Vessel cooption in malignant pleural mesothelioma  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
128666
Type ANN
Principal investigator Kissné dr. Horváth, Ildikó
Title in Hungarian Ér-inkorporáció malignus pleurális mesotheliomában
Title in English Vessel cooption in malignant pleural mesothelioma
Keywords in Hungarian pleuralis mesothelioma, daganatellenes kezelés, vaszkularizáció
Keywords in English malignant pleural mesothelioma, anticancer therapy, vascularization
Discipline
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Anticancer therapy
Clinical pharmacology, gene therapy, cell therapy, regenerative medicine (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: General pathology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Koranyi National Institute for Pulmonology
Participants Bugyik, Edina
Czirók, András
Lang, György
Megyesfalvi, Zsolt
Moldvay, Judit
Schlégl, Erzsébet
Starting date 2018-12-01
Closing date 2023-11-30
Funding (in million HUF) 47.472
FTE (full time equivalent) 9.30
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A malignus pleurális mezotelióma (MPM) egy magas mortalitású mellkasi tumor, melyet folyamatosan emelkedő incidencia jellemez.
Az angiogenezist a malignus progresszió fontos elemeként tarják számon. Bár fontos lépés volt az elmúlt évtizedben a különböző anti-angiogén szerek bevezetése több malignus elváltozás (így MPM) kezelésében is, a várakozások ellenére a betegek teljes túlélésében elért javulás mérsékelt. A korlátozott siker oka nagyrészt a terápiával szembeni rezisztencia, jóllehet ennek mechanizmusai még jórészt ismeretlenek.
Munkacsoportunk és mások is rámutattak ugyanakkor, hogy a tumor-indukált angiogenezis mellett - vagy helyett - a daganatok a meglévő erek inkorporációjával (vessel cooption; 'VCO') is képesek növekedésre.
Ahogy nemrég arról szintén beszámoltunk, a szisztémás daganatellenes terápia (beleértve az anti-angiogén szereket is) elleni rezisztencia egy másik fontos oka a tumorszöveten belüli limitált hatóanyag penetráció.
Célunk ezen munkák részletes vizsgálatokkal történő kiterjesztése, hogy jobban megértsük az MPM antiangiogén terápia ellen szerzett rezisztenciájának molekuláris hátterét és a VCO folyamatát illetve diagnosztikus és terápiás jelentőségét.
Ezen felül arra is választ keresünk, hogy javíthatják-e a kifejleszteni kívánt anti-VCO kezelések önmagukban vagy antiangiogén szerekkel kombinálva a kemoterápia hatékonyságát.
Jelen projekt segíthet hatékonyabb kezelések kifejlesztésében nemcsak MPM, de más szolid tumorok esetében is.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Szolid daganatokban - így MPM esetében is - az angiogenezis (új daganatos erek érbimbózás ('sprouting'”) általi képződése) gátlásának klinikai sikerét beárnyékolja a túlélésben elért mérsékelt (néhány hónapos) növekedés. A legújabb adatok az antiangiogén szerekkel szembeni rezisztencia két fontos módját támasztják alá: a meglévő erek daganatos inkorporációját (vessel cooption; 'VCO') és a szuboptimális tumorszöveti gyógyszereloszlást. Jelen pályázat célja a következő fontos biológiai és klinikailag releváns kérdések megválaszolása:

1. A VCO biológiailag és klinikailag releváns jelenség MPM-ben is?

2. Milyen mechanizmusok határozzák meg, hogy MPM-ben klasszikus ('sprouting') vagy érbimbózás nélküli vaszkularizáció, azaz VCO, zajlik?

3. Szerepet játszik-e a VCO az MPM antiangiogén terápiával szembeni rezisztenciájában?

4. Melyek MPM-ben azok a VCO-t szabályozó szignalizációs útvonalak, amelyeknek diagnosztikus jelentősége lehet (keringő és radiológiai biomarkerek)?

