FLAG-ERA: Rigid és plasztikus hálózatok szerepe a hippokampusz működésében
Title in English
FLAG-ERA: How rigid and plastic circuits contribute to hippocampal function
Keywords in Hungarian
hippokampusz, ingerlékenység, plaszticitás
Keywords in English
hippocampus, excitability, plasticity
Discipline
Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Neurosciences
Department or equivalent
LendületLaboratory of Neuronal Signaling (Institute of Experimental Medicine)
Participants
Kiss, Noémi
Starting date
2019-01-01
Closing date
2021-12-31
Funding (in million HUF)
37.916
FTE (full time equivalent)
2.55
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A hippokampusz alapvető szerepet játszik a térbeli tájékozódásban. Minden egyes környezetben a hippokampális piramissejtek (PS) egy csoportja aktív, melyek együtt egy kognitív térképet alkotnak. Újabb kutatások szerint a PS-ek nem homogének: a sejtek egy kis része a legtöbb környezetben aktív (ún. rigid sejtek), míg a sejtek nagyobb része csak egy vagy néhány környezetben tüzel (ún. plasztikus sejtek). Kollaboratív kutatási projektünk célja, hogy feltárja a rigid és plasztikus hippokampális hálózatok celluláris alapjait. Lehetséges, hogy a rigid és plasztikus tulajdonságokat a sejtek különböző elektromos tulajdonságai határozzák meg. Irodalmi adatokra alapozott kiinduló hipotézisünk az, hogy a fejlődés során korábban született CA1 PS-ek gyakrabban rendelkeznek rigid kódoló tulajdonságokkal. Ezt a hipotézist kollaborátoraink in vivo kísérleti módszerekkel fogják megvizsgálni. Laboratóriumom célja, hogy kiderítsük, hogy a különböző időpontban született PS-ek (mint potenciálisan rigid illetve plasztikus sejtek) különböző belső elektromos és dendritikus integratív tulajdonságai hozzájárulhatnak-e a specifikus kódoló viselkedésük kialakulásához. Kísérleteinkben élvonalbeli in vitro módszerekkel fogjuk összehasonlítani a genetikai jelöléssel azonosított különböző születési időpontú PS-ek ingerelhetőségét, dendritikus integrációját és annak plaszticitását.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A hippokampusz CA1 régiójának piramissejtjeit (PS) sokáig homogén populációnak tekintették. Újabb adatok azonban egy összetettebb képet sugallnak: a sejtek egy kis része a legtöbb környezetben aktív (ún. rigid sejtek), míg a sejtek nagyobb része csak egy vagy néhány környezetben tüzel (ún. plasztikus sejtek). Egyelőre nem ismert, hogy a rigid illetve plasztikus sejtek alkotta csoportok hogyan viszonyíthatóak a hippokampuszban már ismert sejt- és hálózati mechanizmusokhoz. Egyre több adat támasztja alá, hogy a CA1 PS-ek jelentős heterogenitást mutatnak pl. belső elektromos tulajdonságok, konnektivitás, génexpresszió vagy projekciós mintázat tekintetében. Fontos szerep tulajdonítható a regeneratív dendritikus aktivitásnak, amely új adatok szerint szerepet játszik a helykódolás kialakításában és stabilizálásában. Érdekes módon, újabb kutatások szerint a sejtek fejlődési eredete prediktálhatja a strukturális és funkcionális diverzitásukat. Kollaboratív kutatási projektünk célja, hogy feltárja a rigid és plasztikus hippokampális hálózatok celluláris alapjait. Lehetséges, hogy a rigid és plasztikus tulajdonságokat a sejtek különböző belső elektromos tulajdonságai határozzák meg. Irodalmi adatokra alapozott kiinduló hipotézisünk az, hogy a fejlődés során korábban született CA1 PS-ek gyakrabban rendelkeznek rigid kódoló tulajdonságokkal. Ezt a hipotézist kollaborátoraink in vivo kísérleti módszerekkel fogják megvizsgálni. Laboratóriumom célja, hogy kiderítsük, hogy a különböző időpontban született PS-ek (mint potenciálisan rigid illetve plasztikus sejtek) különböző belső és dendritikus integratív tulajdonságai hozzájárulhatnak-e a specifikus kódoló viselkedésük kialakulásához.