 |
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
 |
Details of project |
|
|
| Identifier |
126998 |
| Type |
KKP |
| Principal investigator |
Rácz, Bence |
| Title in Hungarian |
Éhség hatása az öregedésre |
| Title in English |
Hunger controls aging |
| Keywords in Hungarian |
kalóriacsökkentés, élettaratam, szinapszis, hypothalamus, mitochondrium |
| Keywords in English |
caloric restricition, longevity, synapse, hypothalamus, mitochondrium |
| Discipline |
| Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Neurobiology |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Department of Anatomy and Histology (University of Veterinary Medicine Budapest) |
| Participants |
Barsy, Boglárka
Berekméri, Eszter
Horváth L., Tamás
Horváth L., Tamás
Kóródy, Zita
Mátyás, Ferenc
Rácz, Bence
Sótonyi, Péter
|
| Starting date |
2018-01-01 |
| Closing date |
2023-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
299.640 |
| FTE (full time equivalent) |
15.33 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Átfogó célunk az, hogy megértsük a csökentett kalória bevitel (kalória-restrikció) jótékony hatásainak biológiai alapját és élettani szerepét, beleértve hatását összetett viselkedési formákra és perifériás szöveti funkciókra. Azt feltételezzük, hogy az étvágy és táplálékszabályozásért felelős hipotalamikus idegsejtek meghatározó szerepet játszanak a kalória-restrikció hatásainak közvetítésében a viselkedésre, az immunrendszerre, a csontanyagcserére, a zsírszövetre és az általános egészségi állapotra és az élethosszra. Olyan kísérleti sort terjesztünk elő állatmodellek segítségével, mi közvetlenül és határozottan teszteli új elképzeléseinket. Ezeket a kísérleteket részben korábban közzétett részben pedig még nem publikált eredményeink alapján terveztük. Kisérleteink sikeres elvégzése új elemeket fog adni a kalória restrikció által kiváltott élettani válatozásokkal kapcsolatban, külonös tekintettel az élethosszra. Ezen túlmenően tanulmányaink új elveket fogalmaznak meg az élettanban, melyben a hypotalamusz közvetlen szerepet játszik a viselkedés és a megfelelő perifériás funkciók összehangolásában. Mivel a legtöbb fejlett társadalom öregedő népességgel rendelkezik, munkának direkt hatással lesz a nemzetközi egészségügyre. A vázolt, legkorszerűbb kísérleti megközelítések olyan eredményeket fognak hozni, melyek széles körű érdeklődést fognak kiváltani. Ennek következtében, eredményeinket várhatóan a legmagasabb impakt faktorú tudományos folyóiratokban fogjuk közzé tenni. Mivel kísérleti technológiánkat egyetemi környezetben fogjuk alkalmazni, úgy gondoljuk, hogy tanulmányaink egyedülálló lehetőséget fognak biztosítani a következő kutató generáció képzéséhez
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kalória-restrikció alapvető hatása a szénhidrát és a lipid anyagcsere közötti arány megváltoztatása. A hipotalamusz a szisztémás anyagcsere kulcsfontosságú szabályozója. Az általunk közzétett és publikálatlan előzetes adatok alapján feltételezzük, hogy a kalória-restrikció megakadályozza a kronológiai öregedés által kiváltott csökkentett működését az éhségért felelős hipotalamikus idegsejteknek, amely sejtek kulcsfontosságú szerepet töltenek be a kalória-restrikció által támogatott megnövekedett egészség- és élethosszhoz . A hipotézisünket két kisérleti célon keresztül fogjuk megvizsgálni: Cél 1. Annak a hipotézisnek a vizsgálata, hogy a kalória-restrikció megakadályozza a hipotalamikus AgRP neuronok időskori működésének csökkenését. Ezt a hipotézist úgy teszteljük, hogy elemezzük a kalória restrikció hatását az AgRP sejtek aktivitására, mitokondriális dinamikájukra, szabadgyök (ROS) termelésükre kontroll és transzgenikus egerekben, ahol a mitokondriális hasadás, fúzió vagy ROS kontroll specifikus folyamatait szelektíven alul- vagy felül szabályozzuk. Cél 2. Annak a hipotézisnek a vizsgálata, hogy a hipotalamikus AgRP sejtek létfontosságúak az élettartam elősegítésére kalória-restrikció által. Transzgenikus állatok több vonalát alkalmazzuk, amelyekben az AgRP sejtek funkciója szelektíven emelkedett vagy csökkent. Az kisérleti és kontroll állatok egy részét természetes halálukig követjük. Más kísérleti és kontroll csoportokban, elemezzük a kalória-restrikció hatását az egerek szisztémás metabolizmusára és viselkedésére. A kontroll és a kísérleti állatok hasnyálmirigy-béta-, zsír-, máj-, izom szövet és immunrendszer paramétereit szintén analizáljuk és összehasonlítjuk.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
