Novel butyrylcholinesterase reactivators for pseudo-catalytic scavenging of organophosphates (BChER)Blood-brain penetration of novel butyrylcholinesterase reactivators  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
126968
Type NN
Principal investigator Kalász, Huba
Title in Hungarian Új butiril-cholinesteráz reaktívátorok organofoszfátok pszeudo-katalitikus inaktíválása céljából (BChER)
Title in English Novel butyrylcholinesterase reactivators for pseudo-catalytic scavenging of organophosphates (BChER)Blood-brain penetration of novel butyrylcholinesterase reactivators
Keywords in Hungarian Oxim, vér-agy gát, organofoszfát, butiril-kolinészteráz, reaktívátor
Keywords in English Oxime, blood-brain penetration, organophosphate, butyrylcholinesterase, reactivators,
Discipline
Analytical Chemistry (Council of Physical Sciences)80 %
Ortelius classification: Instrumental analysis
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Chemistry 1
Department or equivalent Dept. of Pharmacology and Pharmacotherapy (Semmelweis University)
Participants Karvaly, Gellért
Laufer, Rudolf
Ludányi, Krisztina
Tekes, Kornélia
Tóth-Molnár, Edit
Zelles, Tibor
Starting date 2017-10-01
Closing date 2021-09-30
Funding (in million HUF) 26.999
FTE (full time equivalent) 6.97
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A V4-ek és a Koreai Köztársaság vélogatott kutatói összefognak, hogy organofoszfát mérgezések új antidotumait fejlesszék ki. A kutatás lényege a mérgezett butiril-kolinészteráz enzim reaktíválása. Saját részünkről az újonnan szintetizált vegyületek szervezetbeni sorsát vagyunk hívatottak vizgálni.

Alapvető feladataink közé tertoznak az in vitro módszerek (lipofilitás megállapítása számítógépes szimulációval és fordított-fázisú folyadékkromatográfiával) kifejlesztése és alkalmazása, valamint in vivo kisérletekkel a vegyületek szervezetbeni sorsának követése. Vizsgálni fogjuk a vér-agy gát átmenetet. Vizsgálataink során a vér-placenta, vér-here megoszlásokat is követjük. Alapvetően patkány kisérleteket végzünk, melyeket tervezünk kiterjeszteni nyúlon végzett vizsgálatokra is, amennyiben ez szükségesnek látszik. Az in vivo vizsgálatok során a vegyületek egyes szervekben, szövetekben illetve test-folyadékokban fordított-fázisú HPLC-vel, esetenkint HPLC-MS módszerrel analizáljuk.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Organofoszfát mérgezések esetében antidótum-jelölt vegyületek szervezetbeni sorsának jellemzése. Az előzetes vizsgálatok a lipofilitás meghatározását szolgálják, a kísérletes vizsgálatok során a vegyületek szervezetbeni sorsának dózis-, idő-, és speciesz-függésére kerül sor.

Alapvető hipotézis a vegyületek hatásossága (Cseh, koreai és lengyel kooperációs partnerek szintetizáltak és szinetizálnak új aldoximokat és végeztek/végzik a hatékonysági előkisérleteket), a szervezetbeni sors megfelelősége az alkalmazhatóság egyik feltétele.

Kísérletes vizsgálataink eredményei az oximok penetrációjának dózis-, idő-, és speciesz-függésére adnak felvilágosítást.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Iránymutatás a megfelelő antidotumok kifejlesztésével kapcsolatban.

A pályázat erőssége a válogatott nemzetközi és hazai szakemberek munkája, a kiváló módszerek komplex alkalmazása validált körülmények között.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Évente százezrek halnak meg organofoszfát növényvédőszerekkel illetve harci gázokkal (szarin, tabu, stb) való érintkezés következtében. Minden szempontból megfelelő antidotum eddig nem ismert. Kuca Musilek és munkatársai reménykeltő antidotum jelölteket szintetizáltak és ilyen vegyületek szintézise folyamatban van. Több ilyen vegyületnek a szervezetbebni sorsát (egyebek között a vér-agy gát átjárhatóságát) megvizsgáltuk, eredményeinket közösen publikáltuk. Jelen pályázat célja, hogy a további új piridinium-aldoximoknak is felderítsük szervezetbeni sorsát, ideértve azok dózis-, idő- és adagolási út függését.

