhancer selection of a set of transcription factors (PPARg, STAT6, EGR2). In the second aim we will study the regulation of twokey angiogenic genes VEGFa and HBEGF to understand how macrophage polarization and gene expression leads to an angiogenic phenotype of the cell.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our hypothesis is that interleukin-4 reprograms the macrophage genome vio a transcriptional cascade and lead to an angiogenic cell type. We are asking the following questions:
How do transcription factors carry out enhancer selection in a dynamic fashion during macrophage polarization? What type of enhancer/gene regulatory circuits become active to reprogram the angiogenic activities of polarized macrophages globally and locally using VEGFa and HBEGF es angiogenic model genes?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The significance of the proposed research lies in the identification of dynamic, polarization-specific transcription factors and the principles of their collaborations during enhancer selection, and how these factors act in concert to regulate macrophage-mediated angiogenesis and macrophage polarization. The proposed research will also allow the identification of novel interactions and regulated genes/gene networks, which can be targeted in therapy.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Macrophages have a significant role in tissue regeneration and angiogenesis. Based on our outstanding article (Daniel et al 2014) we have started to map the transcriptional mechanisms, which can enable macrophages ability to regulate angiogenesis. During the proposed work we will determine the mechanisms contributing to gene expression globally and also on target genes to understand how angiogenesis can be controlled.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Makrofágok gyorsan változtatják a sejtes fenotípusukat és polarizálódnak. Munkánk során epigenomikai (RNA-seq, CHIP-seq es ATAC-seq) és bioinformatikai módszereket használva az ún. alternatív polarizációt tanulmányoztuk és meghatároztuk a magreceptor, PPARg szerepét a polarizáció folyamatában illetve azonosítottuk az Egr2 transzkripciós faktort, mint, ami összeköti a polarizációt szabályozó IL4/STAT6 szignálútvonalat a polarizáció másodlagos transzkripciós eseményeivel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az IL4 mint polarizációs szignál egy tranziens transzkripciós jelet hoz létre a STAT6 foszforilációja és genomi kötése által. Ez a néhány óra alatt lezajló folyamat ez Egr2 transzkripciós faktor indukálásával elindít egy transzkripciós kaszkádot, aminek egyik tagja a PPARg magreceptor egyéb más transzkripciós faktorokkal együtt. A PPARg nagyrészt ligand hatása nélkül az epigenom szerkezeti fehérjéjeként játszik szerepet génexpresszió kifejezés szabályozásában.
Results in English
Macrophages rapidly change their phenotype and polarize into functionally distinct subtypes while responding to microenvironmental cues. The proximal transcription factors (TFs) of the polarization signals are identified, but their activity is typically transient and thus fail to explain the sustained and fixed genomic programs achieved. Here, by mapping the early and late epigenomic changes of interleukin-4 (IL-4)-mediated alternative macrophage polarization we identified the TF Early Growth Response 2 (EGR2), bridging the proximal (early) and secondary (late) gene expression program of polarization. EGR2 is a directly IL-4/STAT6-regulated TF, responsible for 77% of the induced, polarization gene signature, including a large TF network. Mechanistically, EGR2 binding induced chromatin accessibility, recruited chromatin remodelers, cofactors and RNA-polymerase II for the execution of the late polarization program. Thus, our study identified EGR2, as a STAT6-dependent TF, representing a key link into the secondary transcriptional events of alternative macrophage polarization.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=126885
Decision
Yes





 

