Molecular pathomechanism of SPINK1 mutations in pancreatitis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
127942
Type FK
Principal investigator Szabó, András
Title in Hungarian SPINK1 mutációk molekuláris patomechanizmusa pancreatitisben
Title in English Molecular pathomechanism of SPINK1 mutations in pancreatitis
Keywords in Hungarian proteáz, inhibitor, mutáció, endoplazmatikus retikulum stressz
Keywords in English protease, inhibitor, mutation, endoplasmic reticulum stress
Discipline
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)70 %
Apoptosis (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Gastroenterology, hepatology (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Biochemistry and Molecular Biology (University of Debrecen)
Participants Gazda, Lívia Diána
Kassay, Norbert
Starting date 2018-11-01
Closing date 2022-07-31
Funding (in million HUF) 28.928
FTE (full time equivalent) 6.66
state running project





 

Final report

  
Results in Hungarian
A krónikus pancreatitis, a hasnyálmirigy gyulladásos betegsége, gyakran kialakulhat környezeti és genetikai rizikófaktorok hatására. A projektben az alkohol fogyasztás és a dohányfüst káros hatását vizsgáltuk. Az alkohol nem eredményezte a sejtek elpusztulását a vizsgált kondíciók között. Ezzel ellentétben a hidrokinon (HQ), amely az egyik legjelentősebb dohányfüst összetevő csökkentette a sejtek életképességét endoplazmatikus reticulum (ER) stressz és programozott sejthalál kiváltásával. A SPINK1 egy kisméretű inhibitor fehérje, amely a tripszin aktiválódás késleltetésével védi a hasnyálmirigyet a proteáz aktiváció, önemésztés és a pancreatitis kialakulása ellen. A SPINK1 gén mutációi fokozhatják a betegség kialakulásának esélyét. Napjainkig 22 aminosav-cserével járó mutációt azonosítottak a SPINK1 génben, amelyek többsége a fehérje hibás szerkezetét és szekréciójának csökkenését eredményezte. Eredményeink azt mutatták, hogy a hibás szerkezetű SPINK1 is képes ER stresszt kiváltani, továbbá a stressz és sejthalál mértéke fokozódik HQ kezelés hatására. Egyes SPINK1 mutációk befolyásolhatják a tripszinhez való kötődést, amelynek hatását modellezni tudtuk az analóg egér Spink3 inhibitorban is. Eredményeink hozzájárultak a krónikus pancreatitis patogenezisének megértéséhez.
Results in English
Chronic pancreatitis, an inflammatory disease of the pancreas, frequently develops on the basis of both environmental risk factors and genetic susceptibility. In this project we studied the detrimental effects of increased alcohol consumption and cigarette smoking. We found that alcohol did not cause cell death in the investigated cell lines under our experimental conditions. In contrast, one of the major cigarette smoke constituent hydroquinone (HQ) decreased cell viability through endoplasmic reticulum stress (ER) and programmed cell death. SPINK1 is a small inhibitory protein, which delays trypsin activation and protects the pancreas against intrapancreatic protease activation, selfdigestion and the development of chronic pancreatitis. Mutations in SPINK1 can increase the susceptibility of pancreatitis. To date 22 missense mutations were identified in the SPINK1 gene. The majority of the mutations caused the disease through reduced secretion and protein misfolding. We found that mutation induced misfolding of SPINK1 can also contribute to ER stress development and the levels of ER stress and cell death increases as a result of HQ treatment. Other SPINK1 mutations can lead to the disease through reduced trypsin binding, which could also be modeled in the analogue mouse Spink3 gene. The results contributed to a better understanding of the pathogenesis of chronic pancreatitis.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=127942
Decision
Yes





 

List of publications

  
Toldi Vanda, Kassay Norbert, Szabó András: Missense PNLIP mutations impeding pancreatic lipase secretion cause protein misfolding and endoplasmic reticulum stress, PANCREATOLOGY [Epub ahead of print]:, 2021
Norbert Kassay, Vanda Toldi, József Tőzsér, András Szabó: Cigarette smoke toxin hydroquinone and misfolding pancreatic lipase variant cooperatively promote endoplasmic reticulum stress and cell death, PLoS One 17(6):e0269936, 2022
Toldi Vanda, Szabó András, Sahin-Tóth Miklós: Inactivation of mesotrypsin by chymotrypsin C prevents trypsin inhibitor degradation, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 295: (11) pp. 3447-3455., 2020
Szabó András, Toldi Vanda, Gazda Lívia Diána, Demcsák Alexandra, Tőzsér József, Sahin-Tóth Miklós: Defective binding of SPINK1 variants is an uncommon mechanism for impaired trypsin inhibition in chronic pancreatitis, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 296: 100343, 2021
Szabó András, Toldi Vanda, Gazda Lívia Diána, Demcsák Alexandra, Tőzsér József, Sahin-Tóth Miklós: Defective binding of SPINK1 variants is an uncommon mechanism for impaired trypsin inhibition in chronic pancreatitis, J. Biol. Chem., under review, 2021
Esteghamat Fatemehsadat, Broughton James S, Smith Emily, Cardone Rebecca, Tyagi Tarun, Guerra Mateus, Szabó András, Ugwu Nelson, Mani Mitra V, Azari Bani, Kayingo Gerald, Chung Sunny, Fathzadeh Mohsen, Weiss Ephraim, Bender Jeffrey, Mane Shrikant, Lifton Richard P, Adeniran Adebowale, Nathanson Michael H, Gorelick Fred S, Hwa John, Sahin-Tóth Miklós, Belfort-DeAguiar Renata, Kibbey Richard G, Mani Arya: CELA2A mutations predispose to early-onset atherosclerosis and metabolic syndrome and affect plasma insulin and platelet activation., NATURE GENETICS 51: (8) pp. 1233-1243., 2019
Lasher Denise, Szabo Andras, Masamune Atsushi, Chen Jian-Min, Xiao Xunjun, Whitcomb David C., Barmada M. Michael, Ewers Maren, Ruffert Claudia, Paliwal Sumit, Issarapu Prachand, Bhaskar Seema, Mani K. Radha, Chandak Giriraj R., Laumen Helmut, Masson Emmanuelle, Kume Kiyoshi, Hamada Shin, Nakano Eriko, Seltsam Katharina, Bugert Peter, Mueller Thomas, Groneberg David A., Shimosegawa Tooru, Rosendahl Jonas, Ferec Claude, Lowe Mark E., Witt Heiko, Sahin-Toth Miklos: Protease-Sensitive Pancreatic Lipase Variants Are Associated With Early Onset Chronic Pancreatitis, AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY 114: (6) pp. 974-983., 2019
Toldi Vanda, Szabó András, Sahin-Tóth Miklós: Inactivation of mesotrypsin by chymotrypsin C prevents trypsin inhibitor degradation, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 295: (11) pp. 3447-3455., 2020
András Szabó, Vanda Toldi, Miklós Sahin-Tóth: Proteolytic inactivation of mesotrypsin by chymotrypsin C protects SPINK1 from degradation, Pancreatology 19, S1-S180, P1-14, 2019
Morales Granda Nataly C., Toldi Vanda, Miczi Márió, Lassoued Meriam, Szabó András: Inhibition of mouse trypsin isoforms by SPINK1 and effect of human pancreatitis-associated mutations, PANCREATOLOGY, 2023



Back »