: A krónikus betegségek, mint például a demencia, az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri rendellenességek és a szövetek rosszindulatú megbetegedései a legtöbb országban, köztük Magyarországon is a morbiditás és a halálozás legfőbb okai. Ennek következtében ezen betegségek nagy érzelmi és anyagi hatással vannak mind az egyénre mind pedig a társadalomra. Mivel az idősödő népesség mérete továbbra is növekszik, a késői krónikus betegségek várhatóan tovább dominálják az egészségügy és a társadalom figyelmét. Így minden olyan paradigmaváltó felfedezés, amely csökkenti a krónikus betegségek előfordulását, nemcsak az egyénre, hanem a társadalom egészére is igen kedvező hatással lesz. Munkánk célja a hipotalamusz kalória restrikcióban betöltött szerepének meghatározása mind az álatalános egészségre, mind pedig az élethosszra.
Munkánk innovatív abból a szempontból, hogy új irányelveket tesztelünk, melyben a különböző szövetek krónikus rendellenességeit (mint például az immunrendszer és az agy patofiziológiai folyamatait) táplálkozásért felelős hipotalamikus idegsejtek működésével hozzuk kapcsolatba. Az AgRP neuronok egyszerű szabályozási alapelveinél már megszerzett ismeretek széles köre miatt feltételezzük, hogy az AgRP sejtek a szövetek egészségi állapotának és hosszú élettartamának fő szabályozói. Amennyiben ezt igazolni tudjuk, azonnali hatást tudunk gyakorolni különböző krónikus betegségek kezelésére.
Hisszük, hogy hipotéziseink és a hipotézisek tesztelésére alkalmazott megközelítés mód egyedülálló helyzetbe hozza csoportunkat mind helyi mind nemzetközi viszonylatban. Tudomásunk szerint sem hazai, sem külföldi kutató nem él hasonló megközelítéssel ezen alapvető biológiai problémákkal kapcsolatban.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A modern orvostudományban és a higiéniában elért óriási fejlődés a múlt században elősegítetette az emberi halálozás akkori okainak drasztikus csökkentését. Ezek a fejlemények azonban rengeteg új problémát hoztak a felszínre, mint például az öregedéssel kapcsolatos krónikus betegségeket megjelenése. Az életkor az egyetlen legnagyobb kockázati tényező a krónikus betegségek kialakításában. Ettől függetlenül, világszerte évente több milliárd eurót költenek egyes krónikus betegségek izolált kezelésére. Ez az egyes betegségre összpontosító megközelítés vitathatatlanul új kezeléseket eredményezett, azonban a hosszú élettartam magával hozta azt, hogy egy korral összefüggő krónikus betegség sikeres kezelése egy másik megjelenését váltotta ki. Csökkentett kalória bevitel elősegíti az egészség fenntartását és hosszabb élettartamot eredményez minden eddig analizált fajban. Projektunk célja, hogy megértsük a kalória csökkentés hatásmehanizmusát a szervezetre amin keresztül új módjait tudnánk kifejleszteni hosszabb egészségben eltöltött életthossz támogatására mellékhatások nélkül.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Our overall goal is to understand the biological underpinning of the beneficial effects of calorie restriction on integrative physiology, including complex behaviors and peripheral tissue functions. We specifically hypothesize that hypothalamic neurons responsible for appetite and feeding control play crucial roles in mediating the effects of calorie restriction on behaviors, the immune system, bone metabolism, the adipose tissue and overall health- and lifespan. We developed a set of studies where we directly and forcefully interrogate these novel concepts using animal models. We designed these studies based on extensive previously published work and results that we have generated but not yet published. The execution of our studies will shed new light on integrative physiology and molecular principles of calorie restriction-induced alterations in health- and lifespan. Beyond this specific outcome, our studies will deliver novel principles for integrative physiology where the hypothalamus plays an organizational role to align behavior with appropriate peripheral functions.
