Systems level profiling of cell growth and death promoting MAP kinase networks  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
126963
Type KKP
Principal investigator Reményi, Attila
Title in Hungarian Sejtnövekedést és sejthalált meghatározó MAP kináz alapú jelátviteli rendszerek
Title in English Systems level profiling of cell growth and death promoting MAP kinase networks
Keywords in Hungarian rendszerbiológia, sejtes jelátvitel, fehérje kináz, proteomika, transzkriptomika
Keywords in English systems biology, signal transduction, potein kinase, proteomics, transcriptomics
Discipline
Signal transduction (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
Ortelius classification: Enzimology
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Institute of Molecular Life Sciences (Research Center of Natural Sciences)
Participants Albert, Krisztián
Alexa, Anita Ildikó
Bálint, Dániel
Dénes, Laura
Egri, Péter
Kirsch, Klára
Neha, Singh
Paál, Krisztina
Póti, Ádám Levente
Sebő, Anna
Sok, Péter Dániel
Szarka, Eszter
Zeke, András
Starting date 2018-01-01
Closing date 2024-03-31
Funding (in million HUF) 299.345
FTE (full time equivalent) 43.82
state running project





 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt keretében fehérje kinázok fehérje-fehérje kölcsönhatásait vizsgáltuk. A munka során olyan komplexekre fókuszáltunk, melyek a sejtek növekedését és halálát szabályozó jelátviteli pályákban működnek. Munkánk során kombináltuk a klasszikus és rendszerszintű biokémiai, szerkezeti biológiai és sejtes molekuláris biológiai megközelítéseket. Meghatároztuk számos új mitogén-aktivált fehérje kináz (MAPK) és AGC kináz komplex térszerkezetét különböző kölcsönható partnerekkel együtt illetve feltérképeztük MAP kinázok és az RSK kináz kölcsönható partnereit egy alapvetően rendszerszintű vizsgálati megközelítéssel. Feltártuk egy sejtnövekedést serkentő vírus fehérje hatás-mechanizmusát az ERK jelpályára ami aztán elvezetett egy új, az AGC kinázok egy csoportjára jellemző fehérje-fehérje kölcsönhatási mechanizmus felfedezéséhez. A MAPK-okon végzett kísérleteink a projekt elején hamar elvezettek egy olyan érdekes vegyület csoport azonosításához, mely segítségével a MAPK alapú jelátviteli pályák aktivitását hatékonyan befolyásolhatjuk. A projekt második felében a fókusz egyre inkább ezekre a fehérje-fehérje kölcsönhatásokat gátolni képes molekulák karakterizálására helyeződött át, mely során az új vegyületek hatását nemcsak egy-egy MAPK-ra, hanem a sejten belüli teljes fehérjekináz rendszerre egyszerre vizsgáltuk. Eredményeink szolgáltatták az alapját két magyar és egy PCT szabadalmi beadványnak.
Results in English
We explored the protein-protein interactions of kinases involved in regulating cell growth and death. The work combined classical and systems level biochemistry, structural biology and cellular molecular biology approaches. We determined the structure of several protein-protein complexes comprised of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) or ribosomal S6 kinase (RSK) with their interacting protein partners. This work demonstrated how a viral protein known to promote cell growth operates on and hijacks the ERK signaling pathway, which at the end led to the discovery of a new kinase docking mechanism for AGC kinases. Our work on MAPKs gave way to the discovery of a novel set of compounds that can selectively bind into the MAPK docking groove and thus block MAPK mediated signaling in a novel way. Project focus shifted to the characterization of this new inhibitors in the second half of the project leading to two national patent applications (mostly to secure novelty quickly) and to a PCT application on the specific and more general use of the discovered small molecules equipped with a reversible covalent warhead. These compounds have a novel structure and interesting system level effects on signaling networks involved in cancer and chronic inflammation.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=126963
Decision
Yes





 