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Kollaboratív kutatási projektünk az első lépés lehet a CA1 piramissejtek nemrég felfedezett rigid és plasztikus kódolási diverzitásának felderítése irányába, és új megközelítést hozhat ezen sejtek in vitro és in vivo azonosítása és manipulálása felé. Különböző szakterületek (fejlődés neurobiológia, celluláris neurofiziológia, rendszer- és komputációs idegkutatás) vezető képviselőit összefogva a projekt nagyban hozzájárulhat a HBP céljainak eléréséhez. A várhatóan jelentős mennyiségű kísérleti adat, valamint a celluláris és hálózat-neurobiológiai analízis összekapcsolása új hálózati szimulációknak adhat teret. Laboratóriumunk elsőként szolgáltat majd összehasonlítható adatokat az eltérő születési időpontú PS-ek belső elektromos és dendritikus tulajdonságairól, és egyértelmű választ adhat arra a kérdésre, hogy ezek a paraméterek szerepet játszhatnak-e a PS-ek heterogén kódolási tulajdonságainak kialakításában. A projekt társadalmi jelentőségét aláhúzza, hogy a térbeli tájékozódás képessége alapvető fontosságú az emberi autonómia és életminőség szempontjából, és zavarai megfigyelhetőek idős korban és neurológiai elváltozásokkal járó betegségekben. A projekt a navigáció és epizodikus memória celluláris szerveződésének egy új hipotézisét vizsgálja meg. A rigid/plasztikus sejtek azonosítása és sejtszintű jellemzése, illetve a hálózatban játszott szerepük pontosabb megértése, megnyithatja a kaput a patológiás elváltozásokban megfigyelhető agyi funkcionális és viselkedési zavarok helyreállításának új terápiás megközelítései felé.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A hippokampusz nevű agyterület fontos szerepet játszik az epizodikus emléknyomok kialakításában és a térbeli tájékozódásban. A hippokampusz CA1 elnevezésű régiójában található fősejtek a különböző környezetekben más-más helyen aktívak, együttesen egy kognitív térképet alkotva. A legújabb kutatások feltárták, hogy ezen sejtek egy kis része (melyeket “rigid” sejtenek neveznek) a legtöbb környezetben aktív, míg a sejtek többsége (az ún. “plasztikus” sejtek) csak egy vagy néhány környezetben aktív. Ma még nem ismert, hogy mi az egyes sejtek rigid vagy plasztikus kódolási jellegének meghatározója. Irodalmi adatokra alapozott kiinduló hipotézisünk az, hogy a fejlődés során korábban született fősejtek inkább rendelkeznek rigid kódoló tulajdonságokkal. Ezt a hipotézist kollaborátor partnereink in vivo kísérleti módszerekkel fogják megvizsgálni. Laboratóriumom célja annak a kérdésnek a megválaszolása, hogy a különböző időpontban született fősejtek (mint potenciálisan rigid illetve plasztikus sejtek) eltérő szinaptikus információfeldolgozó képessége hozzájárulhat-e a specifikus kódoló viselkedésük kialakulásához.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The hippocampus plays an important role in spatial navigation. In any environment, a group of hippocampal pyramidal cells (PCs) will be active, forming a cognitive map. Recent data suggest that a minority of rigid PCs are active in most encountered environments, and a majority of more plastic cells are active in only one/few environments. The aim of this collaborative research is to elucidate the cellular correlates of rigid and plastic hippocampal circuits. It is possible that rigid vs. plastic functional properties rely upon specific intrinsic properties of the cell. Based on recent literature, our hypothesis is that early-born CA1PCs may be more prone to be rigid place coding cells. This hypothesis will be tested by collaborator laboratories using in vivo experimental techniques. The aim of my laboratory in the project is to test whether differential dendritic processing of synaptic information by developmentally distinct populations of neurons – as potential correlates of rigid and plastic cells - may contribute to their specific coding properties. To this end, we will use state-of-the-art in vitro methods to compare excitability, dendritic integration and plasticity thereof, in CA1PCs born at different time points, as identified by genetic fate-mapping.