5. In vivo növekvő humán MPM xenograft tumorok használatával anti-VCO kezelés(ek) kifejlesztését tervezzük. Korszerű analitikai képalkotó módszerek (MALDI-MSI és LA-ICP-MS) segítségével maximalizálni szeretnénk továbbá a kombinált anti-VCO, antiangiogén és citotoxikus kemoterápia hatékonyságát.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A tumor-indukált angiogenezis megértésében az elmúlt évtizedekben történt jelentős előrelépésnek köszönhetően az antiangiogén gyógyszerek a szisztémás terápia alapvető részévé váltak számos malignus daganat esetében, ideértve a szolid mellkasi tumorokat is. Ennek ellenére az antiangiogén szerek klinikai hatékonysága jelentősen alulmúlta a várakozásokat és az alkalmazásukkal elért túlélésbeni javulás csupán néhány hónapban mérhető.
Jelen pályázatban célul tűzzük ki az antiangiogén terápia elleni rezisztencia kialakulásában résztvevő mechanizmusok jobb megértését az egyik legrosszabb prognózisú humán daganattípusban, a malignus pleurális mezoteliómában (MPM). Tervezett vizsgálataink segíthetik az antiangiogén stratégiát alkalmazó kezelések hatékonyságának javítását, illetve lehetővé tehetik VCO-ellenes kezelések, valamint racionálisabb anti-VCO, antiangiogén és kemoterápiás kombinációk fejlesztését, ezáltal a szisztémás kezelések hatásának maximalizálását a mellkasi onkológiában.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A malignus pleurális mezotelióma (MPM) egy magas mortalitású mellkasi daganat.
Az angiogenezist (új erek képződése) már régóta a tumornövekedés alapvető feltételeként tartják számon. A daganatok érhálózatát célzó (un. antiangiogén) gyógyszereket pedig napjainkban már széleskörűen alkalmazzák a klinikai onkológusok. A kezdeti optimizmus ellenére ugyanakkor a klinikai eredmények egyszerre ígéretesek és kiábrándítóak. Az antiangiogén szerekkel szembeni rezisztencia hátterében számos mechanizmus állhat, de az egyik klinikailag leginkább releváns az un. nem-angiogén tumornövekedés (a meglévő erek inkorporációja tumorsejtek által). Egy másik rezisztenciamechanizmus a tumorok kötőszöveti struktúrájával hozható összefüggésbe: a nem funkcionális erek és a szabálytalan vérellátás az antiangiogén és kemoterápiás szerek nem megfelelő tumorszöveti eloszlását eredményezik. Ezért a funkcionális erektől távoli vérér és daganatsejtek csak szuboptimális gyógyszerkoncentrációnak vannak kitéve, mely rezisztenciához vezet. Megfigyeléseink remélhetően nemcsak a rezisztenciamechanizmusok jobb megértését segítik majd, hanem újabb lehetőségeket nyitnak hatékonyabb terápiák kifejlesztésére az olyan súlyos betegségekben szenvedők számára, mint a MPM.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a devastating thoracic tumor with constantly rising incidence and with dismal prognosis largely due to resistance to current therapeutic modalities.
Angiogenesis (the formation of new blood vessels) has long been regarded as essential for malignant progression. A major development in clinical oncology over the past decade has been the approval of different antiangiogenic agents for various malignancies including MPM. However, the overall survival benefit achieved with these drugs has been disappointingly modest. This limited benefit is due in large part to therapy resistance, although the mechanisms of resistance are poorly understood.
Both we and others have previously shown that - besides or instead of angiogenesis - tumors can grow by vessel co-option (VCO), a process whereby malignant cells incorporate the existing host vasculature by invasion into the host organ.
As we have also reported recently, another emerging mechanism of resistance to systemic anticancer therapy (including antiangiogenic drugs) is limited tumor tissue drug penetration.
Here we propose to extend on these works to perform an in-depth investigation into the molecular background, role and potential diagnostic and therapeutic significance of VCO in MPM. Moreover, we will address the question how antiangiogenic drugs and/or therapies targeting VCO can improve the delivery and efficacy of chemotherapy in animal models of MPM.
In the longer term, this research may help to develop more effective treatments not only for MPM but for other solid tumor types as well.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The recent clinical success of angiogenesis (the formation of new blood vessels by endothelial sprouting) inhibition is tempered by the transient duration of disease control and modest survival benefit in solid tumors including thoracic malignancies such as MPM. Emerging data support two key modes of tumor resistance mechanisms against antiangiogenic drugs: VCO (a process whereby malignant cells incorporate the existing host vasculature by invasion into the host organ) and suboptimal tumor tissue drug distribution. The current proposal aims to address the following important biological and clinically relevant questions:

Does VCO represent a biologically and clinically relevant issue in MPM?