List of publications

  
Gógl G, Kornev AP, Reményi A, Taylor SS.: Disordered Protein Kinase Regions in Regulation of Kinase Domain Cores., Trends in Biochem Sciences, 2019
Gógl G, Biri-Kovács B, Durbesson F, Jane P, Nomine Y, Kostmann C, Bilics V, Simon M, Reményi A, Vincentelli R, Trave G, Nyitray L: Rewiring of RSK-PDZ Interactome by Linear Motif Phosphorylation., Journal of Molecular Biology, 2019
Gógl G, Kornev AP, Reményi A*, Taylor SS*: Disordered Protein Kinase Regions in Regulation of Kinase Domain Cores., Trends in Biochem Sciences, 2019
Parker BW, Gogl G, Bálint M, Hetényi C, Reményi A, Weiss EL: Ndr/Lats Kinases Bind Specific Mob-Family Coactivators through a Conserved and Modular Interface, Biochemistry, 2020
Naffa R, Vogel L, Hegedűs L, Pászty K, Tóth S, Kelemen K, Singh N, Reményi A, Kállay E, Cserepes M, Tóvári J, Grusch M, Enyedi Á: P38 MAPK Promotes Migration and Metastatic Activity of BRAF Mutant Melanoma Cells by Inducing Degradation of PMCA4b, Cells, 2020
Sok P, Gógl G, Kumar GS, Alexa A, Singh N, Kirsch K, Sebő A, Drahos L, Gáspári Z, Peti W, Reményi A.: MAP Kinase-Mediated Activation of RSK1 and MK2 Substrate Kinases, Structure, 2020
Kirsch K, Zeke A, Tőke O, Sok P, Sethi A, Sebő A, Kumar GS, Egri P, Póti ÁL, Gooley P, Peti W, Bento I, Alexa A, Reményi A.: Co-regulation of the transcription controlling ATF2 phosphoswitch by JNK and p38, Nature Communications, 2020
Alexa A, Ember O, Szabó I, Mo'ath Y, Póti ÁL, Reményi A, Bánóczi Z.: Peptide Based Inhibitors of Protein Binding to the Mitogen-Activated Protein Kinase Docking Groove, Front Mol Biosci 2021 Jul 1;8:690429, 2021
Merő B, Koprivanacz K, Cserkaszky A, Radnai L, Vas V, Kudlik G, Gógl G, Sok P, Póti ÁL, Szeder B, Nyitray L, Reményi A, Geiszt M, Buday L: Characterization of the Intramolecular Interactions and Regulatory Mechanisms of the Scaffold Protein Tks4, Int J Mol Sci 2021 Jul 28;22(15):8103, 2021
Alexa A, Sok P, Gross F, Albert K, Kobori E, Póti ÁL, Gógl G, Bento I, Kuang E, Taylor SS, Zhu F, Ciliberto A, Reményi A.: A non-catalytic herpesviral protein reconfigures ERK-RSK signaling by targeting kinase docking systems in the host, Nat Commun. 2022 Jan 25;13(1):472., 2022
Singh N, Zeke A, Reményi A: Systematic Discovery of FBXW7-Binding Phosphodegrons Highlights Mitogen-Activated Protein Kinases as Important Regulators of Intracellular Protein Levels, Int J Mol Sci. 2021 Jul 28;22(15):8103, 2022
Zeke A, Takács T, Sok P, Németh K, Kirsch K, Egri P, Póti ÁL, Bento I, Tusnády GE, Reményi A.: Structural insights into the pSer/pThr dependent regulation of the SHP2 tyrosine phosphatase in insulin and CD28 signaling, Nat Commun. 2022 Sep 16;13(1):5439, 2022
Mohás-Cseh J, Molnár GA, Pap M, Laczy B, Vas T, Kertész M, Németh K, Hetényi C, Csikós O, Tóth GK, Reményi A, Wittmann I: Incorporation of Oxidized Phenylalanine Derivatives into Insulin Signaling Relevant Proteins May Link Oxidative Stress to Signaling Conditions Underlying Chronic Insulin, Biomedicines. 2022 Apr 22;10(5):975., 2022
Póti ÁL, Dénes L, Papp K, Bató C, Bánóczi Z, Reményi A, Alexa A: Phosphorylation-Assisted Luciferase Complementation Assay Designed to Monitor Kinase Activity and Kinase-Domain-Mediated Protein-Protein Binding, Int J Mol Sci. 2023 Oct 3;24(19):14854. doi: 10.3390/ijms241914854., 2023
Reményi A: Phosphorylation-Based Molecular Switches, Protein Interactions (eds V. Helms and O.V. Kalinina) Wiley pp. 381-400., 2022
Zeke A, Alexa A, Reményi A.: Discovery and Characterization of Linear Motif Mediated Protein-Protein Complexes, Adv Exp Med Biol. 3234:59-71, 2024




 

Events of the project

  
2024-05-03 12:01:21
Résztvevők változása
2022-10-28 16:10:07
Résztvevők változása
2021-04-23 11:28:17
Résztvevők változása
2018-12-10 13:13:44
Résztvevők változása



Back »