As most developed societies have aging populations, the scope of this work is of direct relevance for international biomedicine. The proposed state-of-the-art experimental approaches will deliver results that will be of broad interest, and therefore, we anticipate publishing our results in the highest impact scientific journals. Because of the use of cutting edge technology in a university setting, we also believe that our studies will provide a unique platform to train next generation scientists.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
A fundamental aspect of calorie restriction is a shift in systemic metabolism from carbohydrate to lipid metabolism. The hypothalamus is a crucial regulator of systemic metabolism. Based on our published and unpublished preliminary data, we hypothesize that calorie restriction prevents declining functioning of hypothalamic neurons responsible for hunger in chronological aging, and, that this neuronal system is key mediator in calorie restriction-induced extension of health- and life-span. We will test our hypothesis through 2 specific aims: Aim 1. To test the hypothesis that calorie restriction prevents declining functioning of hypothalamic AgRP neurons in chronological aging. We will test this hypothesis by analyzing the effect of calorie restriction on AgRP neuronal activity, mitochondrial dynamics and ROS production in control and transgenic mice, in which specific processes of mitochondrial fission, fusion or ROS control is cell-selectively down or up-regulated. Specific Aim 2. To unmask if hypothalamic AgRP neurons are critical for lifespan promotion by calorie restriction. We will utilize multiple lines of transgenic animals in which AgRP neuronal function is selectively up- or down-regulated. Groups of animals will be maintained for lifespan assessment and whole body necropsy will be carried out at the time of death in each. In other control and experimental cohorts, we will analyze the effect of calorie restriction on systemic metabolism and behavior of mice. We will also assess pancreatic beta cell-, adipose-, liver, muscle and immune system parameters of control and experimental animals.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Late onset chronic diseases, such as dementias, Alzheimer’s and Parkinson’s disease, diabetes, cardiovascular disorders and tissue malignancies, are the leading causes of morbidity and mortality in most countries, including Hungary, creating the greatest emotional and financial burden on the individual and society. As the size of the aging population continues to grow, late onset chronic diseases are predicted to further dominate the attention of biomedicine and society at large. Thus, any paradigm shifting discoveries that will achieve a decline in the prevalence of chronic diseases will not only have a profoundly beneficial impact on the individual, but on society as a whole. Our proposal aims to accomplish that by dissecting the role of the hypothalamus in determining the beneficial effects of calorie restriction on health- and life-span.
The innovative aspect of my work is that we propose to tie together the etiologies of chronic disorders of diverse tissues, such as the immune system and brain, through the functioning of a small set of hypothalamic neurons, which has classically been associated (by my work and that of others) with the regulation of appetite and feeding. Because of the breadth of knowledge we have already acquired on the simple regulatory principles of AgRP neurons, our hypothesis that AgRP neurons are master regulators of tissue health and longevity, if proven correct, will suggest an immediate and dramatic shift in the treatment of various tissue dysfunctions, such as immune deficiencies and dementias.