What mechanisms determine whether MPM utilizes 'classical' (i.e. sprouting) angiogenesis versus VCO?

Does VCO constitute an important mechanism that mediates resistance to antiangiogenic therapy in MPM?

What are the distinct cellular signaling pathways which regulate VCO and that could serve as potential circulating and/or imaging biomarkers for VCO?

By utilizing orthotopic in vivo models of human MPM xenograft tumors and state-of-the-art analytical imaging (MALDI-MSI and LA-ICP-MS) of the tissue distribution of antiangiogenic and chemotherapeutic agents, we also aim to develop therapy to target VCO-mediated resistance against antiangiogenic drugs and, moreover, to improve the delivery and efficacy of combined anti-VCO, antiangiogenic and chemotherapy in MPM.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
A major progress has been made over the past decades in understanding tumor-induced angiogenesis. Hence, antiangiogenic compounds have become a mainstay of systemic therapy in various malignancies, including thoracic tumors. However, the clinical efficacy of antiangiogenic agents is far less than originally anticipated and the survival benefit achieved with them is measured in a few months.
The current proposal aims to better understand mechanisms that mediate resistance to antiangiogenic therapy in a thoracic tumor type (MPM) with high mortality. Our approach will hopefully help to identify novel opportunities to maximize the efficacy of treatments with antiangiogenic strategies in the future. Also, the proposed studies may ultimately enable the development of anti-VCO treatments and, furthermore, more rational drug combinations, thereby improving the impact of combined anti-VCO, antiangiogenic and cytotoxic chemotherapy in thoracic oncology.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a chest tumor with high mortality. Angiogenesis (the formation of new blood vessels) has long been regarded as critical for malignant tumor growth. Drugs targeting the tumor blood vasculature (i.e. antiangiogenic therapies) are today well established in oncology; however, despite early optimism, the clinical results are both encouraging and disappointing. Resistance to antiangiogenic drugs arises through a range of mechanisms, but one of the clinically most relevant is being non-angiogenic tumor growth (i.e. vessel co-option or incorporation of the host organ capillaries by cancer cells). Another emerging resistance mechanism is related to the connective tissue structure of malignant tumors: Non-functional blood capillaries and irregular blood perfusion result in inadequate antiangiogenic and chemotherapeutic tumor tissue drug distribution. Thus, endothelial and cancer cells distant from functional capillaries are exposed to suboptimal drug concentrations, resulting in therapeutic resistance. The current proposal will hopefully not only help to better understand these resistance mechanisms, but will also open the door for the development of more effective therapies for patients with such a devastating disease as MPM.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A P31 sejtek szignifikánsan nagyobb kétdimenziós (2D) motilitást és háromdimenziós (3D) inváziót mutattak, mint az SPC111 sejtek in vitro. Az MPM és az endothelsejtek együttes tenyészeteiben a P31 szferoidok lehetővé tették az endothel sarjadását (ES) minimális térbeli torzítással, míg az SPC111 szferoidok gátolták az endoteliális hajtásokat. Mindkét MPM-vonal indukálta a szubmezoteliális mikrovaszkuláris plexusok korai megjelenését, amelyek kiterjedtek nagy pleurális területekre, beleértve a tumortelepektől távoli régiókat is. E mikrovaszkuláris hálózatok kifejlődésében mind intussusceptív angiogenezis, mind endothel sarjadzás részt vett, és a folyamatot felgyorsította a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A (VEGF-A) fokozott expressziója. Az SPC111 telepek eltérő viselkedést mutattak a P31 sejtekkel szemben. A P31 csomók a daganatképződés legkorábbi stádiumából származó, tumor-indukálta kapilláris plexusokat tartalmaztak. A P31 sejtek emberi eredetű kollagén mátrixot raktak le, amely „teret” biztosított a további intratumorális angiogenezis számára. Ezzel szemben az SPC111 telepek „eltaszították” a kapilláris plexusokat, és így hetekig érrendszer nélkül maradtak. Az SPC111 vaszkularizáció kulcsfontosságú eseménye egy egér eredetű dezmoplasztikus mátrix kifejlesztése volt. Az SPC111 sejtek folyamatosan hatoltak be a fenti mátrixba, melynek eredményeképpen ez a mátrix intratumorális kötőszöveti törzsekké alakult át, utat biztosítva az ES számára a rekeszizomból.