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. For a long time, pyramidal cells (PCs) of the CA1 region of the hippocampus were thought to form a relatively homogeneous population. Recent data, however, suggest a more complicated scheme: that a minority of CA1PCs are active in most encountered environments (termed rigid cells), and a majority of cells are active in only one/few environments (termed plastic cells). It is yet unknown how rigid and plastic circuits map onto specific cellular/circuit properties already described in the hippocampus. At the cellular level, increasing data show that PCs in CA1 vary greatly in their intrinsic properties, connectivity, gene expression and target projections. In particular, variable dendritic regenerative activity of CA1PCs has been implicated in initiating and stabilizing place field firing. Furthermore, evidence indicates that developmental origin may be a predictor of structural and functional diversity. The aim of this collaborative research is to elucidate the cellular correlates of rigid and plastic hippocampal circuits. Our hypothesis is that early-born CA1PCs may be more prone to be rigid place coding cells. This hypothesis will be tested by collaborator laboratories using in vivo experimental techniques. The aim of my laboratory in the project is to test whether differential dendritic processing of synaptic information by developmentally distinct populations of neurons – as potential correlates of rigid and plastic cells - may contribute to their specific coding properties.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Our collaborative project will be the first step toward a cellular characterization of rigid versus plastic cells beyond their rigid and plastic coding properties, and could reveal new ways of identifying and manipulating these cells both in vivo and in vitro. By bringing together leading experts in a wide array of disciplines, ranging from developmental neurobiology, cellular physiology, systems and computational neuroscience, this collaborative project will highly contribute to the expected impacts set out in the program of the HBP flagship. It will provide high yield quantitative data, bridging the gap between cellular and circuit analysis of hippocampal function that will certainly fuel simulations of the hippocampal network. Our specific contribution will for the first time compare intrinsic and dendritic excitability of pyramidal cells of different temporal origin, and is expected to provide straightforward evidence for or against these parameters to play a role in determining the coding properties of CA1 pyramidal neurons. The project should also benefit society because the ability to flexibly navigate in an environment is vital for human’s autonomy and severely disrupted during aging and in various diseases. The project will test a new hypothesis concerning the functional organization of the cells responsible for spatial navigation and episodic memory formation. Identification and cellular characterization of the fast firing/rigid cell type and understanding their precise functional role within and across networks may allow us to design new therapeutic procedures to restore network, cognitive and behavioral functions in pathological situations.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. The brain region called hippocampus plays an important role in episodic memory and spatial navigation. Principal neurons of the CA1 region of the hippocampus are active at specific locations in different encountered environments, forming a cognitive map. Recent research revealed that a minority of these neurons (termed rigid cells) are active in most encountered environments, while a majority (termed plastic cells) are active in only one or few environments. It is yet unknown what determines the rigid and plastic coding properties of individual neurons. Our hypothesis is that those cells that are born earlier during development may be more prone to be rigid place coding cells. This hypothesis will be tested by collaborator laboratories using in vivo experimental techniques. The aim of my laboratory in the project is to test whether differential processing of synaptic information by the dendritic processes of developmentally distinct populations of neurons – as potential correlates of rigid and plastic cells - may contribute to their specific coding properties. To this end, we will use state-of-the-art methods to compare excitability, dendritic integration and plasticity thereof, in genetically fate-mapped CA1 principal cells in acute hippocampal slices.
