The Role of ADP-Ribosylation in the Regulation of EGFR Signaling in Cancer Cells  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
128239
Type K
Principal investigator Timinszky, Gyula
Title in Hungarian Az ADP-riboziláció szerepe az EGFR jelátviteli útvonal szabályozásában rákos sejtekben
Title in English The Role of ADP-Ribosylation in the Regulation of EGFR Signaling in Cancer Cells
Keywords in Hungarian ADP-riboziláció, EGFR, tumorképződés, sejtvándorlás, sejtváz
Keywords in English ADP-ribosylation, EGFR signaling, tumorigenesis, cell migration, cytoskeleton
Discipline
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent Institute of Genetics (HUN-REN Biological Research Centre Szeged)
Participants Fajka Boja, Roberta
Juhász, Szilvia
Mórocz, Mónika
Starting date 2018-09-01
Closing date 2023-05-31
Funding (in million HUF) 48.000
FTE (full time equivalent) 6.91
state running project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Kutatásaink célja az ADP-ribosziláció szabályozó szerepének jobb megértése a különböző sejtes folyamatokban, mint az EGFR szabályozás, a DNS hibajavítás és a kromatinszerkezet szabályozás. Vizsgáltuk a MacroD2 és a TARG1 mono-ADP-ribozil-hirdolázok szerepe az EGFR jelátviteli útvonal szabályozásában, és az eredményeink azt mutatták, hogy az az mRNS szabályozáson keresztül valósul meg. Emellett kimutattuk a TARG1 jelentőségét a toxikus DNS ADP-riboziláció eltávolításában, ezen keresztül pedig a genomstabilitás fenntartásában. A mono-ADP-ribozilációt a DNS károsodást követő ADP-riboziláció második hullámaként azonosítottuk, és vizsgáltuk, hogyan alakítja a DNS hibajavítást. Továbbá, tanulmányoztuk az ALC1 és az HPF1 kromatinszerkezet szabályozó szerepét a DNS hibajavítás és a PARP gátlószerekkel szembeni érzékenység kialakításában. Kutatásaink végső soron olyan új molekuláris mechanizmusokat azonosítottak, melyek gyógyszeres gátlásának daganatellenes hatása lehet.
Results in English
Our research offers insights into the regulatory roles of ADP-ribosylation in cellular processes, spanning EGFR regulation, DNA damage response, and chromatin structure. During this OTKA project, we addressed the importance of mono-ADP-ribosyl hydrolases MacroD2 and TARG1 in regulating EGFR signaling and found that it was regulated at the mRNA level by ADP-ribosylation. Additionally, we studied the significance of the mono-ADP-ribosyl hydrolase TARG1 in countering toxic DNA ADP-ribosylation and its role in maintaining genomic stability. We also investigated how mono-ADP-ribosylation shapes the DNA damage response as a second wave of ADP-ribose signaling, extending our understanding of how cells orchestrate the DNA repair processes. Finally, we studied the critical role of chromatin structure in efficient DNA repair highlighting ALC1's impact on cellular sensitivity to PARP inhibitors, and how it works together with HFP1 to relax chromatin at DNA lesions. Given the cancer relevance of ADP-ribose signaling, our research has the potential to open new therapeutic avenues, particularly in precision medicine.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=128239
Decision
Yes





 