We believe that our hypotheses and the approach that we apply to test these hypotheses place us in a unique position to be international leaders in aging research. To my knowledge no researchers in Hungary or abroad approach these fundamental biological problems from the conceptual and experimental angles we propose.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Tremendous scientific progress in modern medicine and hygiene over the last century has helped solve common causes of human mortality. These developments however, have also revealed a plethora of new problems, such as chronic diseases as result of aging. Age is the single biggest risk factor for diseases. Nevertheless, the biomedical research enterprise all around the world spends equivalent of billions of euros every year to tackle each chronic disease separately. This disease focused approach has unquestionably produced new treatments, however, longevity has come with disability, where management of one age‐related chronic disease has been traded with emergence of another. Calorie restriction benefits health and extends lifespan in all species so far studies. The goal of our proposal is to develop mechanistic understanding of how calorie restriction benefits health- and life-span mediated by the brain with the long-term goal to develop mimic calorie restriction without its undesirable side effects, such as constant hunger and related stress.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| E. BALKÓ, M. KAPILLER, F. MATYAS, B. BARSY, L. DENES, P. T. SOTONYI, B. RÁCZ, T. L. HORVATH: Agrp neurons modulate exploratory behavior, https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10892/presentation/25683, 2023 | | Tebbenkamp ATN, Varela L, Choi J, Paredes MI, Giani AM, Song JE, Sestan-Pesa M, Franjic D, Sousa AMM, Liu ZW, Li M, Bichsel C, Koch M, Szigeti-Buck K, Liu F, Li Z, Kawasawa YI, Paspalas CD, Mineur YS, Prontera P, Merla G, Picciotto MR, Arnsten AFT, Horvath TL, Sestan N: The 7q11.23 Protein DNAJC30 Interacts with ATP Synthase and Links Mitochondria to Brain Development., Cell, 2018 | | Mancini G, Pirruccio K, Yang X, Blüher M, Rodeheffer M, Horvath TL: Mitofusin 2 in mature adipocytes controls adiposity and body weight, Cell Reports, 2019 | | Stutz B, Nasrallah C, Nigro M, Curry D, Liu Z-W, Gao X-B, Elsworth JD, Mintz L, Horvath TL: Dopamine neuronal protection in the mouse Substantia nigra by GHSR is independent of electric activity, Molecular Metabolism, 2019 | | Taylor-Giorlando M, Scheinost D, Ment L, Rothman D, Horvath TL: Prefrontal cortical and behavioral adaptations to surgical delivery mediated by metabolic principles., Cerebral Cortex, 2019 | | Maria Consolata Miletta, Onur Iyilikci, Marya Shanabrough, Matija Šestan-Peša, Allison Cammisa, Caroline J Zeiss, Marcelo O Dietrich, Tamas L Horvath: AgRP neurons control compulsive exercise and survival in an activity-based anorexia model, Nature Metabolism, 2020 | | Boglárka Barsy, Kinga Kocsis, Aletta Magyar, Ákos Babiczky, Mónika Szabó, Judit M. Veres, Dániel Hillier, István Ulbert, Ofer Yizhar, Ferenc Mátyás: Associative and plastic thalamic signaling to the lateral amygdala controls fear behavior, Nature Neuroscience, 2020 | | Lilla E Szabó, G Mark Marcello, Miklós Süth, Péter Sótonyi, Bence Rácz: Distribution of cortactin in cerebellar Purkinje cell spines, Scientific Reports, 2021 | | Maria Consolata Miletta, Onur Iyilikci, Marya Shanabrough, Matija Šestan-Peša, Allison Cammisa, Caroline J Zeiss, Marcelo O Dietrich, Tamas L Horvath: AgRP neurons control compulsive exercise and survival in an activity-based anorexia model, Nature Metabolism, 2020 | | Alicia G Gómez-Valadés 