Final report
Results in Hungarian
A kutatási konzorcium célja annak feltárása, hogy a fejlődési eredet milyen szerepet játszik a hippokampális CA1 terület piramissejtjeinek strukturális és funkcionális diverzitásában. Laboratóriumunk azt a kérdést vizsgálta, hogy az embrionális fejlődés különböző szakaszaiban születő CA1 piramissejtek intrinzik elektromos tulajdonságai és dendritikus jelfeldolgozó folyamatai különböznek-e. Ehhez modern in vitro elektrofiziológiai és képalkotó vizsgálati módszereket alkalmaztuk születési kor szerint megjelölt CA1 piramissejteken.
Bevezettünk egy transzgenikus egértörzset, amely lehetővé teszi, hogy tamoxifen alkalmazásával fluoreszcensen jelöljük a fejlődés során megjelenő úttörő (E12-13), korai (E14-15) és késői (E16-17) születésű piramissejteket. Igazoltuk, hogy ezen sejtcsoportok a piramissejtrétegben jellegzetes térbeli eloszlást mutatnak. Pacth-clamp elvezetés és két-foton mikroszkópos módszerek kombinálásával kísérleteket végeztünk a megjelölt CA1 piramissejteken. A sejtcsoportok alapvető intrinzik elektromos tulajdonságait hasonlónak találtuk. Dendritikus Ca2+ mérés és két-foton glutamát felszabadítás alkalmazásával vizsgáltuk az akciós potenciálok dendritekbe történő terjedését és a lokális dendritikus Na+ spike-ok tulajdonságait. Eredményeink szerint a dendritikus ingerlékenység nem különbözik drasztikusan a sejtcsoportok között, ugyanakkor adataink finomabb kvantitatív különbségekre utalnak, amelyek további vizsgálatokat igényelnek.
Results in English
The research project – as part of a consortium endeavor – set out to investigate the relevance of developmental origin as a predictor of structural and functional diversity of pyramidal neurons in the hippocampal CA1 area. The aim of our laboratory was to elucidate whether developmentally distinct populations of CA1 pyramidal neurons express differential intrinsic properties and dendritic processing of synaptic information, using state-of-the-art in vitro methods to compare these properties in CA1 pyramidal neurons born at different time points.
We have established a transgenic mouse line for tamoxifen-induced labelling (fate-mapping) of CA1 pyramidal cells born as pioneers (E12-13), early (E14-15) or late (E16-17) during embryonic development. We confirmed that cells with different birth dates show distinct spatial distribution in the pyramidal cell layer. We performed somatic patch-clamp recordings combined with two-photon imaging on fate-mapped CA1 pyramidal neurons. Basic electrophysiological properties were found to be generally similar in the three groups. We used dendritic Ca2+ imaging and focal glutamate uncaging to study dendritic backpropagation of action potentials and locally evoked dendritic Na+ spikes. We found that dendritic excitability was not drastically different among the cell groups. Trends for more subtle quantitative variations were suggested by the data, which require further investigation.
Magó Ádám, Kis Noémi, Lükő Balázs, Makara Judit K: Distinct dendritic Ca2+ spike forms produce opposing input-output transformations in rat CA3 pyramidal cells, ELIFE 10: e74493, 2021
Raus Balind Snezana, Magó Ádám, Ahmadi Mahboobeh, Kis Noémi, Varga-Németh Zsófia, Lőrincz Andrea, Makara Judit K: Diverse synaptic and dendritic mechanisms of complex spike burst generation in hippocampal CA3 pyramidal cells, NATURE COMMUNICATIONS 10: (1) 1859, 2019
Ujfalussy B.B., Makara J.K.: Impact of functional synapse clusters on neuronal response selectivity, NATURE COMMUNICATIONS 11: (1) 1413, 2020
Magó Ádám, Weber Jens P., Ujfalussy Balázs B., Makara Judit K.: Synaptic Plasticity Depends on the Fine-Scale Input Pattern in Thin Dendrites of CA1 Pyramidal Neurons, JOURNAL OF NEUROSCIENCE 40: (13) pp. 2593-2605., 2020