List of publications

  
Smith Rebecca, Zentout Siham, Rother Magdalena, Bigot Nicolas, Chapuis Catherine, Mihut Alexandra, Zobel Florian Franz, Ahel Ivan, van Attikum Haico, Timinszky Gyula, Huet Sebastien: HPF1-dependent histone ADP-ribosylation triggers chromatin relaxation to promote the recruitment of repair factors at sites of DNA damage, NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY 30: pp. 678-691., 2023
Longarini E.J., Dauben H., Locatelli C., Wondisford A.R., Smith R., Muench C., Kolvenbach A., Lynskey M.L., Pope A., Bonfiglio J.J., Jurado E.P., Fajka-Boja R., Colby T., Schuller M., Ahel I., Timinszky G., O'Sullivan R.J., Huet S., Matic I.: Modular antibodies reveal DNA damage-induced mono-ADP-ribosylation as a second wave of PARP1 signaling, MOLECULAR CELL 83: (10) pp. 1743-1760.e11., 2023
Tromans-Coia Callum, Sanchi Andrea, Moeller Giuliana K., Timinszky Gyula, Lopes Massimo, Ahel Ivan: TARG1 protects against toxic DNA ADP-ribosylation, NUCLEIC ACIDS RESEARCH 49: (18) pp. 10477-10492., 2021
Juhász Szilvia, Smith Rebecca, Schauer Tamás, Spekhardt Dóra, Mamar Hasan, Zentout Siham, Chapuis Catherine, Huet Sébastien, Timinszky Gyula: The chromatin remodeler ALC1 underlies resistance to PARP inhibitor treatment, SCIENCE ADVANCES 6: (51) eabb8626, 2020
Pfitzer Lisa, Moser Christina, Gegenfurtner Florian, Arner Anja, Foerster Florian, Atzberger Carina, Zisis Themistoklis, Kubisch-Dohmen Rebekka, Busse Johanna, Smith Rebecca, Timinszky Gyula, Kalinina Olga V, Müller Rolf, Wagner Ernst, Vollmar Angelika M, Zahler Stefan: Targeting actin inhibits repair of doxorubicin-induced DNA damage, CELL DEATH AND DISEASE 10: (4) p. 302., 2019
Smith R, Sellou H, Chapuis C, Huet S, Timinszky G: CHD3 and CHD4 recruitment and chromatin remodeling activity at DNA breaks is promoted by early poly(ADP-ribose)-dependent chromatin relaxation, NUCLEIC ACIDS RESEARCH 46: (12) pp. 6087-6098., 2018
Szilvia Juhász, Rebecca Smith, Tamás Schauer, Dóra Spekhardt, Hasan Mamar, Siham Zentout, Catherine Chapuis, Sébastien Huet, Gyula Timinszky: The chromatin remodeler ALC1 underlies resistance to PARP inhibitor treatment, Science Advances in press, 2020
Tromans-Coia C, Sanchi A, Moeller GK, Timinszky G, Lopes M, Ahel I.: TARG1 protects against toxic DNA ADP-ribosylation, Nucleic Acids Research, 2021
Lüscher B, Ahel I, Altmeyer M, Ashworth A, Bai P, Chang P, Cohen M, Corda D, Dantzer F, Daugherty MD, Dawson TM, Dawson VL, Deindl S, Fehr AR, Feijs KLH, Filippov DV, Gagné JP, Grimaldi G, Guettler S, Hoch NC, Hottiger MO, Korn P, Kraus WL, Ladurner A, Lehtiö L, Leung AKL, Lord CJ, Mangerich A, Matic I, Matthews J, Moldovan GL, Moss J, Natoli G, Nielsen ML, Niepel M, Nolte F, Pascal J, Paschal BM, Pawłowski K, Poirier GG, Smith S, Timinszky G, Wang ZQ, Yélamos J, Yu X, Zaja R, Ziegler M.: ADP-ribosyltransferases, an update on function and nomenclature, FEBS Journal, 2021
Rebecca Smith, Siham Zentout, Magdalena Rother, Nicolas Bigot, Catherine Chapuis, Alexandra Mihut, Florian Zobel, Ivan Ahel, Haico van Attikum, Gyula Timinszky and Sébastien Huet: HPF1-dependent histone ADP-ribosylation triggers chromatin relaxation to promote the recruitment of repair factors at sites of DNA damage, Nature Structural & Molecular Biology, 2023
Pfitzer Lisa, Moser Christina, Gegenfurtner Florian, Arner Anja, Foerster Florian, Atzberger Carina, Zisis Themistoklis, Kubisch-Dohmen Rebekka, Busse Johanna, Smith Rebecca, Timinszky Gyula, Kalinina Olga V, Müller Rolf, Wagner Ernst, Vollmar Angelika M, Zahler Stefan: Targeting actin inhibits repair of doxorubicin-induced DNA damage, CELL DEATH AND DISEASE 10: (4) p. 302., 2019
Smith Rebecca, Lebeaupin Théo, Juhasz Szilvia, Chapuis Catherine, D'Augustin Ostiane, Dutertre Stéphanie, Burkovics Peter, Biertuempfel Christian, Timinszky Gyula, Huet Sébastien: Poly(ADP-ribose)-dependent chromatin unfolding facilitates the association of DNA-binding proteins with DNA at sites of damage, NUCLEIC ACIDS RESEARCH 47: (21) pp. 11250-11267., 2019
Smith R, Sellou H, Chapuis C, Huet S, Timinszky G: CHD3 and CHD4 recruitment and chromatin remodeling activity at DNA breaks is promoted by early poly(ADP-ribose)-dependent chromatin relaxation, NUCLEIC ACIDS RESEARCH 46: (12) pp. 6087-6098., 2018




 

Events of the project

  
2021-07-05 19:44:01
Résztvevők változása
2020-09-21 16:17:09
Résztvevők változása



Back »