Results in English
In summary, P31 cells exhibited significantly higher two-dimensional (2D) motility and three-dimensional (3D) invasion than SPC111 cells in vitro. In co-cultures of MPM and endothelial cells, P31 spheroids permitted endothelial sprouting (ES) with minimal spatial distortion, whereas SPC111 spheroids repealed endothelial sprouts. Both MPM lines induced the early onset of submesothelial microvascular plexuses covering large pleural areas including regions distant from tumor colonies. The development of these microvascular networks occurred due to both intussusceptive angiogenesis and endothelial sprouting and was accelerated by vascular endothelial growth factor A (VEGF-A)-overexpression. Notably, SPC111 colonies showed different behavior to P31 cells. P31 nodules incorporated tumor-induced capillary plexuses from the earliest stages of tumor formation. P31 cells deposited a collagenous matrix of human origin which provided “space” for further intratumoral angiogenesis. In contrast, SPC111 colonies pushed the capillary plexuses away and thus remained avascular for weeks. The key event in SPC111 vascularization was the development of a desmoplastic matrix of mouse origin. Continuously invaded by SPC111 cells, this matrix transformed into intratumoral connective tissue trunks, providing a route for ES from the diaphragm.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=128666
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kovacs, I., Bugyik, E., Dezso, K., Tarnoki-Zach, J., Mehes, E., Gulyas, M., Czirok, A., Lang, E., Grusch, M., Schelch, K., Hegedus, B., Horvath, I., Barany, N., Megyesfalvi, Z., Tisza, A., Lohinai, Z., Hoda, M. A., Hoetzenecker, K., Pezzella, F., Paku, S., … Dome, B: Malignant pleural mesothelioma nodules remodel their surroundings to vascularize and grow., Translational lung cancer research, 2022
Kiss, Helga, Zoltán Örlős, Áron Gellért, Zsolt Megyesfalvi, Angéla Mikáczó, Anna Sárközi, Attila Vaskó, Zsuzsanna Miklós, and Ildikó Horváth: Exhaled Biomarkers for Point-of-Care Diagnosis: Recent Advances and New Challenges in Breathomics, Micromachines, 2023
Brcic, L., Klikovits, T., Megyesfalvi, Z., Mosleh, B., Sinn, K., Hritcu, R., Laszlo, V., Cufer, T., Rozman, A., Kern, I., Mohorcic, K., Jakopovic, M., Samarzija, M., Seiwerth, S., Kolek, V., Fischer, O., Jakubec, P., Škarda, J., Gieszer, B., Hegedus, B., … Dome, B.: Prognostic impact of PD-1 and PD-L1 expression in malignant pleural mesothelioma: an international multicenter study., Translational lung cancer research, 2021
Kovacs, I., Bugyik, E., Dezso, K., Tarnoki-Zach, J., Mehes, E., Gulyas, M., Czirok, A., Lang, E., Grusch, M., Schelch, K., Hegedus, B., Horvath, I., Barany, N., Megyesfalvi, Z., Tisza, A., Lohinai, Z., Hoda, M. A., Hoetzenecker, K., Pezzella, F., Paku, S., … Dome, B: Malignant pleural mesothelioma nodules remodel their surroundings to vascularize and grow., Translational lung cancer research, 2022
Brcic, L., Klikovits, T., Megyesfalvi, Z., Mosleh, B., Sinn, K., Hritcu, R., Laszlo, V., Cufer, T., Rozman, A., Kern, I., Mohorcic, K., Jakopovic, M., Samarzija, M., Seiwerth, S., Kolek, V., Fischer, O., Jakubec, P., Škarda, J., Gieszer, B., Hegedus, B., … Dome, B.: Prognostic impact of PD-1 and PD-L1 expression in malignant pleural mesothelioma: an international multicenter study., Translational lung cancer research, 2021
Miklos, Z., Horvath, I.: The Role of Oxidative Stress and Antioxidants in Cardiovascular Comorbidities in COPD, Antioxidants, 2023




 

Events of the project

  
2023-02-22 16:17:14
Résztvevők változása
2020-06-23 15:52:13
Résztvevők változása



Back »