Célkitűzésünk a szervezet barrierjeinek (vér-agy-, vér-placenta- és vér-here-gát valamint az átjárhatósági és a transzport folyamatok vizsgálata és elemzése.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Determination of blood-brain barrier penetration of newly synthesized oxime compounds effective on organophosphate intoxication.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Pharmacokinetics and dose-, time- and species (rat and rabbit) dependence of distribution of newly synthesized oxime compounds.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
A possible defense of organophosphate (sarin, tabun, insecticides, etc,) intoxications.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Development of a possible defense of organophosphate (sarin, tabun, insecticides, etc,) intoxications.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Patkányok i.m. kezelését követően nagyhatékonyságú HPLC-UV módszerrel végeztük a PAld szintjének meghatározását szérumban, agyban, cerebrospinális folyadékban, májban, vesében, szemben, herében, esetenkint hallójáratban is. Vizsgálataink során K-117, K-127, K-203, K.269, K-347, K-867, K-868, K-870, K-1557, K-1558, KR-26352 és KR-26354 szervezetbeni sorsát vizsgáltuk. A bis-aldoxim K-117 és mono-aldoxim-savamid K-127 szervezetbeni sorsa nagyon hasonló volt. Szérum szintjük a dózissal arányos volt, 0,1 és 10 mikromol/dózis között. A K-269 (oxigán-tartalmú híd van jelen a két piridinium-gyűrű között) és a K-347 ((extra amino-csoportot tartalmaz) relative apoláros PAld-ok, nagyon rövid ideig vannak jelen a patkány szervezetében. Három PAld (K-867, K-868 és K-870) klór szubsztituenst tartalmaz. Össszehasonlitva az „alap” K-203-mal, t1/2 értékük jelentősen megnőtt. A K-1557 és K-1558 bis-piridinium-mono-aldoximok, melyek további hidrofób szubsztituenst is tartalmaznak a KR-26352 és KR-26354 vegyületekhez hasonlóan. Relative hosszan vannak jelen a szérumban, hiszen nem metabolizálódnak, és glomeruláris szűréssel való eliminációjuk méretüknél fogva gátolt lehet. Kisérleteink azt mutatják, hogy „retard” vegyület a molekula méretének növelésével (is) előállitható. Az eredmények megbeszélése, konklúziók Amennyiben retard hatóanyagot akarunk előállitani, az „alap” PAld vázra további szubsztituenst (alkil- vagy halogén) lehet/kell tenni.,
Results in English
K-117 (bis-aldoximes) and K-127 (mono-aldoxime-mono-acid-amide) showed similar pharmacokinetics. K-269 and K-347 are relatively apolar pyridinium aldoximes, they have an extremely short stay in rats’ bodies. K-269 is an oxygen-bridged bis-pyridinium mono-aldoxime, while the second „aldoxome-like” substituent has an extra amino group. This dose-dependence (between 0.1 through 10 µmol i.m.) showed that serum concentration was practically propotionally increasing with the dose. K-347 was the single mono-pyridinium compound, therefore it was the less polar. It has a short t1/2, such as 30 minutes. The elimination of K-347 takes place through the liver (liver concentration was about one half of that of kidneies). K-867, K-868 and K-870 are chlorine-substituted derivatives of K-203.(bis-pyridinium mono-aldoximes). Chlorine-substituted derivatives extended the high serum concentration for 60 min. K-1557; K-1558 and KR-26352; KR-26354 compounds have alkyl-substituents, they are not subjected to metabolism. Their elimination is done by the kidneys, partially by glomerular filtration and partially by tubular secrcretion. When the molecular size is increased, glumelural filtration is essentially decreased (sometimes to zero). This is the reason why their elimination is slowed down so much – that the substitution makes the preparation retard. Conclusions Retard-type compounds can be done attaching further substituent (either alkyl or halogen).
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=126968
Decision
Yes





 