1, Macarena Pozo 2, Luis Varela 3, Mehdi Boutagouga Boudjadja 4, Sara Ramírez 2, Iñigo Chivite 2, Elena Eyre 2, Roberta Haddad-Tóvolli 2, Arnaud Obri 2, Maria Milà-Guasch 2, Jordi Altirriba 5, Marc Schneeberger 6, Mónica Imbernón 7, Angela R Garcia-Rendueles 8, Pau Gama-Perez 9, Jonathan Rojo-Ruiz 10, Bence Rácz 11, Maria Teresa Alonso 10, Ramon Gomis 12, Antonio Zorzano 13, Giuseppe D'Agostino 4, Clara V Alvarez 8, Rubén Nogueiras 7, Pablo M Garcia-Roves 9, Tamas L Horvath 14, Marc Claret 15: Mitochondrial cristae-remodeling protein OPA1 in POMC neurons couples Ca2+ homeostasis with adipose tissue lipolysis, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34343501/, 2021 | | O'Neil SD, Racz B, Brown WE, Gao YD, Soderblom EJ, Yasuda R, Soderling SH: Action potential-coupled Rho GTPase signaling drives presynaptic plasticity, ELIFE 10: e63756, 2021 | | Schroeder Sabrina, Hofer Sebastian J., Zimmermann Andreas, Pechlaner Raimund, Dammbrueck Christopher, Pendl Tobias, Marcello G. Mark, Pogatschnigg Viktoria, Bergmann Martina, Müller Melanie, Gschiel Verena, Ristic Selena, Tadic Jelena, Iwata Keiko, Richter Gesa, Farzi Aitak, Üçal Muammer, Schäfer Ute, Poglitsch Michael, Royer Philipp, Mekis Ronald, Agreiter Marlene, Tölle Regine C., Sótonyi Péter, Willeit Johann, Mairhofer Barbara, Niederkofler Helga, Pallhuber Irmgard, Rungger Gregorio, Tilg Herbert, Defrancesco Michaela, Marksteiner Josef, Sinner Frank, Magnes Christoph, Pieber Thomas R., Holzer Peter, Kroemer Guido, Carmona-Gutierrez Didac, Scorrano Luca, Dengjel Jörn, Madl Tobias, Sedej Simon, Sigrist Stephan J., Rácz Bence, Kiechl Stefan, Eisenberg Tobias, Madeo Frank: Dietary spermidine improves cognitive function, CELL REPORTS 35: (2) 108985, 2021 | | Lazaro Maria T., Taxidis Jiannis, Shuman Tristan, Bachmutsky Iris, Ikrar Taruna, Santos Rommel, Marcello G. Mark, Mylavarapu Apoorva, Chandra Swasty, Foreman Allison, Goli Rachna, Duy Tran, Sharma Nikhil, Azhdam Michelle, Dong Hongmei, Choe Katrina Y., Penagarikano Olga, Masmanidis Sotiris C., Racz Bence, Xu Xiangmin, Geschwind Daniel H., Golshani Peyman: Reduced Prefrontal Synaptic Connectivity and Disturbed Oscillatory Population Dynamics in the CNTNAP2 Model of Autism, CELL REPORTS 27: (9) pp. 2567-256+., 2019 | | Lazaro Maria T., Taxidis Jiannis, Shuman Tristan, Bachmutsky Iris, Ikrar Taruna, Santos Rommel, Marcello G. Mark, Mylavarapu Apoorva, Chandra Swasty, Foreman Allison, Goli Rachna, Duy Tran, Sharma Nikhil, Azhdam Michelle, Dong Hongmei, Choe Katrina Y., Penagarikano Olga, Masmanidis Sotiris C., Racz Bence, Xu Xiangmin, Geschwind Daniel H., Golshani Peyman: Reduced Prefrontal Synaptic Connectivity and Disturbed Oscillatory Population Dynamics in the CNTNAP2 Model of Autism, CELL REPORTS 27: (9) pp. 2567-256+., 2019 | | Stutz B, Waterson MJ, Šestan-Peša M, Dietrich MO, Škarica M, Sestan N, Racz B, Magyar A, Sotonyi P, Liu ZW, Gao XB, Matyas F, Stoiljkovic M, Horvath TL.: AgRP neurons control structure and function of the medial prefrontal cortex, Mol Psychiatry, 2022 | | Endle H, Horta G, Stutz B, Muthuraman M, Tegeder I, Schreiber Y, Snodgrass IF, Gurke R, Liu ZW, Sestan-Pesa M, Radyushkin K, Streu N, Fan W, Baumgart J, Li Y, Kloss F, Groppa S, Opel N, Dannlowski U, Grabe HJ, Zipp F, Rácz B, Horvath TL, Nitsch R, Vogt J.: AgRP neurons control feeding behaviour at cortical synapses via peripherally derived lysophospholipids, Nature Metabolism, 2022 | | Babiczky Á, Matyas F.: Molecular characteristics and laminar distribution of prefrontal neurons projecting to the mesolimbic system, Elife . 2022 Sep 5;11:e78813. doi: 10.7554/eLife.78813., 2022 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