List of publications

  
Horvath Attila, Daniel Bence, Szeles Lajos, Cuaranta-Monroy Ixchelt, Czimmerer Zsolt, Ozgyin Lilla, Steiner Laszlo, Kiss Mate, Simandi Zoltan, Poliska Szilard, Giannakis Nikolas, Raineri Emanuele, Gut Ivo G, Nagy Benedek, Nagy Laszlo: Labelled regulatory elements are pervasive features of the macrophage genome and are dynamically utilized by classical and alternative polarization signals, NUCLEIC ACIDS RESEARCH 47: (6) pp. 2778-2792., 2019
Patsalos Andreas, Tzerpos Petros, Halasz Laszlo, Nagy Gergely, Pap Attila, Giannakis Nikolas, Lyroni Konstantina, Koliaraki Vasiliki, Pintye Eva, Dezso Balazs, Kollias George, Spilianakis Charalampos G., Nagy Laszlo: The BACH1–HMOX1 Regulatory Axis Is Indispensable for Proper Macrophage Subtype Specification and Skeletal Muscle Regeneration, JOURNAL OF IMMUNOLOGY 203: pp. 1532-1547., 2019
Simándi Zoltán, Pajer Krisztián, Károlyi Katalin, Sieler Tatiana, Jiang Lu-Lin, Kolostyák Zsuzsanna, Sári Zsanett, Fekecs Zoltán, Pap Attila, Patsalos Andreas, Contreras Gerardo Alvarado, Rehó Bálint, Papp Zoltán, Guo Xiufang, Horváth Attila, Kiss Gréta, Keresztessy Zsolt, Vámosi György, Hickman James, Xu Huaxi, Dormann Dorothee, Hortobágyi Tibor, Antal Miklós, Nógrádi Antal, Nagy László: Arginine Methyltransferase PRMT8 Provides Cellular Stress Tolerance in Aging Motoneurons, JOURNAL OF NEUROSCIENCE 38: (35) pp. 7683-7700., 2018
Czimmerer Z, Daniel B, Horvath A, Ruckerl D, Nagy G, Kiss M, Peloquin M, Budai MM, Cuaranta-Monroy I, Simandi Z, Steiner L, Nagy B Jr, Poliska S, Banko C, Bacso Z, Schulman IG, Sauer S, Deleuze JF, Allen JE, Benko S, Nagy L: The Transcription Factor STAT6 Mediates Direct Repression of Inflammatory Enhancers and Limits Activation of Alternatively Polarized Macrophages., IMMUNITY 48: (1) pp. 75-90., 2018
Daniel B, Nagy G, Horvath A, Czimmerer Z, Cuaranta-Monroy I, Poliska S, Hays TT, Sauer S, Francois-Deleuze J, Nagy L: The IL-4/STAT6/PPARgamma signaling axis is driving the expansion of the RXR heterodimer cistrome, providing complex ligand responsiveness in macrophages., NUCLEIC ACIDS RES 46: (9) pp. 4425-4439., 2018
Zsolt Czimmerer, Attila Horvath, Bence Daniel, Gergely Nagy, Ixchelt Cuaranta-Monroy, Mate Kiss, Zsuzsanna Kolostyak, Szilard Poliska, Laszlo Steiner, Nikolas Giannakis, Tamas Varga, Laszlo Nagy: Dynamic transcriptional control of macrophage miRNA signature via inflammation responsive enhancers revealed using a combination of next generation sequencing-based appro, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms 1861 pp. 14-28., 2018, 2018
Zsolt Czimmerer, Zsuzsanna S.Nagy, Gergely Nagy, Attila Horvath, Timea Silye-Cseh, Agnes Kriston, David Jonas, Sascha Sauer, Laszlo Steiner, Bence Daniel, Jean-Francois Deleuze, Laszlo Nagy: Extensive and functional overlap of the STAT6 and RXR cistromes in the active enhancer repertoire of human CD14+ monocyte derived differentiating macrophages, Mol Cell Endocrinol. (471): 63-74., 2018, 2018
Bence Daniel,Gergely Nagy, Zsolt Czimmerer, Attila Horvath, David W.Hammers, Ixchelt Cuaranta-Monroy, Szilard Poliska, Petros Tzerpos, Zsuzsanna Kolostyak, Tristan T.Hays, Andreas Patsalos, René Houtman, Sascha Sauer, Jean Francois-Deleuze, Fraydoon Rastinejad, Balint L.Balint, Lee Sweeney, Laszlo Nagy: The Nuclear Receptor PPARγ Controls Progressive Macrophage Polarization as a Ligand-Insensitive Epigenomic Ratchet of Transcriptional Memory, Immunity 49: (4) pp. 615-626., 2018, 2018
Andreas Patsalos, Zoltan Simandi, Tristan T. Hays, Matthew Peloquin, Matine Hajian, Isabella Restrepo, Paul M. Coen, Alan J. Russell, Laszlo Nagy: n vivo GDF3 administration abrogates aging related muscle regeneration delay following acute sterile injury, AGING CELL 17 : 5 Paper: e12815 (2018), 2018
Daniel B, Nagy G, Horvath A, Czimmerer Z, Cuaranta-Monroy I, Poliska S, Hays TT, Sauer S, Francois-Deleuze J, Nagy L: The IL-4/STAT6/PPARgamma signaling axis is driving the expansion of the RXR heterodimer cistrome, providing complex ligand responsiveness in macrophages., NUCLEIC ACIDS RES 46: (9) pp. 4425-4439., 2018




 

Events of the project

  
2018-12-19 12:57:20
Résztvevők változása
2018-10-15 15:38:44
Résztvevők változása



Back »