List of publications

  
Iqbal, Amna ; Malik, Shahrukh ; Nurulain, Syed M ; Musilek, Kamil ; Kuca, Kamil ; Kalasz, Huba ; Fatmi, M Qaiser: Dose-dependent tissue distribution of K-117, a bis-pyridinium aldoxime. in rats., The Open Medicinal Chemistry Journal, 2019, 13, 1-6., 2019
Tekes, K., Karvaly, G., Nurulain, S., Kuca, K., Musilek, K., Adeghate, E., Jung, Y.-S., Kalász, H.: Pharmacokinetics of two bis-pyridinium aldoximes., Chemico-Biological Interactions.Jul 4;310:108737. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108737., 2019
Iqbal, A., Malik, S., Nurulain, S.N., Musilek, K., Kuca, K., Kalász, H., Fatmi, M.Q.: Reactivation potency of two novel oximes (K456 and K733) against paraoxon-inhibited acetyl and butyrylcholinesterase: In silico and in vitro models., Chem. Biol. Interact., 2019, Jul 2;310:108735. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108735., 2019
Kalász, H., Szimrók, Z., Karvaly, G., Adeghate, J., Tekes, K.: Pharmaco- kinetics of two chlorine-substituted bis-pyridinium mono-aldoximes with regenerating effect on butyrylcholinesterase., Molecules, 2020, 25, 1250-1259, 2020
Karvaly, G., Tekes, K., Szimrók, Z., Fűrész, J., Kuca, K., Kalász, H.: A fieldable, high-throughputr, cost-efficient high performance liquid chromatography-ultraviolet detection (HPLC-UV) method for the quantitation of bispyridinium quater, Acta Chromatogr., 2020, 32, 1-11., 2020
Kalász, H., Karvaly, G., Szimrók, F., Szabó, D., Milánkovits, M., Keglevich, A., Adeghate, J., Darvas, F., Kuca, K., Musilek, K., Tekes, K.: Pharmacokinetics of a Mono-Pyridinium-Mono-Aldoxime (K-347), a Potential Antidote in Organophosphate Poisonings., The Open Medicinal Chemistry Journal, 2020 14, 3-14., 2020
Kalász, H., Karvaly, G., Bátor, Gy., Kuca, K., Adeghate, J., Tekes, K: Analysis on Pharmacokinetics of K-868, a Bis-Pyridinium Bis-Chlorine Type Antidote., Submitted to Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2020
Kalász, H., Karvaly, G., Bátor, Gy., Kuca, K., Adeghate, J., Tekes, K.: Analysis on Pharmacokinetics of K-868, a Bis-Pyridinium Bis-Chlorine Type Antidote., Submitted to: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2020
Kalász, H., Karvaly, G., Musilek, K., Kuca, K., Young-Sik, J., Malawska, B., Adeghate, E., Nurulain, S,M., Szepesy, J., Zelles, T., Tekes, K.: Dose-dependent tissue distribution of K-117, a bis-pyridinium aldoxime. in rats., The Open Medicinal Chemistry Journal, 2019
Kalász, H., Karvaly, G., Musilek, K., Kuca, K., Young-Sik, J., Malawska, B., Adeghate, E., Nurulain, S,M., Szepesi, J., Zelles, T., Tekes, K.: Dose-dependent tissue distribution of K-117, a bis-pyridinium aldoxime in rats., The Open Medicinal Chemistry Journal, 2019
Tekes, K., Karvaly, G., .Nurulein, S.M., Kuca, K., Musilek, K., Adeghate, E., Jng, Y.S., Kalász, Hu, Ku: Pharmacokinetics of K-117 and K-127, two novel antidote candidates to treat Tabun poisoning., Chem. Biol. Interact., 2019
Iqbal, A., Malk, S., Nurulain, S.M., Musilek, K., Kuca, K., Kalász, H.. Fatmi, M.Q.: Reactivation potency of two novel oximes (K-456 and K-733) against paraoxone-inhibited acetyl and butyrylcholinesterases: in silico and in vitro models., Chem. Biol. Interact., 2019
Kalász, H., Karvaly, G., Szimrók, F., Szabó, D., Milánkovics, M., Kuca, K., Keglevich, A., Darvas, F., Tekes, K.: Analysis and peculiar pharmacokinetics of K-347, a potential antidote in organophosphate poisonings., The Open Medicinal Chemistry Journal, 14, 99-107, 2020
Kalász, H., Szimrók, Z., Karvaly, G., Adeghate, J., Tekes, K.: Pharmacokinetics of two chlorine-substituted bis-pyridinium mono-aldoximes with regenerating effect on butyrylcholinesterase., Molecules, 25, 1250-1259, 2020
Karvaly, G., Tekes, K., Szimrók, Z., Fűrész, J., Kuca, K., Kalász, H.: A fieldable high-throughput cost-efficient high-perfprmance liquid chromatography - ultraviolet detection (HPLC-UV) for the quantitation of bispyridinium quaternary aldoxime cholinesterase reactivators in blood., Acta Chromatographica, 33, 134-144, 2021




 

Events of the project

  
2022-09-28 18:26:44
Résztvevők változása



Back »